專利名稱：伊馬替尼在治療肝臟疾病和病毒感染中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊馬替尼在治療肝臟疾病和病毒感染尤其是在治療病毒性肝炎中的 用途。
背景技術(shù)：
自從1989年發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎病毒(HCV)已經(jīng)成為造成輸血相關(guān)和散發(fā)性非甲非乙 型肝炎大多數(shù)病例的主要病原因子(Heim et al. , 1999 ；Dore et al.，2003)。HCV是遍及 全球的多數(shù)慢性疾病的病原因子。估計(jì)全世界1.7億人感染HCV。感染一般是持續(xù)性的，并 且接著的無癥狀期經(jīng)常持續(xù)數(shù)年，很多患者發(fā)展成慢性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。HCV流行的范圍和基于使用α -干擾素(α _INF)的當(dāng)前治療的有限療效，已經(jīng)刺 激強(qiáng)烈的研究動(dòng)力開發(fā)既有更好耐受性又更有效的抗病毒藥物。為了開發(fā)新的抗HCV療 法，最廣泛建立的策略目標(biāo)是鑒定關(guān)鍵HCV酶的低分子量抑制劑。當(dāng)前治療HCV感染包括IFN和三氮唑核苷的組合(Moll andKohlbrenner ；2003)。 盡管看起來能治愈，但是基于IFN的方案對抗關(guān)鍵病毒基因型是無效的、耐受性較差、并且 非常昂貴。缺乏HCV體外增殖體系和單鏈RNA病毒的高遺傳可變性阻礙了疫苗開發(fā)。HCV 藥物開發(fā)的幾個(gè)重要病毒靶已經(jīng)被鑒定i)由病毒特異性蛋白酶加工病毒多蛋白；ii)使 用NS3解旋酶復(fù)制病毒RNA ；iii)病毒NS5BRNA依耐性RNA聚合酶；和病毒調(diào)節(jié)元件例如內(nèi) 部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(Moll and Kohlbrenner, 2003) 0近來在理解HCV復(fù)制周期和確定個(gè)別 病毒編碼酶的晶體結(jié)構(gòu)中的進(jìn)展已經(jīng)提高了開發(fā)新療法的前景。蛋白酶和聚合酶已經(jīng)成為 大多數(shù)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目焦點(diǎn)，并且靶向這兩種酶的化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)。然而，對于慢性 病毒疾病例如HCV仍沒有已知的治療。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。通過主權(quán)利要求特征的組合實(shí)現(xiàn)上面目標(biāo)，從屬權(quán)利要求公開了本發(fā)明的進(jìn)一步 有利的實(shí)施方案。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽治療或者預(yù)防病毒 肝臟疾病的用途。在本發(fā)明的第二個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽抑制肝炎病毒的復(fù) 制、傳播或同時(shí)抑制這兩者的用途。在本發(fā)明的第三個(gè)方面中，提供治療感染肝炎病毒患者的方法，其包含施用治療 有效量的伊馬替尼或其藥用鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，肝炎病毒是HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、非甲非戊型(NANE)肝炎病毒、HGV、TTV、或 SENV。在本發(fā)明的第四個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽降低患者中肝臟酶 水平的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述肝臟酶是氨基轉(zhuǎn)移酶。在本發(fā)明的第五個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽抑制皰疹病毒復(fù)制 或傳播的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，皰疹病毒是HSV-I、HSV-2、VZV、HCMV, HHV-6、HHV-7、 EBV、或 HHV-8。在本發(fā)明的第六個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽抑制痘病毒復(fù)制或 傳播的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，痘病毒是正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病毒、 兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、亞塔痘病毒、或昆蟲痘病毒。在本發(fā)明的第七個(gè)方面中，提供伊馬替尼或其藥物可接受的鹽抑制RNA病毒的復(fù) 制或傳播的用途，所述RNA病毒選自流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒、鼻病毒、 黃熱病毒、西尼羅病毒、和腦炎病毒。在本發(fā)明的第八個(gè)方面中，提供受體蛋白激酶抑制劑抑制肝炎病毒的復(fù)制或傳播 的用途。發(fā)明內(nèi)容沒有必要描述本發(fā)明的所有必要特征，而本發(fā)明也可以存在于所述特征 的亞組合中。


本發(fā)明的這些和其他特征從參考附圖的以下描述中將更加明顯，其中圖1是線圖，舉例說明在患者或?qū)ο笾?，甲磺酸伊馬替尼治療對谷氨酸草酰乙酸 氨基轉(zhuǎn)移酶(TGO)和谷氨酸丙酮酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TGP)水平的作用。
具體實(shí)施例方式以下描述只是以實(shí)例的方式描述優(yōu)選的實(shí)施方案，并非要限制實(shí)現(xiàn)本發(fā)明必要特 征的組合。伊馬替尼[ 甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ W-(3-吡啶基)-2-嘧 啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺)和它的甲磺酸鹽衍生物，甲磺酸伊馬替尼(以前稱為 STI571 ；商標(biāo)在美國為Gleevec和在歐洲為Glivec)，是蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑，對 Bcr-Abl酪氨酸激酶具有選擇性。伊馬替尼也是c-Kit酪氨酸激酶活性的特異性抑制劑， 并且在抗野生型和組成型活性酶上同樣有效(Radford IR, 2002) 0 Kit受體酪氨酸激酶事 實(shí)上由所有胃腸道基質(zhì)腫瘤(GIST)表達(dá)，并且c-Kit功能獲得性突變存在于大多數(shù)GIST 中(Kitamura et al.，2003)。GIST是人胃腸道最常見的間充質(zhì)腫瘤。已經(jīng)證實(shí)伊馬替尼 在具有晚期GIST經(jīng)前期強(qiáng)力治療的患者中具有顯著效果。目前伊馬替尼正被研究用于治 療慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)、骨髓 增生異常綜合癥(MDQ、卵巢癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Novartis Drug Record for Gleevec, T2004-10,89019002, January 2004)。
然而，伊馬替尼具有副作用并且已顯示引起肝毒性，這已由肝臟酶(氨基轉(zhuǎn)移酶， 堿性磷酸酶)升高所證實(shí)。肝臟毒性的特征是氨基轉(zhuǎn)移酶或者膽紅素的劇烈升高，這在 Novartis臨床試驗(yàn)中3-12%患者中發(fā)現(xiàn)并且可以通過降低或中斷劑量來控制。3級或更高 的不良事件出現(xiàn)在21. 使用400vs 600mg伊馬替尼治療的GIST患者中。在一些CML患 者中已經(jīng)報(bào)道了嚴(yán)重肝毒性(James et al.，Leukemia. 2003May ； 17 (5) 978-9)。James et al.已報(bào)道在用甲磺酸伊馬替尼治療CML中出現(xiàn)兩例肝炎。在這兩個(gè)病例中，氨基轉(zhuǎn)移酶水 平都劇烈升高。在一個(gè)病例中，組織檢查顯示損傷似乎是誘導(dǎo)了病毒性肝炎。在停止治療 后，測試肝臟樣品的甲型、乙型和丙型肝炎以及CMV、EBV和皰疹病毒。結(jié)果是陰性。在這兩 個(gè)病例中，氨基轉(zhuǎn)移酶水平在停止治療后恢復(fù)正常。令人驚訝的是，本發(fā)明已經(jīng)指出伊馬替尼，尤其是它的甲磺酸鹽衍生物，甲磺酸伊 馬替尼，對治療病毒性肝臟疾病是有效的，例如，但不限于病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎。本 文中提供的伊馬替尼治療對于改善病毒性肝炎是有效的，例如，但不限于通過降低肝臟酶 水平、維持或降低病毒載量、維持或降低RNA病毒載量、維持或降低HCV(ElAI)或其組合。 具體來說，本發(fā)明已經(jīng)證明對診斷有丙型肝炎病毒的人對象施用伊馬替尼能夠降低肝臟酶 氨基轉(zhuǎn)移酶的水平到大約正常范圍內(nèi)。而且，本發(fā)明已經(jīng)證明對診斷有肝炎病毒的人對象 施用伊馬替尼導(dǎo)致該對象生活質(zhì)量的明顯改善。盡管本發(fā)明不打算限于任何特定的作用機(jī)制或者束縛于理論，據(jù)信伊馬替尼的抗 病毒特性可能部分由于其抑制病毒復(fù)制和傳播的能力。眾所周知，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在病 毒感染中發(fā)揮重要作用，并且在病毒感染期間細(xì)胞磷酸化事件對于有效的病毒復(fù)制和增殖 是必需的(Muthumani et al.，2004)。然而，關(guān)于哪些特定細(xì)胞信號途徑對病毒復(fù)制是至關(guān) 緊要的卻所知甚少。已經(jīng)研究了與病毒復(fù)制相關(guān)的眾多細(xì)胞信號途徑。例如，Hirasawaet al已經(jīng)研 究絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)在調(diào)節(jié)腦心肌炎病毒(EMC)中的作用(Hirasawa et al.， 2003，J，Virol. 77，pp. 5649-5656)。MAPK是一種絲氨酸蘇氨酸激酶家族，其通過受體酪氨 酸激酶被活化并且是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要組分。Hirasawa etal研 究了在EMC病毒感染的細(xì)胞中MAPK的磷酸化，包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1\2)、 P38MAPK、和應(yīng)激活化的蛋白激酶 l\c-jun NH2-末端激酶(SAH(\JNK) (Hirasawa et al.， 2003)。他們發(fā)現(xiàn)在病毒感染期間p38 MAI3K和SAPK-JNK被活化，但ERK1\2未活化。Hirasawa et al通過使用特異性抑制劑包括對于酪氨酸激酶抑制劑的染料木黃酮(genistein)和除 莠霉素AQierbimycin A)，也研究了這些激酶對EMC病毒在細(xì)胞中復(fù)制的作用。他們 發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑抑制了病毒復(fù)制并且該抑制作用主要在病毒的蛋白合成上。在他們 觀察的基礎(chǔ)上，他們得出結(jié)論p38 MAPK在EMC病毒復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能在病毒RNA翻 譯中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Hirasawaet al. ,2003) Muthumani et al.也研究了絲氨酸-蘇氨酸 蛋白激酶P38抑制劑RWJ67657抗HIV-I感染的生物活性。通過RWJ67657抑制劑抑制p38 途徑在抑制 HIV-I 復(fù)制中是有效的(Muthumani et al.，2004，AIDS, 18，pp. 739-748)。再次，不希望束縛于理論或者限于任何方式，本發(fā)明獲得的結(jié)果提示肝炎病毒的 復(fù)制和傳播涉及一種或多種能夠被伊馬替尼調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)靶標(biāo)。有可能伊馬替尼可以靶向 一種或多種受體酪氨酸激酶，并且這些激酶的抑制可能與病毒復(fù)制和傳播的降低相關(guān)。伊 馬替尼治療病毒性肝炎的作用可能部分由于肝細(xì)胞信號途徑的改變，所述信號途徑參與調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和蛋白質(zhì)生成，例如，但不限于氨基轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明提供受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其是伊馬替尼或其藥物可接受的鹽，在治 療或預(yù)防患者中病毒性肝臟疾病尤其是病毒性肝炎中的用途。并非意圖限制，在本發(fā)明的 實(shí)施方案中，提供伊馬替尼在抑制肝炎病毒復(fù)制、傳播或抑制復(fù)制和傳播中的用途。本發(fā)明 包括受體酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼，在治療動(dòng)物患者中病毒性肝臟疾病中的用途，其 中所述動(dòng)物患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物患者，甚至更優(yōu)選人患者。本文中，術(shù)語“伊馬替尼”包括甲基-1-哌嗪基)甲基]-N44-甲 基-3-K4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺)的異構(gòu)體、衍生物和代謝物， 所述伊馬替尼的異構(gòu)體、衍生物和代謝物具有類似于母體伊馬替尼化合物的治療特性。這 些異構(gòu)體、衍生物和代謝物的實(shí)例包括，但不限于甲磺酸伊馬替尼甲基-1-哌嗪 基)甲基]-N44-甲基-3-K4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸 鹽)和伊馬替尼代謝物CGP74588。本文中，術(shù)語“對象”可以與術(shù)語“患者”相互交換使用。兩個(gè)術(shù)語都不意圖制本 發(fā)明的范圍。本發(fā)明還包括治療病毒性肝臟疾病的組合治療，例如，但不限于丙型肝炎病毒感 染。例如，可用的酪氨酸激酶抑制劑包括對表皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑，例如單 克隆抗體和小分子抑制劑。EGFR抑制劑包括單克隆抗體，例如Trastuzumab (Herceptin)， IMC-C225 (Cetuximab)及其他(ABX-EGF，EMD 72000)，和酪氨酸激酶抑制劑，例如ZD 1839(吉非替尼，Iressa)、0SI-774(埃羅替尼，Tarceva)及其他(CI-1033，GW2016)，它們 可以與伊馬替尼一起用作組合治療。單克隆抗體可以阻斷配體結(jié)合到細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，而小 分子抑制劑可以在受體的細(xì)胞內(nèi)部分發(fā)揮作用，以阻止酪氨酸激酶磷酸化和隨后信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑的活化。本發(fā)明提供伊馬替尼在治療感染肝炎病毒，例如但不限于HCV、HAV, HBV、HDV和 HEV，的對象或患者中的用途。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供伊馬替尼在治療感染HCV 的對象或患者中的用途。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用伊馬替尼治療感染非甲 非戊型(NANE)肝炎病毒(也稱肝炎樣病毒)的對象或患者。非甲非戊型或者肝炎樣病毒 的非限制性實(shí)施例包括HGV、TT病毒(TTV)和SEN病毒。在感染肝炎病毒的對象中使用伊馬替尼，或者使用伊馬替尼治療感染肝炎病毒的 對象，導(dǎo)致病毒性感染、疾病狀態(tài)或者疾病進(jìn)展中至少一種指標(biāo)被改善。例如，并非考慮限 于，使用伊馬替尼可導(dǎo)致病毒載量降低、抑制病毒復(fù)制、抑制病毒傳播、降低一種或多種本 文所述的肝酶或者肝臟相關(guān)產(chǎn)物的水平、肝組織學(xué)的陽性改變例如由活組織檢查證實(shí)的， 或其組合。而且，使用伊馬替尼可以導(dǎo)致質(zhì)的改善，例如，對象一般生活質(zhì)量的改善。在這 點(diǎn)上，但不希望限于此，質(zhì)的改善的特征在于減少疲勞、疾病、或者進(jìn)行正常日?；顒?dòng)的能 力增加。病毒性感染、疾病狀態(tài)或者疾病進(jìn)展中至少一種指標(biāo)的改善，也可以包含維持病 毒載量。在這種實(shí)施方案中，維持病毒在量，而不是增加病毒載量，對本領(lǐng)域中技術(shù)人員來 說可以作為改進(jìn)的指標(biāo)。本發(fā)明也提供治療感染病毒患者的方法，所述患者對伊馬替尼治療有反應(yīng)。本發(fā) 明進(jìn)一步提供治療肝臟功能受損，例如肝酶水平升高，的對象或者患者的方法。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包含的治療方法涉及治療需要其的哺乳動(dòng)物患者。在本發(fā)明 的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，患者是人患者。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療感染肝炎病毒或者肝炎樣病毒(見上面所列實(shí) 例)的對象或者患者的方法，其包含施用治療有效量的伊馬替尼或其藥物可接受的鹽。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療感染肝炎病毒或者肝炎樣病毒(見上面 所列實(shí)例)的對象或者患者的方法，其包含以下步驟a)施用治療有效量的伊馬替尼或其藥物可接受的鹽，和b)在其后一次或者多次 監(jiān)測所述施用步驟的作用。本發(fā)明也提供治療感染肝炎病毒或者肝炎樣病毒對象的方法，其包含以下步驟 a)測試對象以確定是否該對象感染肝炎病毒或者肝炎樣病毒，和b)在給藥方案中施用伊 馬替尼以治療感染所述病毒的對象或者患者。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療感染HCV對象的方法，其包含以下步驟 a)測試對象以確定是否該對象感染HCV，和b)在給藥方案中施用伊馬替尼以治療患者。在本領(lǐng)域中已知的多種測試可以確定是否對象感染肝炎病毒，并且在本領(lǐng)域中任 何已知的這種測試可被本發(fā)明采用。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供伊馬替尼在降低患者中一種或多種肝臟酶水平及 其他產(chǎn)物中的用途。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，肝臟酶包含一種或多種氨基轉(zhuǎn)移 酶，例如但不限于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或這兩者。指示肝臟功能的 其他產(chǎn)物和酶包括但不限于膽紅素、堿性磷酸酶、肌酸和可溶性細(xì)胞色素C?？扇苄约?xì)胞 色素c在肝病患者中是凋亡的臨床標(biāo)記。如Ben-Ari Z et al. 2003所示，慢性病毒性 肝炎(乙型和丙型)未治療的患者(平均^2.8+/-304.3ngXmL(-l))比經(jīng)治療的患者 (77. 9+/-35. 8ngXmL(-l) ；P = 0. 001)具有顯著更高的水平。可溶性細(xì)胞色素c水平在不 同類型的肝病中增加。可溶性細(xì)胞色素c可能來源于肝臟并且分泌到膽汁中。水平與凋亡 指數(shù)相關(guān)并且受抗病毒治療影響?？扇苄约?xì)胞色素c可作為凋亡的血清標(biāo)記。伊馬替尼或其藥物可接受鹽的精確劑量或者給藥方案將取決于很多因素，這些因 素對本領(lǐng)域技術(shù)人員并參考本文中公開內(nèi)容是明顯的。具體來說，這些因素包括劑型、所 用給藥途徑、患者物種、性別、年齡、和體重、以及待治療疾病的嚴(yán)重程度和類型。確定劑量 和毒性的方法在本領(lǐng)域中是公知的，研究通常從動(dòng)物開始，如果沒有觀察到明顯的動(dòng)物毒 性然后對人進(jìn)行研究。劑量的適當(dāng)性可以由監(jiān)測肝臟功能和監(jiān)測病毒載量來評估，其中肝 臟功能包括氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、可溶性細(xì)胞色素c分析、HCV抗體(EIA-2)。 通常，優(yōu)選監(jiān)測被治療或者經(jīng)歷治療的患者的藥物不良反應(yīng)和毒性的征候，尤其是肝臟和 腎的功能。在一些情況下，可以期望組合伊馬替尼治療和一種或多種另外藥物用于治療病毒 性肝炎和任選地相關(guān)疾病。例如，可以期望組合甲磺酸伊馬替尼治療和干擾素，例如干擾素 α _2a、干擾素α _2b、及其聚乙二醇化的衍生物。也可以期望組合甲磺酸伊馬替尼治療和三 氮唑核苷和/或其他抗肝炎藥物。進(jìn)一步還可考慮在用一或多種其他藥物，例如但不限于 干擾素等，治療患者之前或之后、或者在其之前和之后進(jìn)行伊馬替尼治療。因此，在本發(fā)明 的一個(gè)實(shí)施方案中，無論如何其沒有限制的含義，提供治療感染肝炎病毒患者的方法，其包 含以下步驟a)向患者施用一種或多種藥物，并且接著，b)單獨(dú)、或者與一種或多種另外藥物組合向患者施用伊馬替尼或其藥物可接受的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，無論如何 其沒有限制的含義，向感染肝炎病毒的患者施用干擾素β、干擾素α、三氮唑核苷、聚乙二 醇化干擾素、或其組合。緊接著所述治療，施用伊馬替尼或其藥物可接受的鹽。當(dāng)患者是人時(shí)，根據(jù)病況嚴(yán)重程度以及是單獨(dú)還是與其他藥物組合施用伊馬替 尼，伊馬替尼的治療劑量，并且更優(yōu)選甲磺酸伊馬替尼，將通常為50mg-1000mg/日，更優(yōu) 選 IOOmg-IOOOmg/ 日。然而，本發(fā)明可包括 50mg、75mg、100mg、200mg、200mg、250mg、300mg、 400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg和IOOOmg的每日劑量。而且，由上面所列值的任 何范圍可以定義每日劑量。優(yōu)選對于成人，伊馬替尼的劑量為400mg/日-600mg/日。已 經(jīng)報(bào)道高劑量的伊馬替尼(多于600mg)被良好耐受，但卻導(dǎo)致更經(jīng)常的骨髓抑制。在新 近診斷為慢性期CML患者中，高劑量的伊馬替尼誘導(dǎo)更高比率的完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和分 子應(yīng)答(Kantarjian H，et al.，Blood. 2004)。對于兒童，伊馬替尼的優(yōu)選劑量為200mg/ m2/日-400mg/m2/日，優(yōu)選260mg/m2/日_360mg/m2/日。然而，本發(fā)明可采用220mg/m2/日、 250mg/m2/日、300mg/m2/日、350mg/m2/日或者由上面所列值定義的任何范圍。正如本領(lǐng)域中的技術(shù)人員所知的，可以通過任何適合途徑給對象或者患者遞送伊 馬替尼，盡管口服施用是優(yōu)選的。更優(yōu)選，隨著飲食和大杯水口服施用所處方的劑量。優(yōu)選 每日施用一次400mg或者600mg的劑量，而800mg的劑量優(yōu)選作為400mg —日施用兩次。然 而，用量和頻率不意味著限于任何方式。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明包括伊馬替尼可以一日遞送一 次、兩次、三次、四次或五次、或者更多。優(yōu)選將伊馬替尼配制成向患者或者對象口服施用的適合劑量形式。任何適合口服 施用伊馬替尼的劑量形式可以用于此處所述的本發(fā)明方法和用途。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案 中，伊馬替尼被配制成片劑或者膠囊，例如，但不限于薄膜包衣片。對于不能吞服薄膜包衣片的患者，片劑可以分散在一杯水或者蘋果汁中。在這種 情況中，所需片劑的數(shù)目能夠置于適當(dāng)體積的飲料中(例如，但不限于，對于IOOmg片劑大 約50ml，和對于400mg片劑大約200ml)并用勺攪拌。在片劑完全崩解后，優(yōu)選立即施用懸液。除了作為肝炎病毒的有效抗病毒藥劑外，本發(fā)明提供使用伊馬替尼抑制其他DNA 和RNA病毒的復(fù)制和傳播。本發(fā)明提供使用伊馬替尼在患者中抑制皰疹病毒、痘病毒、和某 些RNA病毒的復(fù)制和傳播。所述患者可以是動(dòng)物并且更優(yōu)選哺乳動(dòng)物。甚至更優(yōu)選，所述 患者是人。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使用伊馬替尼抑制皰疹病毒的復(fù)制、傳播或 同時(shí)抑制復(fù)制和傳播，所述皰疹病毒例如但不限于HSV-l、HSV-2、VZV、HCMV、HHV-6、HHV-7、 EBV、和 HHV-8。盡管本發(fā)明不意味著束縛于理論或者限于任何特定作用機(jī)制，但是據(jù)信伊馬替尼 干擾皰疹病毒復(fù)制、傳遞或兩者都干擾。在皰疹病毒與宿主細(xì)胞相互作用的早期階段已經(jīng) 暗示酪氨酸磷酸化事件。例如，已經(jīng)報(bào)道HHV-8誘導(dǎo)整合素依賴性粘著斑激酶(FAK)。FAK 活化被認(rèn)為是關(guān)鍵步驟，其負(fù)責(zé)其他細(xì)胞激酶的隨后磷酸化、細(xì)胞骨架重排、和對病毒-宿 主細(xì)胞相互作用和最后細(xì)胞感染重要的其他功能(Sharma-Walia et al. , J. Viol. 2004, 78(8)，pp. 4207-4223)。盡管對Bcr-Abl和c-Kit酪氨酸激酶具有選擇性，仍建議伊馬替尼 能夠抑制激酶例如FAK，所述FAK負(fù)責(zé)對皰疹病毒復(fù)制和傳播所必需的磷酸化事件。
還認(rèn)為伊馬替尼能克服皰疹病毒介導(dǎo)的對干擾素信號途徑的抑制，從而恢復(fù)由皰 疹病毒感染觸發(fā)的免疫應(yīng)答。已經(jīng)顯示HSV-I在幾個(gè)位點(diǎn)處抑制干擾素信號途徑(Chee and Roizman，2004，Virol. 78(8),4185-4196)。Yokota et al (J. Virol. ,2004,78(12), 6282-6286)顯示在感染細(xì)胞中HSV-I抑制IFN誘導(dǎo)的Janus激酶(JAK)磷酸化。據(jù)信在感 染皰疹病毒的患者中，伊馬替尼即能減少病毒載量又能增強(qiáng)免疫功能。本發(fā)明還提供在患者中使用伊馬替尼抑制痘病毒的復(fù)制、傳播或同時(shí)抑制這兩 者。使用伊馬替尼可抑制的痘病毒包括但不限于正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病 毒、兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、亞塔痘病毒、和昆蟲痘病毒。已知在痘病毒的感染、復(fù)制和致病中涉及許多磷酸化事件。Masteret al., (J. Bio. Chem. (2001)，256 (51)，pp. 48371-48375)報(bào)道在粘液瘤病毒，兔痘病毒的一種，吸 附以后，多種細(xì)胞內(nèi)磷酸化事件的快速誘導(dǎo)被活化。據(jù)報(bào)道這些磷酸化事件影響粘液瘤病 毒復(fù)制的最終水平。Frischknecht et al. (Nature, 1999,401 (6756),pp. 926-929)建議痘 苗病毒通過模擬正常情況下參與質(zhì)膜處肌動(dòng)蛋白聚合的酪氨酸受體激酶信號途徑而在細(xì) 胞間傳播。據(jù)報(bào)道在病毒蛋白A36R中酪氨酸112被Src家族激酶磷酸化對于痘苗病毒的基 于肌動(dòng)蛋白的運(yùn)動(dòng)是關(guān)鍵的。iTzahar et al. (EMBO Journal, 1998,17(20) ,pp. 5948-5963) 建議痘病毒的毒力依賴于與Erb受體蛋白激酶相互作用的、病毒編碼的生長因子。發(fā)現(xiàn)病 毒生長因子誘導(dǎo)持續(xù)的MAH(活化，這導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增強(qiáng)。該作者建議在痘病毒感染的特 異性位點(diǎn)，信號增強(qiáng)和靶向特異性受體的組合促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外，盡管本發(fā)明不限于任何特定的作用機(jī)制，但是據(jù)信伊馬替尼對抵抗痘病毒 感染中的有效性至少部分是因?yàn)橐种屏藢Χ徊《緩?fù)制和傳播所必需的酪氨酸磷酸化事件。 伊馬替尼在抵抗痘病毒感染中的有效性沒有顯出被限于Brc-Abl和c-Kit酪氨酸激酶的選 擇性抑制。本發(fā)明還提供在患者中使用伊馬替尼抑制RNA病毒(但非HIV)的復(fù)制和傳播。本 發(fā)明包括使用伊馬替尼抑制RNA病毒的復(fù)制和傳播，例如(但不包括HIV)流感病毒、副流 感病毒、呼吸道合胞體病毒、鼻病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、和腦炎病毒。本發(fā)明也提供治療患有感染任何上面所討論的皰疹、痘、和RNA病毒的患者的方 法，其包含施用治療有效量的伊馬替尼，并且在優(yōu)選實(shí)施方案中，治療有效量的甲磺酸伊馬 替尼。如上面所討論的，伊馬替尼或其衍生物甲磺酸伊馬替尼的準(zhǔn)確劑量將取決于眾多因 素并且能夠使用本領(lǐng)域的已知方法確定。上面的描述不旨在以任何方式限制請求保護(hù)的本發(fā)明，而且，所討論的特征組合 不是本發(fā)明解決方案絕對必需的。本發(fā)明將進(jìn)一步在以下實(shí)施例中舉例說明。然而，應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施例僅用于舉 例說明的目的，并且不應(yīng)該以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-在患有GIST和HCV的患者中甲磺酸伊馬替尼治療的作用診斷為慢性活動(dòng)性丙型肝炎的57歲男性。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)顯示天冬氨酸和丙氨酸氨 基氨基轉(zhuǎn)移酶(AST\ALT)水平升高，這指示肝臟損傷?；颊邔CV抗體呈陽性。組織學(xué)證 實(shí)慢性肝炎與在零月肝活組織檢查陽性相關(guān)聯(lián)。18個(gè)月中，以180 μ g/周的干擾素α _2治療患者。接下來的4個(gè)月，患者每日靜脈 施用6百萬單位(MU)的干擾素-β共六周，然后接著一周三次共20周。隨后，以ISOyg/周的干擾素α -2加上1000-1200mg/日的三氮唑核苷治療患者5個(gè)月。隨后，以1. 5 μ g/ kg每周一次施用聚乙二醇化干擾素α -2b治療患者25個(gè)月。在2002年10月停止后者的 治療。在所有的治療期間，患者具有長期升高的氨基轉(zhuǎn)移酶和差的生活質(zhì)量，其包括極度疲 勞、生病和不能工作。通過活組織檢查證實(shí)HCV接受的治療不能改善患者的酶狀況或者肝 臟組織學(xué)。慢性肝炎被定性為穩(wěn)定。隨后，患者被診斷為胃后壁有GIST。在5個(gè)月期間中使用400mg/日的甲磺酸伊馬 替尼治療患者。在外科手術(shù)前的5個(gè)月中使用400mg/日的甲磺酸伊馬替尼治療患者。在 這次，患者遭受急性的腹部疼痛，其中在治療停止時(shí)診斷為急性腫瘤出血，這是使用甲磺酸 伊馬替尼治療這種GIST中已知的并發(fā)癥。然后該患者經(jīng)歷GIST的外科切除。在外科手術(shù) 后重新開始甲磺酸伊馬替尼治療?；颊邔谆撬嵋榴R替尼治療反應(yīng)良好，并且使用甲磺酸 伊馬替尼治療實(shí)現(xiàn)了 GIST的細(xì)胞遺傳和分子消退。通過組織檢查腫瘤測量胃腫瘤的大小 和減弱，在甲磺酸伊馬替尼治療后腫瘤顯示顯著降低的減弱。患者報(bào)告生活質(zhì)量明顯改善， 并且能夠回到正常的職業(yè)生活，這與在診斷丙型肝炎前他的狀態(tài)相似。在開始甲磺酸伊馬 替尼治療后一年，患者處于良好的狀況沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移。在甲磺酸伊馬替尼治療期間，在每周 的基礎(chǔ)上監(jiān)測患者的肝功能。在開始甲磺酸伊馬替尼治療后兩周內(nèi)，患者的天冬氨酸氨基 轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平急劇下降(見圖1)。使用甲磺酸伊馬替尼繼續(xù)治療，患者 的肝臟功能回到大約正常的活性(見圖1)。所有引用在此引入作為參考。已經(jīng)結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明。然而，對本領(lǐng)域中技術(shù)人員顯而易見，可以 做出許多變化和修改，而不偏離本文所述本發(fā)明的范圍。以下內(nèi)容對應(yīng)于原申請權(quán)利要求書中要求保護(hù)的技術(shù)方案1.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在治療或預(yù)防患者中病毒性肝臟疾病中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中病毒性肝臟疾病是病毒性肝炎。4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中患者是動(dòng)物。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中患者是人。7.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在抑制肝炎病毒的復(fù)制或傳播中的用途。8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中肝炎病毒是HCV。10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中肝炎病毒選自HAV、HBV、HCV、HDV、和HEV。11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中肝炎病毒是非甲非戊型(NANE)肝炎病毒。12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中NANE肝炎病毒選自HGV、TTV、和SENV。13.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中患者是動(dòng)物。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。15.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中患者是人。16.治療感染肝炎病毒患者的方法，其包括施用治療有效量的伊馬替尼或其藥物 可接受的鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其還包含施用干擾素。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中干擾素選自干擾素α _2a、干擾素α _2b、及其
聚乙二醇化衍生物。20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中患者是動(dòng)物。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中患者是人。23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中甲磺酸伊馬替尼的量在IOOmg/日-IOOOmg/日 之間。24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中甲磺酸伊馬替尼的量在400mg/日_600mg/日之 間。25.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中甲磺酸伊馬替尼的量為400mg/日。26.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中甲磺酸伊馬替尼的量在260mg/m2/日_360mg/
m2/日之間。27.伊馬替尼在降低患者肝臟酶水平中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中伊馬替尼是患者中的甲磺酸伊馬替尼。29.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中肝臟酶是氨基轉(zhuǎn)移酶。30.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中患者感染肝炎病毒。31.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中患者是動(dòng)物。32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。33.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中患者是人。34.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在抑制患者中皰疹病毒的復(fù)制或傳播中的用 途。35.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在緩解患者中皰疹病毒介導(dǎo)的對干擾素信號抑 制中的用途。36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的用途，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。37.根據(jù)權(quán)利要求34或35的用途，其中皰疹病毒選自HSV-1、HSV-2、VZV、HCMV、 HHV-6、HHV-7、EBV、和 HHV-8。38.根據(jù)權(quán)利要求34或35的用途，其中患者是動(dòng)物。39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。40.根據(jù)權(quán)利要求34或35的用途，其中患者是人。41.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在抑制患者中痘病毒的復(fù)制或傳播中的用途。42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。43.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中痘病毒選自正痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、羊 痘病毒、兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、亞塔痘病毒、和昆蟲痘病毒。44.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中患者是動(dòng)物。45.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。46.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中患者是人。47.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在抑制患者中RNA病毒的復(fù)制或傳播中的用 途，其中RNA病毒選自流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒、鼻病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、和腦炎病毒。48.根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中患者是動(dòng)物。49.根據(jù)權(quán)利要求48的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。50.根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中患者是人。51.受體酪氨酸激酶抑制劑在抑制患者中肝炎病毒的復(fù)制或傳播中的用途。52.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中肝炎病毒是HCV。53.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中受體酪氨酸激酶抑制劑是c-kit受體酪氨酸激 酶抑制劑。54.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中酪氨酸激酶抑制劑選自伊馬替尼、甲磺酸伊馬 替尼、Trastuzumab、IMC-C225、ABX-EGF、EMD7200、ZD1839、051_774、Cl-1033、GW2016、和酪
氨酸激酶單克隆抗體。55.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中患者是動(dòng)物。56.根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物57.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中患者是人。
權(quán)利要求
1.伊馬替尼或其藥物可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防患者中病毒性肝臟疾病的藥 物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中病毒性肝臟疾病是病毒性肝炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中患者是動(dòng)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中患者是人。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中肝炎病毒是HCV。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中肝炎病毒選自HAV、HBV、HCV、HDV、和HEV。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中肝炎病毒是非甲非戊型(NANE)肝炎病毒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中NANE肝炎病毒選自HGV、TTV、和SENV。
全文摘要
本發(fā)明涉及伊馬替尼在治療病毒性肝臟疾病尤其是病毒性肝炎中的用途。本發(fā)明提供伊馬替尼在抑制肝炎病毒的復(fù)制、傳播或這兩者中的用途。本發(fā)明還涉及伊馬替尼在抑制其他病毒的復(fù)制、傳播或這兩者中的用途，所述其他病毒包括皰疹病毒、痘病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒、鼻病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、和腦炎病毒。
文檔編號A61P31/20GK102085202SQ20111003173
公開日2011年6月8日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者斯特凡妮·里德, 菲利普·里維埃, 馬克·里維埃 申請人:比奧尼斯生命科學(xué)公司