專利名稱：一種艾塞那肽的藥用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多肽藥物制劑和其制備方法，尤其涉及艾塞那肽的制劑及其制備 方法。
背景技術(shù)：
艾塞那肽是從美國西南部大毒蜥唾液中分泌的天然腸促胰島素?cái)M似物(incretin mimetic)，能模擬胰高血糖素樣肽-1 (glucagon like peptide-1 GLP-1)的作用，從而達(dá) 到控制血糖的效果，由美國Amylin和Lilly制藥公司共同開發(fā)。人工合成的艾塞那肽是 首個(gè)獲準(zhǔn)上市的腸促胰島素?cái)M似物，其新藥上市申請(qǐng)于2005年4月獲美國FDA批準(zhǔn)，主要 用于改善二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療不理想的2型糖尿病患者的血糖控制。艾塞那肽 是一種含有39個(gè)氨基酸的多肽，與哺乳動(dòng)物GLP-I的氨基酸序列只有53%同源；哺乳動(dòng) 物的GLP-I來自小腸L細(xì)胞的胰高血糖素原(proglucagon)基因；而艾塞那肽不是來自來 源于胰高血糖素原基因，因此不能稱為是GLP-I的類似物。但艾塞那肽是胰腺GLP-I受體 (glucagon-like peptide 1 rec印tor，GLP-1R)的一種有效的激活劑，與 GLP-1 受體具有 高度親和性。因此具有與GLP-I相似的生物學(xué)作用，故艾塞那肽可稱為腸促胰島素?cái)M似物、 GLP-I 擬似物(GLP-1 mimetic)或 GLP-IR 的激動(dòng)劑(GLP-1R agonist)。艾塞那肽作為一種肽類藥物，其穩(wěn)定性無法與常規(guī)化學(xué)藥物相比，其理化、生物學(xué) 性質(zhì)在長(zhǎng)期貯存時(shí)會(huì)因受到多種環(huán)境因素的影響而發(fā)生變化。有資料顯示，艾塞那肽存在 分子間相互作用，動(dòng)態(tài)光譜數(shù)據(jù)證實(shí)艾塞那肽存在單體和聚集體之間的平衡。蛋白或多肽 的聚集，特別是高聚體的產(chǎn)生將導(dǎo)致分子量增大，易出現(xiàn)沉淀，而活性單體形式相應(yīng)減少。 PH值及溫度的變化、溶劑的更換，均會(huì)導(dǎo)致聚集體的產(chǎn)生及數(shù)量的變化。分子排阻色譜法研 究結(jié)果表明，艾塞那肽水溶液中含有5%-25%的四聚體，另外其制劑在制備、儲(chǔ)藏和使用過 程中存在水解的現(xiàn)象，運(yùn)輸不方便、放置和貯藏穩(wěn)定性不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的艾塞那肽制劑及制備方法，以解決艾塞那肽高 聚體的產(chǎn)生導(dǎo)致分子量增大、易出現(xiàn)沉淀、而使活性單體形式相應(yīng)減少，和在制備、儲(chǔ)藏和 使用過程中的水解、放置和貯藏穩(wěn)定性不好的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種艾塞那肽的藥用制劑，包含保護(hù)劑、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑和0. 001%至1. 0%的防腐 劑，0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽，所述制劑的PH為3.0至7.0，其中保護(hù)劑為聚山梨酯 80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一種或其任意兩種或兩種以上的組合。本發(fā)明的艾塞那肽注射液中艾塞那肽的濃度優(yōu)選的濃度為0. 005%至0. 05% w/v, 更優(yōu)選的濃度為0. 025% w/v，此濃度更有利于臨床使用時(shí)給藥劑量的調(diào)整。本發(fā)明選用的保護(hù)劑為聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一種 或其任意兩種或兩種以上的組合。所述的保護(hù)劑的濃度為0.洲至洲。試驗(yàn)表明加入保護(hù) 劑可以減少艾塞那肽多聚體的產(chǎn)生，從而增加其穩(wěn)定性；同時(shí)，申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，保護(hù)劑的加入可以減少包裝材料對(duì)艾塞那肽的吸附，減少含量的降低。申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)保護(hù)劑的 濃度小于0. 2%時(shí)，其減少艾塞那肽多聚體產(chǎn)生和降低包裝材料對(duì)艾塞那肽的吸附的作用 較弱，效果不明顯；而當(dāng)保護(hù)劑的濃度大于洲時(shí)會(huì)因?yàn)橛昧窟^大而產(chǎn)生保護(hù)劑本身的藥理 作用，例如聚山梨酯80用量過大就會(huì)造成溶血現(xiàn)象的發(fā)生；而用量在0. 2%- 時(shí)，既可以起 到保護(hù)的作用又可以避免產(chǎn)生不良的藥理作用。本發(fā)明的選用的防腐劑為本領(lǐng)域常用的防腐劑，優(yōu)選防腐劑選自間甲酚、苯甲醇、 三氯叔丁醇、硫柳汞中的任一種或其任意兩種或兩種以上的組合，更優(yōu)選為三氯叔丁醇和 間甲酚中的任一種或其組合。本發(fā)明所述的防腐劑的用量為0. 001%至1. 0%w/v，優(yōu)選0. 01% 至 1. 0% w/vo本發(fā)明所述的制劑的pH值為3. 0至7. 0，意外的發(fā)現(xiàn)pH值為4. 0至5. 0，艾塞那 肽的穩(wěn)定性最好。更優(yōu)選為4. 5。本發(fā)明中所用的緩沖劑包括醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、酒石 酸鹽緩沖液中的一種或其任意兩種或兩種以上的組合，優(yōu)選酒石酸鹽緩沖液。本發(fā)明中所選用的等滲調(diào)節(jié)劑的含量為0.9%至10%w/v，所用的等滲調(diào)節(jié)劑為甘 露醇、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖中的一種或其任意兩種或兩種以上的組 合，優(yōu)選氯化鈉。本發(fā)明所述的艾塞那肽注射液的制備方法包括下述步驟
(1)稱取處方量的防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑，依次用注射用水溶解并移入配液罐；
(2)用上述溶液將艾塞那肽溶解，并稀釋至處方濃度；
(3)用0.22 μ m濾膜過濾除菌，得艾塞那肽注射液。所述的步驟(1)稱取處方量的輔料，輔料為防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑，依次用注 射用水溶解并移入配液罐。所述的處方量是指為了實(shí)現(xiàn)的防腐劑質(zhì)量濃度為0.001%至 1. 0%，等滲調(diào)節(jié)劑的含量為0. 9%至10%w/v，pH值為3. 0至7. 00.的輔料參數(shù)，根據(jù)生產(chǎn)規(guī) 模，確定各輔料的用量。所述的步驟(2 )處方濃度是指艾塞那肽溶解溶解后，將艾塞那肽稀釋至質(zhì)量濃度 為 005% 至 0. 5%w/v0本發(fā)明確定了艾塞那肽注射液穩(wěn)定的關(guān)鍵條件，即合理的配方、pH值范圍、制備 工藝，有利于艾塞那肽注射液質(zhì)量的控制，從而制定科學(xué)的生產(chǎn)規(guī)程，使艾塞那肽注射液大 批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一處方1
艾塞那肽250mg
甘露醇40g
三氯叔丁醇5. Og
冰醋酸0.87g
三水合醋酸鈉1. 43g
普郎尼克F682. Og
注射用水加至_IOOOml
稱取處方量的甘露醇、三氯叔丁醇、冰醋酸、三水合醋酸鈉、普郎尼克F68，加入800ml注射用水，溶解后再加入處方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0. 22μπι的 濾膜除菌過濾，即得。
實(shí)施例二 處方2
艾塞那肽250mg
氯化鈉7. 2g
間甲酚2.2g
冰醋酸0.87g
三水合醋酸鈉1. 43g
聚山梨酯802g
灃射用水加至_IOOOml
稱取處方量的氯化鈉、間甲酚、冰醋酸、三水合醋酸鈉、聚山梨酯80，加入800ml注射 用水，溶解后再加入處方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至IOOOml，使用0. 22 μ m的濾膜 除菌過濾，即得。
實(shí)施例三處方3
艾塞那肽250mg
甘露醇40g
三氯叔丁醇5. Og
磷酸氫二鈉6. 5Ig
枸櫞酸2. 29g
聚山梨酯802g
注射用水加至_IOOOml
稱取處方量的甘露醇、三氯叔丁醇、磷酸二氫鈉、枸櫞酸、聚山梨酯80，加入800ml注 射用水，溶解后再加入處方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至IOOOml，使用0. 22 μ m的濾 膜除菌過濾，即得。
實(shí)施例四處方4
艾塞那肽250mg
氯化鈉7. 2g
三氯叔丁醇5. Og
酒石酸1. 5g
酒石酸鈉5. 5g
人血白蛋白5g
注射用水加至_IOOOml
稱取處方量的葡萄糖、三氯叔丁醇、酒石酸、酒石酸鈉、人血白蛋白，加入800ml注射用 水，溶解后再加入處方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0. 22 μ m的濾膜除 菌過濾，即得。
實(shí)施例五
艾塞那肽注射液的穩(wěn)定性考察
以實(shí)施例4為處方制備一批制劑，同時(shí)按相同處方制備一批不含人血白蛋白的制劑， 每批分成兩份一份放置于溫度25°C 士 2°C、相對(duì)濕度60% 士 10%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測(cè)；另一份放置于溫度6°C 士2°C恒溫環(huán)境長(zhǎng)期試驗(yàn)，分別于0、3、6、 9、12月取樣檢測(cè)。 表1艾塞那肽注射液25°C穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于包含保護(hù)劑、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑和0.001% 至1. 0%的防腐劑以及0. 005%至0. 5%w/v的艾塞那肽，所述制劑的PH為3. 0至7. 0，其中 保護(hù)劑為聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一種或其任意兩種或兩種以 上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于藥用制劑為注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的艾塞那肽的濃度 為 0. 025%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的艾塞那肽的濃度 為 0. 025%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的保護(hù) 劑的濃度為0. 2%至2%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的藥用 制劑的PH值為4.0至5.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的緩沖 劑為醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液中的一種或其任意兩 種或兩種以上的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的艾塞那肽的藥用制劑，其特征在于所述的等滲 調(diào)節(jié)劑含量為0. 7%至10%w/v，等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、蔗糖、 麥芽糖中的一種或其任意兩種或兩種以上的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的艾塞那肽的藥用制劑的制備方法，其特征在于 藥用制劑為注射液，并包括下述步驟(1)稱取處方量的防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑，依次用注射用水溶解并移入配液罐；(2)用上述溶液將艾塞那肽溶解，并稀釋至處方濃度；(3)用0.22 μ m濾膜過濾除菌，得艾塞那肽注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種艾塞那肽的藥用制劑及其制備方法。制劑包含保護(hù)劑、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑和0.001%至1.0%的防腐劑，0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽,所述制劑的pH為3.0至7.0,其中保護(hù)劑為聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一種或其任意兩種或兩種以上的組合。制備方法包括下述步驟(1)稱取處方量的防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑，依次用注射用水溶解并移入配液罐;(2)用上述溶液將艾塞那肽溶解，并稀釋至處方濃度；(3)用0.22μm濾膜過濾除菌，得艾塞那肽注射液。本發(fā)明的制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性明顯提高，該制劑包含0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽、保護(hù)劑、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
文檔編號(hào)A61K47/42GK102100906SQ20111004061
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者劉建, 李紅玲, 袁建成, 陶安進(jìn), 馬亞平 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司