專利名稱：硝苯地平雙層滲透泵藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋藥物制劑，特別涉及一種抗高血壓藥物硝苯地平的單室雙層滲透泵控釋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
硝苯地平(NIFEDIPINE)，化學(xué)名稱2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫_3， 5-吡啶二 1甲酸二甲酯，是鈣離子拮抗劑中的一種，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強， 抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負(fù)荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，其療效優(yōu)于β受體阻滯劑。高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，也是心腦血管疾病的主要危險因素。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達(dá)國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現(xiàn)有高血壓患者數(shù)超過1億人，且每年以 300萬人的速度增長。當(dāng)前用于抗高血壓的藥物主要分為利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物、交感神經(jīng)阻滯劑等幾大類。其中，鈣離子拮抗劑作為抗高血壓一線藥物的地位，在1999年WH0/ISH高血壓防治指南和2003年歐洲高血壓防治指南中均得到了肯定。硝苯地平普通片劑需日服3次，不能較好的維持體內(nèi)血藥濃度的穩(wěn)定和每日血壓的平穩(wěn)。目前，硝苯地平緩釋片和控釋片，其中每日服用一次的控釋制劑由德國拜耳公司生產(chǎn)，其是24h接近于恒速釋放的控釋制劑，硝苯地平與M小時保持基本一致的釋放速率，其體外釋放曲線的相關(guān)性達(dá)0.99以上，即在釋藥后期釋放速度未有大幅下降，與很多1 !保持恒速的控釋制劑相比有著一定的優(yōu)勢，即每日間的血壓維持更加穩(wěn)定的狀態(tài)。目前，關(guān)于單室雙層滲透泵片芯設(shè)計領(lǐng)域涌現(xiàn)出多種方法和思路，普遍存在的問題是采用聚氧乙烯高分子材料所制備的片芯其水化速率慢，藥物釋放的時滯較長，而采用較低低分子量輔料所制備的片芯雖然前期水化速度較快，但是不能很好地保持后期釋放速率與前期釋放速率的均一性，且在大生產(chǎn)過程中更難控制控釋片批與批之間的一致性。在前期研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供的硝苯地平控釋片更加穩(wěn)定，釋放速率在釋放的前期與后期基本保持一致，且釋藥完全，提高了用藥的安全性和有效性，同時，對于難溶性的藥物控釋制劑的制備本發(fā)明所提供的制備方法較為簡單，減少了為了提高藥物溶解度而采用的特殊制備方法的困難，取得了很好的效果。近兩年國內(nèi)短效硝苯地平的使用已經(jīng)在逐漸減少。硝苯地平緩控釋片與其普通劑型相比，具有明顯的治療優(yōu)勢，使血藥濃度在24 小時內(nèi)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，故使白天和夜間的平均血壓都明顯下降。隨著國內(nèi)人口老齡化程度不斷加大，該產(chǎn)品的潛在市場有望穩(wěn)步擴大。
三、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用藥安全、釋藥穩(wěn)定的硝苯地平單室雙層滲透泵型控釋藥物組合物，它具有給藥方便、作用持久、制劑組成合理、具有較短的時滯、釋藥前期速率與后期速率基本保持一致的特點。本發(fā)明提供的硝苯地平單室雙層滲透泵型控釋藥物組合物由含藥層和助推層組成的片芯，在片芯外包有控釋包衣膜并在包衣膜含藥層一側(cè)表面采用激光打一個釋藥小孔。本發(fā)明所述的由含藥層及助推層組成的片芯由藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，包括高分子助懸物質(zhì)、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、助溶物質(zhì)、著色劑、高分子溶脹物質(zhì)、潤滑劑、 助流劑、粘合劑、溶劑的一種或者幾種；控釋包衣膜由成膜材料、致孔劑、增塑劑的一種或幾種組成。所述的高分子助懸物質(zhì)為低分子量的聚氧乙烯組成，優(yōu)選分子量為20萬或者30 萬的聚氧乙烯。所述的滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉、氯化鉀、乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇的一種或者幾種，優(yōu)選氯化鈉。所述的促滲劑為羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或者幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素。所述的助溶物質(zhì)為檸檬酸、酒石酸、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆188中的一種或者幾種，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。所述的高分子溶脹物質(zhì)為高分子量的聚氧乙烯組成，優(yōu)選分子量為500萬的聚氧乙火布ο所述的著色劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑為制劑學(xué)常用輔料，在此不再贅術(shù)，其中分別優(yōu)選氧化鐵紅、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚維酮K30。所述的控釋膜成膜材料為398-10NF型醋酸纖維素。所述的致孔劑為聚乙二醇、丙二醇、水溶性的無機鹽中的一種或者幾種，優(yōu)選聚乙二醇 4000。所述的增塑劑為葵二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯中的一種或者幾種。所述的控釋薄膜衣其質(zhì)量增重以片芯質(zhì)量計為16%至20%。所述的含藥層一側(cè)表面釋藥小孔為激光所打，孔徑大小為0. 5至0. 8mm。用于本發(fā)明制備的硝苯地平單室雙層控釋片其活性成分和賦形劑按下列配比組成(1)含藥層硝苯地平5%-15%
高分子助懸物質(zhì)10%-50%
助溶物質(zhì)0%-15%
潤滑劑0%-5%
助流劑0%-5%(2)助推層高分子溶脹物質(zhì)15%-50%促滲劑滲透壓活性物質(zhì)著色劑0.5% -2%(3)包衣液處方醋酸纖維素(398-10NF)15% -30%致孔劑增塑劑
四

圖1本發(fā)明實施例1累積釋放度。圖2本發(fā)明實施例1累積釋放速率。圖3本發(fā)明實施例2累積釋放度。圖4本發(fā)明實施例2累積釋放速率。圖5本發(fā)明實施例3累積釋放度。圖6本發(fā)明實施例3累積釋放速率。圖7本發(fā)明實施例4累積釋放度。圖8本發(fā)明實施例4累積釋放速率。
五具體實施方式
以下闡述詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明所實施范圍。實施例1(1)含藥層
硝苯地平3
聚氧乙烯(分子量20萬)90g
十二烷基硫酸鈉30g硬脂酸鎂微粉硅膠
以10%的PVPK30乙醇溶液制備軟材
(2)助推層
聚氧乙烯(分子量500萬)60g
HPMC (K4M)12. 4g
氯化鈉16g
氧化鐵紅1.72g
以10%的PVPK30乙醇溶液制備軟材
(3)包衣液處方
醋酸纖維素(398-10NF)60g
PEG 40006g
DEP10%
丙酮適量
制備方法
1.含藥層顆粒的制備
將硝苯地平與聚氧乙烯(分子量20萬)、十
1%
0.5%烷基硫酸鈉粉碎成細(xì)粉，過100目篩，混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，加硬脂酸鎂， 0. 5%二氧化硅，混勻，得含藥層顆粒。以上操作均在避光條件下進(jìn)行。2.助推層顆粒的制備將聚氧乙烯(分子量500萬)、HPMC (K4M)、NaCL粉碎成細(xì)粉，過100目篩，加入氧化鐵紅，混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，得助推層顆粒。3.壓片采用兩次壓片技術(shù)將含藥層、助推層壓制成雙層片芯，片徑為9mm，測定硬度、含量及均勻度。4.控釋膜包衣及激光打孔將上述制備的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的產(chǎn)品在45°C下熟化他，采用激光打孔機在含藥層一側(cè)的膜上打一孔徑為0. 7mm的小孔。5.釋放度測定方法根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄》)第一法，采用溶出度測定方法第一法的裝置測定了實施例1制備的硝苯地平控釋片的體外釋放度，轉(zhuǎn)速為lOOr/min，以0. 5%十二烷基硫酸鈉蒸餾水溶液900ml為釋放介質(zhì)，溫度為37°C，片劑放入溶出杯中，分別在2、4、6、8、 10、12、16、20、24h取樣5ml，同時補加同溫同體積的0. 5%十二烷基硫酸鈉蒸餾水溶液。實施例2(1)含藥層硝苯地平33g
聚氧乙烯(分子量30萬)90g
十二烷基硫酸鈉30g
硬脂酸鎂1%
微粉硅膠0.5%以10 %的PVPK30乙醇溶液制備軟材(2)助推層聚氧乙烯(分子量500萬)60gHPMC (K4M)12. 4g氯化鈉16g氧化鐵紅1. 72g以10 %的PVPK30乙醇溶液制備軟材(3)包衣液處方醋酸纖維素(398_10NF)60gPEG 40006gDEP10%丙酮適量制備方法1.含藥層顆粒的制備將硝苯地平與聚氧乙烯(分子量30萬)、十二烷基硫酸鈉粉碎成細(xì)粉，過100目篩，混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，加硬脂酸鎂， 0. 5%二氧化硅，混勻，得含藥層顆粒。以上操作均在避光條件下進(jìn)行。2.助推層顆粒的制備將聚氧乙烯(分子量500萬)、HPMC (K4M)、NaCL粉碎成細(xì)粉，過100目篩，加入氧化鐵紅，混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，得助推層顆粒。3.壓片采用兩次壓片技術(shù)將含藥層、助推層壓制成雙層片芯，片徑為9mm，測定硬度、含量及均勻度。4.控釋膜包衣及激光打孔將上述制備的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的產(chǎn)品在45°C下熟化他，采用激光打孔機在含藥層一側(cè)的膜上打一孔徑為0. 7mm的小孔。5.釋放度測定方法同實施例1。實施例3(1)含藥層
硝苯地平33g
聚氧乙烯(分子量20萬)90g
泊洛沙姆18830g
硬脂酸鎂1%
微粉硅膠0.5%以10 %的PVPK30乙醇溶液制備軟材⑵助推層聚氧乙烯(分子量500萬) 60gHPMC (K4M)12. 4g氯化鈉16g氧化鐵紅1. 72g以10 %的PVPK30乙醇溶液制備軟材(3)包衣液處方醋酸纖維素(398_10NF)60gPEG 40006gDEP10%丙酮適量制備方法1.含藥層顆粒的制備將硝苯地平與聚氧乙烯(分子量20萬)、泊洛沙姆188粉碎成細(xì)粉，過100目蹄， 混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，加1 %硬脂酸鎂，0. 5% 二氧化硅，混勻，得含藥層顆粒。以上操作均在避光條件下進(jìn)行。2.助推層顆粒的制備將聚氧乙烯(分子量500萬)、HPMC (K4M)、NaCL粉碎成細(xì)粉，過100目篩，加入氧化鐵紅，混勻，以10%聚維酮乙醇溶液制軟材，過40目篩制粒，45°C干燥12h，得助推層顆粒。3.壓片采用兩次壓片技術(shù)將含藥層、助推層壓制成雙層片芯，片徑為9mm，測定硬度、含量及均勻度。4.控釋膜包衣及激光打孔將上述制備的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的產(chǎn)品在45°C下熟化他，采用激光打孔機在含藥層一側(cè)的膜上打一孔徑為0. 7mm的小孔。5.釋放度測定方法同實施例1。實施例4
(1)含藥層
權(quán)利要求
1. 一種硝苯地平單室雙層滲透泵型控釋藥物組合物，其構(gòu)成為雙層芯體外包一具半透性質(zhì)的薄膜衣，所術(shù)的雙層片芯由含藥層和助推層組成，片芯體外包有的包衣膜在含藥層一側(cè)表面有一個釋藥小孔，其特征在于，制成1000片的組成為 (1)含藥層硝苯地平33g聚氧乙烯90g十二烷基硫酸鈉30g硬脂酸鎂1%微粉硅膠0.5%以10%的PVPK30乙醇溶液制備軟材(2)助推層聚氧乙烯60g羥丙甲纖維素12. 4g氯化鈉16g氧化鐵紅1. 72g 以10%的PVPK30乙醇溶液制備軟材(3)包衣液處方醋酸纖維素(398-10NF)60g聚乙二醇6g增塑劑10%丙酮適量控釋薄膜衣其質(zhì)量增重以片芯質(zhì)量計為16%至20%
2.權(quán)利要求1中含藥層中聚氧乙烯分子量為20萬或30萬；助推層中聚氧乙烯分子量為500萬，羥丙甲纖維素為K4M。
3.權(quán)利要求1中含藥層一側(cè)表面釋藥小孔為激光所打，孔徑大小為0.5至0. 8mm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種硝苯地平雙層滲透泵藥物組合物及其制備工藝，它包括有雙層片芯及其控釋包衣膜，雙層片芯由藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，包括高分子助懸物質(zhì)、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、助溶物質(zhì)、著色劑、高分子溶脹物質(zhì)、潤滑劑、助流劑、粘合劑、溶劑的一種或者幾種；控釋包衣膜由成膜材料、致孔劑、增塑劑的一種或幾種組成。本發(fā)明制備的硝苯地平雙層滲透泵藥物組合物能有效地控制藥物在特定時間內(nèi)釋放，減少服藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/4422GK102178677SQ20111004929
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者吳宗好, 高宇 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司