專利名稱：替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一 種腸溶靶向顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星是一種半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，具有很強(qiáng)的抗菌活性，抗菌 譜廣，對(duì)所有的革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體、支原體等均有抑制作 用。該藥先后在澳大利亞、巴西、法國(guó)、馬來(lái)西亞、意大利、西班牙、美國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)臨床用 藥，用于治療山羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物的感染性疾病。我國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)替米考星類藥物用于畜 禽動(dòng)物的臨床治療，目前主要通過(guò)內(nèi)服給藥，但替米考星味苦，在給藥過(guò)程中會(huì)造成畜禽的 厭食，惡心和嘔吐等不良癥狀，造成給藥的失敗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明開(kāi)發(fā)出一種腸溶靶向顆粒及其制備方法，要解決給藥過(guò)程中畜禽出現(xiàn)厭 食，惡心等癥狀而造成給藥失敗的問(wèn)題，而提供的一種替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方 法。替米考星腸溶靶向顆粒由替米考星顆粒和包衣液組成，替米考星顆粒由替米考星 和粘合劑組成，二者質(zhì)量比為替米考星粘合劑=5 2 1，包衣液中樹(shù)脂的質(zhì)量濃度為 10% -20%，增塑劑的質(zhì)量濃度為10% -25%，吐溫80的質(zhì)量濃度為0.5% _15%，甜蜜素 的質(zhì)量濃度為0. 5% -15%。替米考星腸溶靶向顆粒是按以下步驟進(jìn)行的一、粘合劑制備 將淀粉加入水中，二者質(zhì)量比為淀粉水=1 1 1.5，攪拌混勻，再加入沸水并攪拌，配 置成質(zhì)量濃度5% 10%的淀粉漿，即制得粘合劑；二、制粒按質(zhì)量比替米考星粘合劑 =5 2 1將二者混合，攪拌混勻制得軟材，將軟材過(guò)40目篩制成濕粒，將濕粒置于烘箱 50°C 80°C干燥10分鐘 60分鐘，再過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，得到替米考星顆粒；三、包衣液 制備按質(zhì)量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻油=0. 1-100 1配制增塑劑；將樹(shù)脂和增塑劑 分別加入水中配置樹(shù)脂-增塑劑混合溶液，混合溶液中樹(shù)脂質(zhì)量濃度10% -20%，增塑劑 質(zhì)量濃度10% -25% ；將質(zhì)量濃度10% 50%的氨水加入到樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中，添 加量為樹(shù)脂_增塑劑混合溶液體積的1/100 1/10，添加過(guò)程中手動(dòng)攪拌樹(shù)脂-增塑劑混 合溶液；向樹(shù)脂_增塑劑混合溶液中加入吐溫80，使吐溫80在混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到 0. 5% -15% ；再加入甜蜜素，使甜蜜素在混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到0. 5% -15% ；再加入 質(zhì)量濃度10% 50%的氨水直至樹(shù)脂全部溶解；四、包衣啟動(dòng)流化床包衣干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫 度10°C -90°C，出風(fēng)溫度10°C -90°C;空氣壓力20PSI (磅/平方英寸) 60PSI ；噴液頻率 IHZ 50HZ，包衣時(shí)間1分鐘 60分鐘，將制得的替米考星顆粒加入到流化床中，通入包衣 液，非噴液狀態(tài)工作20分鐘 60分鐘后啟動(dòng)噴液操作進(jìn)行包衣；五、干燥包衣結(jié)束后啟 動(dòng)干燥模式20°C 80°C，干燥5分鐘 20分鐘，即得到替米考星腸溶靶向顆粒。替米考星腸溶靶向顆粒的作用機(jī)制是其所選用的包衣材料在不同的PH介質(zhì)中溶 解度不同，即在低PH時(shí)保持完整而在較高pH時(shí)溶出并逐漸釋放藥物，從而避免藥物受到胃內(nèi)酶類或胃酸的破壞而達(dá)到靶位點(diǎn)。本發(fā)明采用腸溶包衣技術(shù)，將替米考星制成靶向腸溶 性微粒，使藥物本身的苦味及其刺激性被遮掩起來(lái)，以30只患感染性疾病的成年畜禽為實(shí) 驗(yàn)對(duì)象，給他們服用本發(fā)明制備的替米考星腸溶靶向顆粒，所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象均不出現(xiàn)厭食、惡 心或嘔吐現(xiàn)象，給藥成功率達(dá)到100%，從而解決了給藥難的問(wèn)題。

具體實(shí)施例方式本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉具體實(shí)施方式
，還包括各具體實(shí)施方式
間的 任意組合。
具體實(shí)施方式
一本實(shí)施方式的替米考星腸溶靶向顆粒由替米考星顆粒和包衣 液組成，替米考星顆粒由替米考星和粘合劑組成，二者質(zhì)量比為替米考星粘合劑=5 2 1，包衣液中樹(shù)脂的質(zhì)量濃度為10% -20%，增塑劑的質(zhì)量濃度為10% -25%，吐溫80 的質(zhì)量濃度為0. 5% -15%，甜蜜素的質(zhì)量濃度為0. 5% -15%。
具體實(shí)施方式
二 本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是替米考星顆粒按質(zhì) 量比替米考星粘合劑=3 1組成，包衣液中樹(shù)脂的質(zhì)量濃度為10%，增塑劑的質(zhì)量濃度 為15%，吐溫80的質(zhì)量濃度為3%，甜蜜素的質(zhì)量濃度為3%。
具體實(shí)施方式
三本實(shí)施方式的替米考星腸溶靶向顆粒的制備方法按以下步驟進(jìn) 行一、粘合劑制備將淀粉加入水中，二者質(zhì)量比為淀粉水=1 1 1. 5，攪拌混勻，再 加入沸水并攪拌，配置成質(zhì)量濃度5% 10%的淀粉漿，即制得粘合劑；二、制粒按質(zhì)量比 替米考星粘合劑=5 2 1將二者混合，攪拌混勻制得軟材，將軟材過(guò)40目篩制成濕 粒，將濕粒置于烘箱50°C 80°C干燥10分鐘 60分鐘，再過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，得到替米 考星顆粒；三、包衣液制備按質(zhì)量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻油=0.1-100 1配制增塑 劑；將樹(shù)脂和增塑劑分別加入水中配置樹(shù)脂_增塑劑混合溶液，混合溶液中樹(shù)脂質(zhì)量濃度 10% -20%，增塑劑質(zhì)量濃度10% -25% ；將質(zhì)量濃度10% 50%的氨水加入到樹(shù)脂-增 塑劑混合溶液中，添加量為樹(shù)脂-增塑劑混合溶液體積的1/100 1/10，添加過(guò)程中手動(dòng) 攪拌樹(shù)脂_增塑劑混合溶液；向樹(shù)脂_增塑劑混合溶液中加入吐溫80，使吐溫80在混合溶 液中的質(zhì)量濃度達(dá)到0. 5% -15% ；再加入甜蜜素，使甜蜜素在混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到 0. 5% -15%;再加入質(zhì)量濃度10% 50%的氨水直至樹(shù)脂全部溶解；四、包衣啟動(dòng)流化床 包衣干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度10°c -90°c，出風(fēng)溫度10°C -90°c;空氣壓力20PSI 60PSI ；噴液頻 率IHZ 50HZ，包衣時(shí)間1分鐘 60分鐘，將制得的替米考星顆粒加入到流化床中，通入包 衣液，非噴液狀態(tài)工作20分鐘 60分鐘后啟動(dòng)噴液操作進(jìn)行包衣；五、干燥包衣結(jié)束后 啟動(dòng)干燥模式20°C 80°C，干燥5分鐘 20分鐘，即得到替米考星腸溶靶向顆粒。
具體實(shí)施方式
四本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三不同的是步驟一中步驟一中配 置的淀粉漿質(zhì)量濃度為8%，其它與具體實(shí)施方式
三相同。
具體實(shí)施方式
五本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三或四不同的是步驟二中替米考 星粘合劑=3 1，將濕粒置于烘箱60°C干燥30分鐘，其它與具體實(shí)施方式
三或四相同。
具體實(shí)施方式
六本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三至五之一不同的是步驟三中按 質(zhì)量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻油=4 1配制增塑劑，樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中樹(shù)脂質(zhì) 量濃度10%，增塑劑質(zhì)量濃度15% ；將質(zhì)量濃度30%的氨水加入到樹(shù)脂-增塑劑混合溶液 中，添加量為樹(shù)脂_增塑劑混合溶液體積的1/20，吐溫80在樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到3% ；甜蜜素在樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到3% ；再向樹(shù)脂-增塑 劑混合溶液中加入質(zhì)量濃度30%的氨水直至樹(shù)脂全部溶解，其它與具體實(shí)施方式
三至五之 一相同。
具體實(shí)施方式
七本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三至六之一不同的是步驟三中樹(shù) 脂為腸溶型聚丙烯酸II號(hào)樹(shù)脂、腸溶型聚丙烯酸III號(hào)樹(shù)脂或質(zhì)量比為腸溶型聚丙烯酸II 號(hào)樹(shù)脂腸溶型聚丙烯酸III號(hào)樹(shù)脂=0. 1 10 1的混合物，其它與具體實(shí)施方式
三至 六之一相同。
具體實(shí)施方式
八本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三至七之一不同的是步驟四中， 進(jìn)風(fēng)溫度60°C，出風(fēng)溫度27°C ；空氣壓力40PSI ；噴液頻率IOHZ ；包衣時(shí)間45分鐘，非噴液 狀態(tài)工作30分鐘后啟動(dòng)噴液操作進(jìn)行包衣，其它與具體實(shí)施方式
三至七之一相同。
具體實(shí)施方式
九本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
三至八之一不同的是步驟五中， 啟動(dòng)干燥模式60°C干燥12分鐘，其它與具體實(shí)施方式
三至八之一相同。
具體實(shí)施方式
十本實(shí)施方式的替米考星腸溶靶向顆粒的制備方法是按以下步驟 進(jìn)行的一、粘合劑制備將淀粉加入水中，二者質(zhì)量比為淀粉水=1 1.5，攪拌混勻，再 加入沸水并攪拌，配置成質(zhì)量濃度8%的淀粉漿，即制得粘合劑；二、制粒按質(zhì)量比替米考 星粘合劑=3 1將二者混合，攪拌混勻制得軟材，將軟材過(guò)40目篩制成濕粒，將濕粒置 于烘箱60°C干燥30分鐘，再過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，得到替米考星顆粒；三、包衣液制備按質(zhì) 量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻油=4 1配制增塑劑；將樹(shù)脂和增塑劑分別加入水中配置 樹(shù)脂-增塑劑混合溶液，混合溶液中樹(shù)脂質(zhì)量濃度10%，增塑劑質(zhì)量濃度15%;將質(zhì)量濃度 30 %的氨水加入到樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中，添加量為樹(shù)脂-增塑劑混合溶液體積的1/20， 添加過(guò)程中手動(dòng)攪拌樹(shù)脂_增塑劑混合溶液；向樹(shù)脂_增塑劑混合溶液中加入吐溫80，使 吐溫80在混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到3% ；再加入甜蜜素，使甜蜜素在混合溶液中的質(zhì)量 濃度達(dá)到3% ；再加入質(zhì)量濃度30%的氨水直至樹(shù)脂全部溶解；四、包衣啟動(dòng)流化床包衣 干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度60°C，出風(fēng)溫度27°C;空氣壓力40PSI ；噴液頻率10HZ，包衣時(shí)間45分鐘， 將制得的替米考星顆粒加入到流化床中，通入包衣液，非噴液狀態(tài)工作30分鐘后啟動(dòng)噴液 操作進(jìn)行包衣；五、干燥包衣結(jié)束后啟動(dòng)干燥模式60°C，干燥12分鐘，即得到替米考星腸 溶靶向顆粒。選取患感染性疾病的畜禽30例進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，所選病例中雌雄各半，且均為成 年畜禽，病情為輕度、中度或重度，所用藥品為本實(shí)施方式所制的替米考星腸溶靶向顆粒， 藥品用量為7. 5毫克/千克體重，用法為直接口服給藥。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為4種，無(wú)效畜 禽病癥無(wú)改善；有效畜禽病癥有改善，但未完全消失；顯效用藥5天內(nèi)病癥有所改善但 未完全治愈；治愈用藥30天內(nèi)所有臨床癥狀全部消失，體溫正常，呼吸正常。給藥效果分 為2種，成功畜禽服用本藥品后未出現(xiàn)厭食、惡心或嘔吐癥狀；未成功畜禽服用本藥品后 出現(xiàn)厭食、惡心或嘔吐癥狀。病情分為輕度、中度或重度3種，輕度患者的癥狀為體溫38°C 以上，呼吸正常；中度患者的癥狀為體溫40°C以上，輕度呼吸癥狀；重度患者的癥狀為體 溫42°C以上，有明顯呼吸癥狀。表1為本實(shí)施方式制備的替米考星腸溶靶向顆粒的臨床藥 效學(xué)報(bào)告的詳細(xì)內(nèi)容。表 權(quán)利要求
1.替米考星腸溶靶向顆粒，其特征在于替米考星腸溶靶向顆粒由替米考星顆粒和包衣 液組成，替米考星顆粒由替米考星和粘合劑組成，二者質(zhì)量比為替米考星粘合劑=5 2 1，包衣液中樹(shù)脂的質(zhì)量濃度為10%-20%，增塑劑的質(zhì)量濃度為10%-25%，吐溫80 的質(zhì)量濃度為0. 5% -15%，甜蜜素的質(zhì)量濃度為0. 5% -15%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替米考星腸溶靶向顆粒，其特征在于替米考星顆粒按質(zhì)量比 替米考星粘合劑=3 1組成，包衣液中樹(shù)脂的質(zhì)量濃度為10%，增塑劑的質(zhì)量濃度為 15%，吐溫80的質(zhì)量濃度為3%，甜蜜素的質(zhì)量濃度為3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替米考星腸溶靶向顆粒，其特征在于替米考星腸溶靶向顆粒 的制備方法是按以下步驟進(jìn)行的一、粘合劑制備將淀粉加入水中，二者質(zhì)量比為淀粉 水=1 1 1.5，攪拌混勻，再加入沸水并攪拌，配置成質(zhì)量濃度5% 10%的淀粉漿，即 制得粘合劑；二、制粒按質(zhì)量比替米考星粘合劑=5 2 1將二者混合，攪拌混勻制得 軟材，將軟材過(guò)40目篩制成濕粒，將濕粒置于烘箱50°C 80°C干燥10分鐘 60分鐘，再過(guò) 20目篩進(jìn)行整粒，得到替米考星顆粒；三、包衣液制備按質(zhì)量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻 油=0.1-100 1配制增塑劑；將樹(shù)脂和增塑劑分別加入水中配置樹(shù)脂-增塑劑混合溶液， 混合溶液中樹(shù)脂質(zhì)量濃度10% -20%，增塑劑質(zhì)量濃度10% -25%;將質(zhì)量濃度10% 50% 的氨水加入到樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中，添加量為樹(shù)脂-增塑劑混合溶液體積的1/100 1/10，添加過(guò)程中手動(dòng)攪拌樹(shù)脂-增塑劑混合溶液；向樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中加入吐溫 80，使吐溫80在混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到0. 5% -15% ；再加入甜蜜素，使甜蜜素在混合 溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到0. 5% -15% ；再加入質(zhì)量濃度10% 50%的氨水直至樹(shù)脂全部溶 解；四、包衣啟動(dòng)流化床包衣干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度10°C -90°C，出風(fēng)溫度10°C -900C ；空氣壓 力20PSI 60PSI ；噴液頻率IHZ 50HZ，包衣時(shí)間1分鐘 60分鐘，將制得的替米考星顆 粒加入到流化床中，通入包衣液，非噴液狀態(tài)工作20分鐘 60分鐘后啟動(dòng)噴液操作進(jìn)行包 衣；五、干燥包衣結(jié)束后啟動(dòng)干燥模式20°C 80°C，干燥5分鐘 20分鐘，即得到替米考 星腸溶靶向顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于步驟一中 配置的淀粉漿質(zhì)量濃度為8%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于其特 征在于步驟二中替米考星粘合劑=3 1，將濕粒置于烘箱60°C干燥30分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于步驟三中 按質(zhì)量比鄰苯二甲酸二丁酯蓖麻油=4 1配制增塑劑，樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中樹(shù)脂 質(zhì)量濃度10%，增塑劑質(zhì)量濃度15% ；將質(zhì)量濃度30%的氨水加入到樹(shù)脂-增塑劑混合溶 液中，添加量為樹(shù)脂-增塑劑混合溶液體積的1/20，吐溫80在樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中的 質(zhì)量濃度達(dá)到3% ；甜蜜素在樹(shù)脂-增塑劑混合溶液中的質(zhì)量濃度達(dá)到3% ；再向樹(shù)脂-增 塑劑混合溶液中加入質(zhì)量濃度30%的氨水直至樹(shù)脂全部溶解。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于步驟三中 的樹(shù)脂為腸溶型聚丙烯酸II號(hào)樹(shù)脂、腸溶型聚丙烯酸III號(hào)樹(shù)脂或質(zhì)量比為腸溶型聚丙烯 酸II號(hào)樹(shù)脂腸溶型聚丙烯酸III號(hào)樹(shù)脂=0. 1 10 1的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于步驟四 中，進(jìn)風(fēng)溫度60°C，出風(fēng)溫度27°C ；空氣壓力40PSI ；噴液頻率IOHZ ；包衣時(shí)間45分鐘，非噴液狀態(tài)工作30分鐘后啟動(dòng)噴液操作進(jìn)行包衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，其特征在于步驟五 中，啟動(dòng)干燥模式60 干燥12分鐘。
全文摘要
替米考星腸溶靶向顆粒及其制備方法，它涉及腸溶靶向顆粒及其制備方法。本發(fā)明要解決給藥過(guò)程中的給藥難問(wèn)題。替米考星腸溶靶向顆粒由替米考星、粘合劑和包衣液組成。替米考星腸溶靶向顆粒的制備方法按以下步驟進(jìn)行一、粘合劑制備；二、制粒；三、包衣液制備；四、包衣；五、干燥。本發(fā)明采用腸溶包衣技術(shù)，將替米考星制成腸溶性靶向微粒，并把藥物本身的苦味及其刺激性被遮掩起來(lái)從而解決了給藥難的問(wèn)題，尤其適用于腸溶靶向顆粒的制備領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102068412SQ20111002393
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者吳桐, 孫慶申, 許永君, 韓德權(quán) 申請(qǐng)人:黑龍江大學(xué)