專(zhuān)利名稱(chēng)：聚乙二醇－共聚酯嵌段共聚物防粘連材料及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于可降解生物材料和醫(yī)用植入材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有防粘連 特性的醫(yī)用高分子材料及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
術(shù)后粘連是長(zhǎng)期困擾外科手術(shù)領(lǐng)域的一個(gè)重要問(wèn)題。腹腔術(shù)后產(chǎn)生的粘連會(huì)導(dǎo)致 盆腔疼痛、腸梗阻以及不孕不育等一系列并發(fā)癥；在肌腱修復(fù)手術(shù)中，粘連會(huì)導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng) 功能障礙的問(wèn)題。目前預(yù)防術(shù)后粘連的方法很多，包括手術(shù)方法的改進(jìn)、術(shù)后局部藥物的應(yīng) 用、術(shù)后局部阻隔材料的應(yīng)用，以及術(shù)后早期適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)和后期的鍛煉等。其中可降解吸收 的阻隔材料由于其優(yōu)良的組織隔離效果，以及無(wú)需二次手術(shù)取出材料的便利，在術(shù)后預(yù)防 粘連領(lǐng)域已受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前常用的可降解的阻隔材料有兩類(lèi)
一類(lèi)是可降解的固態(tài)薄膜，包括聚乳酸膜、多聚纖維素膜等，其中部分材料已經(jīng)做成了 產(chǎn)品。但是這類(lèi)材料由于其固體形態(tài)的特點(diǎn)，導(dǎo)致了其在微創(chuàng)手術(shù)中的應(yīng)用存在一定困難。 更重要的是，薄膜容易粘在帶液體的表面，導(dǎo)致了在放置器械的過(guò)程中容易粘在操作者的 手套以及其它非創(chuàng)面部位，因此實(shí)際操作并不方便。而另一類(lèi)材料屬于水溶液和凝膠，因?yàn)樗哂幸欢ǖ牧鲃?dòng)能力，可以注射和涂覆 在手術(shù)創(chuàng)面，提高了體內(nèi)復(fù)雜幾何形態(tài)創(chuàng)面的覆蓋率，也增加了材料應(yīng)用的方便性，因此其 作為醫(yī)療植入材料的應(yīng)用越來(lái)越受關(guān)注。美國(guó)麻省理工大學(xué)的Kohane等人曾報(bào)導(dǎo)化學(xué)交 聯(lián)的葡聚糖、海藻酸鈉及纖維素衍生物水凝膠應(yīng)用于術(shù)后防粘連，此類(lèi)化學(xué)凝膠需要使用 具有一定生物毒性的化學(xué)交聯(lián)引發(fā)劑，其生物安全隱患是制約它們進(jìn)一步應(yīng)用的一大問(wèn) 題。某些具有溫度響應(yīng)的物理凝膠，由于它們具備在體溫下自發(fā)成膠的特點(diǎn)，被認(rèn)為有希 望取得臨床應(yīng)用。泊洛沙姆(Poloxamer)便是其中之一，但這種由聚乙二醇(PEG)和聚丙 二醇(PPG)組成的嵌段聚合物不能被生物降解，而且凝膠在體內(nèi)維持的時(shí)間特別短(一般小 于3天)，因此作為預(yù)防粘連的阻隔材料的效果并不是十分理想。申請(qǐng)?zhí)?00910304210. 9 和201010138739.0的中國(guó)專(zhuān)利，提出了由PEG和聚己內(nèi)酯(PCL)組成的三嵌段共聚物作為 溫敏的凝膠材料用于術(shù)后防粘連，然而這類(lèi)材料的水溶液并不穩(wěn)定，由于PCL嵌段的結(jié)晶 性，導(dǎo)致這類(lèi)材料的水溶液在室溫下亦會(huì)自發(fā)成膠，在凝膠的制備和存儲(chǔ)上帶來(lái)諸多不便。 申請(qǐng)?zhí)?01010133541. 3的中國(guó)專(zhuān)利報(bào)道了由單甲氧基封端的聚乙二醇(MPEG)和聚乳酸 (PLA)組成的兩嵌段聚合物溫敏凝膠，雖然其溶液穩(wěn)定性得到了改善，但是大量的PLA嵌段 其酸性降解產(chǎn)物乳酸對(duì)組織有一定的刺激，會(huì)導(dǎo)致局部的酸堿度失衡，從而引發(fā)無(wú)菌性炎 癥反應(yīng)，有可能影響創(chuàng)面的愈合。綜上所述，我們提出了一種由乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、對(duì)二氧六環(huán)酮、1，4，8-三 氧雜螺[4.6] -9-十一烷酮中兩種或兩種以上成分共聚而成的疏水鏈段，與聚乙二醇 (PEG)親水鏈段組成的嵌段共聚物。上述材料與單純使用PCL作為疏水嵌段的共聚物相比解決了 PCL結(jié)晶帶來(lái)的溶液穩(wěn)定性問(wèn)題，與單純使用PLA作為疏水嵌段相比減少了降解產(chǎn) 物的數(shù)量和累積速度，且這種材料依然具有反向溫敏特性，在室溫或低于室溫時(shí)可以配置 成水溶液，一旦注射到體內(nèi)迅速形成凝膠，應(yīng)用方便；另外聚合物的共聚酯的降解速率能夠 通過(guò)改變不同聚酯單體的相對(duì)比例來(lái)調(diào)節(jié)，使這類(lèi)阻隔材料的存在時(shí)間變得可控。這些特 點(diǎn)表明其在術(shù)后預(yù)防粘連領(lǐng)域?qū)O具有應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有溫敏性的醫(yī)用高分子材料，作為術(shù)后預(yù)防組織粘連 的阻隔材料，并提供該材料的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的防組織粘連高分子材料，要求其一定濃度的水溶液在室溫條件下可 以呈溶液狀態(tài)(sol);溫度提高到體溫時(shí)，能夠迅速形成凝膠(gel)且穩(wěn)定存在，它的凝膠轉(zhuǎn) 變特性能夠通過(guò)分子設(shè)計(jì)達(dá)到可調(diào)；其基本組成是具有良好生物相容性的可降解材料，降 解速率在一定范圍內(nèi)可以通過(guò)改變共聚物組成調(diào)節(jié)，與不同場(chǎng)合的應(yīng)用需求相匹配，材料 具有良好的生物相容性，沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性和溶血行為。根據(jù)以上要求，本發(fā)明提供一種由聚乙二醇親水鏈段與共聚酯疏水鏈段連接而成 的嵌段聚合物材料的水體系，用于預(yù)防術(shù)后粘連，所述共聚酯疏水鏈段由乙交酯、丙交酯、 己內(nèi)酯、1，4，8-三氧雜螺[4.6] -9" i^一烷酮、對(duì)二氧六環(huán)酮當(dāng)中兩種或兩種以上成分 共聚而成。本發(fā)明中
a)聚乙二醇親水嵌段占的重量百分比為15%至60%；
b)共聚聚酯疏水嵌段占的重量百分比為40%至85%；
c)聚乙二醇親水嵌段的分子量可以為500-5000 ；共聚聚酯疏水嵌段的分子量可以 為 200-10000。本發(fā)明中，嵌段共聚物親水鏈段(記為A)和疏水鏈段(記為B)的組成方式可以為 ABA、BAB或[ABL，/ 為1-10之間的自然數(shù)。本發(fā)明所述的醫(yī)用防粘連材料，其聚合物溶液的濃度為1%_40%，溶劑除了生理鹽 水外，還可以是水、磷酸鹽緩沖液(PBS)或細(xì)胞培養(yǎng)液。該溶液體系具有溫度響應(yīng)性，可在 體溫下自發(fā)形成水凝膠。本發(fā)明所述的醫(yī)用防粘連材料，其水凝膠可包含改變其凝膠溫度、速度和強(qiáng)度的 賦形劑。本發(fā)明所述的醫(yī)用防粘連材料，其溶液體系可進(jìn)一步負(fù)載消炎、鎮(zhèn)痛、生長(zhǎng)因子等 藥物。本發(fā)明還提出了這種防粘連材料的制備方法所述嵌段聚合物通過(guò)熱縮聚合或者 開(kāi)環(huán)聚合得到，催化劑為異辛酸亞錫、氫化鈣或鋅粉。將聚合物配成濃度為1%_40%的聚合 物水體系。溶劑除了生理鹽水外，還可以是水、磷酸鹽緩沖液(PBS)或細(xì)胞培養(yǎng)液。材料中 可混入改變其凝膠溫度、速度和強(qiáng)度的賦形劑，還可進(jìn)一步負(fù)載消炎、鎮(zhèn)痛或生長(zhǎng)因子等藥 物。本發(fā)明所提出的高分子材料的應(yīng)用場(chǎng)合包括預(yù)防手術(shù)后導(dǎo)致的腸粘連、腹腔粘 連、肌腱粘連、輸卵管粘連和輸尿管粘連。此類(lèi)高分子材料與現(xiàn)有的醫(yī)用防粘連材料相比有以下幾個(gè)特點(diǎn)
1、該材料具有物理凝膠化的能力，凝膠化過(guò)程受溫度控制，不牽涉到任何化學(xué)交聯(lián)反 應(yīng)，降低了生物毒性的風(fēng)險(xiǎn)。該材料在溶膠狀態(tài)時(shí)也有一定的防粘連效果，處于凝膠狀態(tài)時(shí) 效果更為顯著。2、此類(lèi)材料可以溶解于水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液(PBS)以及各種細(xì)胞培養(yǎng)液 中。在室溫下處于溶液狀態(tài)，粘度低，具有可注射和涂覆性能；溫敏性好，在體內(nèi)可原位形成 凝膠，實(shí)際操作和應(yīng)用非常方便。3、凝膠轉(zhuǎn)變溫度可以通過(guò)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，一般可以控制在室溫與人體溫度之 間。4、材料的降解速率可以通過(guò)改變共聚聚酯單體的相對(duì)比例實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控，以滿足 不同應(yīng)用場(chǎng)合的需要。5、材料的生物相容性較好，其降解產(chǎn)物可以被人體排出，毒性低；與單純使用聚丙 交酯作為疏水嵌段的材料相比，酸性產(chǎn)物累積效應(yīng)相對(duì)緩和。6、材料包含了 PEG嵌段，由于PEG具有天然的阻抗細(xì)胞和蛋白黏附的性能，因此在 阻止粘附生成和發(fā)展的效果上，包含PEG的聚酯-聚醚嵌段共聚物有更好的效果。


圖1為嵌段聚合物，聚己內(nèi)酯丙交酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA-PEG - PCLA)的合成路線示意圖。圖2為嵌段聚合物，聚乙二醇單甲醚-聚己內(nèi)酯丙交酯(MPEG-PCLA)的合成路 線示意圖。圖3為MTT法表征添加了不同濃度PCLA-PEG-PCLA共聚物材料的培養(yǎng)液對(duì) MC-3T3細(xì)胞活力的影響，證實(shí)材料具有良好的生物相容性。圖4為不同溫度和濃度條件下，采用倒管法測(cè)得的PCLA - PEG - PCLA嵌段聚合物 生理鹽水溶液中的溶膠凝膠轉(zhuǎn)變相圖。圖5為該水凝膠在體外降解實(shí)驗(yàn)中平均分子量隨降解時(shí)間的變化曲線(隔4天更 換緩沖液，保持PH穩(wěn)定)，說(shuō)明材料具有可降解性。圖6為樣品的生理鹽水溶液形成的凝膠，其體外降解產(chǎn)物累積導(dǎo)致pH與時(shí)間的關(guān) 系變化曲線，PH值始終維持在7左右。圖7為預(yù)防新西蘭兔腹壁-盲腸創(chuàng)傷粘連實(shí)驗(yàn)，凝膠沒(méi)有明顯的毒副作用，對(duì)創(chuàng)面 愈合亦無(wú)影響。A 建立創(chuàng)傷模型；B 水凝膠作為阻隔材料；C 術(shù)后30天，對(duì)照組(無(wú)阻隔材 料)，新西蘭兔的盲腸和腹壁發(fā)生嚴(yán)重的粘連；D 術(shù)后30天，水凝膠治療組，沒(méi)有粘連發(fā)生， 創(chuàng)面愈合良好，凝膠已經(jīng)降解被吸收。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 :PCLA - PEG - PCLA嵌段共聚物的合成
在500 ml三口燒瓶中加入觀g PEG (分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入觀g己內(nèi)酯(CL)和36 g丙交酯(LA)，真空下加熱使其完全熔融之后，繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫到130°C繼續(xù)反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完 畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80 °C，產(chǎn)物發(fā)生 沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物，其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去，收率 約為85 %。實(shí)施例2 聚(己內(nèi)酯1，4，8 -三氧雜螺[4. 6] - 9 - i^一烷酮)-聚乙二醇_聚 (己內(nèi)酯 1，4，8_ 三氧雜螺[4.6] -9 - i^一烷酮)P (CL- T0SU0)P (CL- T0SU0) 的合成
在500 ml三口燒瓶中加入15 g PEG (分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入33 g的己內(nèi)酯(CL)和10 g的1，4，8 -三氧雜螺[4. 6] - 9 - i^一烷酮 T0SU0，真空下加熱使其完全熔融之后，繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫 到130°C繼續(xù)反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶 解之后，溶液升溫到80 °C，產(chǎn)物發(fā)生沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物， 其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去，收率約為80 %。實(shí)施例3 聚己內(nèi)酯乙交酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯乙交酯(PCGA-PEG-PCGA)嵌 段共聚物的合成
在500 ml三口燒瓶中加入14 g PEG (分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入14 g己內(nèi)酯(CL)和18 g乙交酯(GA)，真空下加熱使其完全熔融之后， 繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫到130°C繼續(xù)反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完 畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80 °C，產(chǎn)物發(fā)生 沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物，其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去，收率 約為82 %。 實(shí)施例4 =MPEG - PCLA嵌段共聚物的合成
在500 ml三口燒瓶中加入28 g MPEG(分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入18 g己內(nèi)酯(CL)和20 g丙交酯(LA)，真空下加熱使其完全熔融之后， 繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫到130°C繼續(xù)反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完 畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80 °C，產(chǎn)物發(fā)生 沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物，其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去，收率 約為85 %。我們采用相同的方法制備了一系列不同嵌段組成的PCLA-PEG-PCLA共聚物。
實(shí)施例5:聚己內(nèi)酯丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯丙交酯乙交酯 (PCLGA - PEG - PCLGA)嵌段共聚物的合成
在500 ml三口燒瓶中加入觀g PEG (分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入觀g己內(nèi)酯(CL)、18 g乙交酯(GA)和18 g丙交酯(LA)，真空下加熱 使其完全熔融之后，繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫到130°C繼續(xù)反應(yīng) 12個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶解之后，溶液升溫 到80 ° C，產(chǎn)物發(fā)生沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物，其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去，收率約為80 %。實(shí)施例6 聚己內(nèi)酯對(duì)二氧環(huán)己酮-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯對(duì)二氧環(huán)己酮P (CL-PDO)-A-PEGi- P (CL- PD0)嵌段共聚物的合成
在500 ml三口燒瓶中加入觀g PEG (分子量1500)，油浴加熱到120 °C，攪拌下真空 抽氣三小時(shí)，以去除PEG中殘留的水分。為了減少CL單體的揮發(fā)，首先降溫至80 °C，然后 在氬氣保護(hù)下加入觀g己內(nèi)酯(CL)和觀g 二氧環(huán)己酮(PDO)，真空下加熱使其完全熔融 之后，繼續(xù)除水一小時(shí)。加入15 mg異辛酸亞錫，油浴升溫到130°C繼續(xù)反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。反 應(yīng)完畢，把初產(chǎn)物溶于冷水(5 °C 8 °C)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80 °C，產(chǎn)物 發(fā)生沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到初產(chǎn)物，其殘余的水通過(guò)冷凍干燥除去， 收率約為80 %。實(shí)施例7 嵌段共聚物的生物相容性實(shí)驗(yàn)
為了評(píng)價(jià)合成的嵌段共聚物材料的生物相容性，我們將聚合物加入培養(yǎng)液中，培養(yǎng) MC-3T3細(xì)胞，到采用MTT法表征細(xì)胞活力，研究聚合物對(duì)細(xì)胞有無(wú)毒性影響。本實(shí)施例中 采用的聚合物材料為PCLA - PEG - PCLA，培養(yǎng)液為MEM α (含10 %胎牛血清)，培養(yǎng)液中 聚合物濃度范圍0. 001-5. 0 mg/mL。首先將MC-3T3細(xì)胞種植到96孔板上，接種密度IO4每 孔，培養(yǎng)液為MEM α (含10 %胎牛血清)。在二氧化碳培養(yǎng)箱培養(yǎng)M小時(shí)后，細(xì)胞貼壁， 吸去培養(yǎng)液，置換為一系列含有不同濃度的聚合物的培養(yǎng)液，細(xì)胞培養(yǎng)M小時(shí)后，原培養(yǎng) 液置換為100微升含有0.5 mg/mL MTT染料的培養(yǎng)液，孵育4小時(shí)后，再次去除培養(yǎng)液。然 后，每個(gè)培養(yǎng)板孔中加入200微升的二甲基亞砜，將細(xì)胞內(nèi)被染色形成的紫色物質(zhì)溶出，用 酶標(biāo)儀測(cè)量492 nm處的吸收值。我們將對(duì)照組(不含聚合物的培養(yǎng)液)的細(xì)胞活力定義為 100%，其他各組細(xì)胞染色后溶出物吸光度值與對(duì)照組相比，作為相對(duì)活力值。實(shí)驗(yàn)獲得了不 同濃度材料培養(yǎng)液培養(yǎng)的細(xì)胞相對(duì)活力值，見(jiàn)附圖3。實(shí)施例8 嵌段共聚物水凝膠的制備
由于各嵌段聚合物水凝膠的制備原理相同，這里我們僅以(CIVLA)11H3-EG341- (CL/ LA) 1L4/8.3為例，首先將PCLA - PEG - PCLA溶解于生理鹽水中，配成濃度為5 %-40 %的溶液 (優(yōu)選濃度為15 %-25 %)，室溫下充分?jǐn)嚢鐼小時(shí)至完全溶解，溶液通過(guò)0.22 mm微孔濾膜 滅菌，使用時(shí)將溶液用注射器慢慢滴到創(chuàng)面上，由于體溫作用，在創(chuàng)面上會(huì)立刻形成一層凝 膠。實(shí)施例9 含賦形劑的共聚物水凝膠的制備
按照實(shí)施例八的方法制備了共聚物的生理鹽水溶液，然后往溶液中添加纖維蛋白原作 為賦形劑，以降低凝膠轉(zhuǎn)變溫度，提高凝膠強(qiáng)度。纖維蛋白原的濃度為0.1-5 % (優(yōu)選濃度 1-2 %)，室溫?cái)嚢?小時(shí)以上使賦形劑完全溶解和混和，采用0.22 mm微孔濾膜滅菌。使用 時(shí)直接將溶液滴到創(chuàng)面上形成凝膠。實(shí)施例10 負(fù)載消炎藥的共聚物水凝膠的制備
按照實(shí)施例八的方法制備了共聚物的生理鹽水溶液，然后往溶液中添加消炎藥布洛 芬，濃度為0. 1-5 % (優(yōu)選濃度為1-2 %)，室溫下攪拌2小時(shí)以上使藥物得到充分溶解和混 和，采用0.22 mm微孔濾膜滅菌。使用時(shí)直接將溶液滴到創(chuàng)面上形成凝膠。實(shí)施例11 醫(yī)用防粘連效果的檢驗(yàn)
本實(shí)施例中使用了嵌段聚合物(CL/LA) 1L4/8.3 - EG34. ！ - (CL/LA) 1L4/8.3制備凝膠，首先按照實(shí)施例2的方法，制備了已滅菌的水凝膠材料。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型采用新西蘭兔的腹壁-盲腸 損傷模型，新西蘭兔麻醉后，沿中心線切開(kāi)腹腔，在右側(cè)腹腔內(nèi)壁距離切口 1厘米位置外， 切去一塊3X4厘米見(jiàn)方腹壁肌肉，創(chuàng)面深度約1毫米，然后將對(duì)應(yīng)位置的盲腸用手術(shù)刷摩 擦，粘膜破壞至滲血(見(jiàn)圖7A)。對(duì)于凝膠材料組，我們將水凝膠慢慢滴在腹腔壁和盲腸的創(chuàng) 面上(圖7B)，而對(duì)照組動(dòng)物的創(chuàng)面不加處理，手術(shù)完成后縫合腹壁肌肉和皮膚。動(dòng)物正常飼 養(yǎng)一個(gè)月后處死，打開(kāi)腹腔檢查粘連情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)照組的動(dòng)物，腹壁和盲腸存在 嚴(yán)重粘連(圖7C)；而使用水凝膠材料的動(dòng)物，腹壁和盲腸間沒(méi)有發(fā)生粘連，創(chuàng)面愈合良好， 凝膠已經(jīng)完全吸收降解(圖7D)。說(shuō)明這種可降解溫敏水凝膠能夠有效抑制術(shù)后粘連的發(fā) 生，且生物相容性良好，不影響創(chuàng)面的愈合。實(shí)施例12 含賦形劑的共聚物水凝膠應(yīng)用于預(yù)防腸粘連
按照實(shí)施例九的方法制備了含纖維蛋白原(2 wt%)為賦形劑的共聚物的生理鹽水溶 液，以降低凝膠轉(zhuǎn)變溫度，提高凝膠強(qiáng)度。賦形劑完全溶解和混和后，采用0. 22 mm微孔濾膜 滅菌。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型采用新西蘭兔的腹壁-盲腸損傷模型，新西蘭兔麻醉后，沿中心線切開(kāi) 腹腔，在右側(cè)腹腔內(nèi)壁距離切口 1厘米位置外，切去一塊3 X 4厘米見(jiàn)方腹壁肌肉，創(chuàng)面深度 約1毫米，然后將對(duì)應(yīng)位置的盲腸用手術(shù)刷摩擦，粘膜破壞至滲血。對(duì)于凝膠材料組，我們 將水凝膠慢慢滴在腹腔壁和盲腸的創(chuàng)面上，而對(duì)照組動(dòng)物的創(chuàng)面不加處理，手術(shù)完成后縫 合腹壁肌肉和皮膚。動(dòng)物正常飼養(yǎng)一個(gè)月后處死，打開(kāi)腹腔檢查粘連情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 對(duì)照組的動(dòng)物，腹壁和盲腸存在嚴(yán)重粘連；而使用水凝膠材料的動(dòng)物，腹壁和盲腸間沒(méi)有發(fā) 生粘連，創(chuàng)面愈合良好，凝膠已經(jīng)完全吸收降解。說(shuō)明這種可降解溫敏水凝膠能夠有效抑制 術(shù)后粘連的發(fā)生，且生物相容性良好，不影響創(chuàng)面的愈合。實(shí)施例13 負(fù)載消炎藥的共聚物水凝膠應(yīng)用于預(yù)防腸粘連
按照實(shí)施例十的方法制備了負(fù)載有消炎藥布洛芬(1 wt%)的共聚物的生理鹽水溶液， 室溫下攪拌2小時(shí)以上使藥物得到充分溶解和混和，采用0.22 mm微孔濾膜滅菌。實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物模型采用新西蘭兔的腹壁-盲腸損傷模型，新西蘭兔麻醉后，沿中心線切開(kāi)腹腔，在右側(cè) 腹腔內(nèi)壁距離切口 1厘米位置外，切去一塊3 X 4厘米見(jiàn)方腹壁肌肉，創(chuàng)面深度約1毫米，然 后將對(duì)應(yīng)位置的盲腸用手術(shù)刷摩擦，粘膜破壞至滲血。對(duì)于載藥凝膠材料組，我們將水凝膠 慢慢滴在腹腔壁和盲腸的創(chuàng)面上，而對(duì)照組動(dòng)物的創(chuàng)面不加處理，手術(shù)完成后縫合腹壁肌 肉和皮膚。動(dòng)物正常飼養(yǎng)一個(gè)月后處死，打開(kāi)腹腔檢查粘連情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)照組的 動(dòng)物，腹壁和盲腸存在嚴(yán)重粘連；而使用水凝膠材料的動(dòng)物，腹壁和盲腸間沒(méi)有發(fā)生粘連， 創(chuàng)面愈合良好，凝膠已經(jīng)完全吸收降解。說(shuō)明這種可降解溫敏水凝膠能夠有效抑制術(shù)后粘 連的發(fā)生，且生物相容性良好，不影響創(chuàng)面的愈合。
權(quán)利要求
1.一種具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于為由聚乙二醇親水鏈段與共 聚酯疏水鏈段連接而成的嵌段聚合物材料的溶液體系，所述共聚酯疏水鏈段由乙交酯、丙 交酯、己內(nèi)酯、1，4，8-三氧雜螺[4.6] -9-十一烷酮、對(duì)二氧六環(huán)酮當(dāng)中兩種或兩種以上 成分共聚而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于聚乙二醇親水鏈段占的重量百分比為15%至60%;共聚酯疏水鏈段占的重量百分比為40%至85% ；聚乙二醇親水鏈段的分子量為500-5000 ；共聚酯疏水鏈段的分子量為200-10000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于嵌段共聚物 親水鏈段(記為A)和疏水鏈段(記為B)的組成方式為ABA、BAB或[ΑΒ] ，η為1_10之間的 自然數(shù)；其組成是ABA或AB時(shí)，A段為一端由甲氧基封端的聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于溶液體系中 嵌段聚合物的重量濃度為1%_40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于溶液體系的 溶劑為生理鹽水、水、磷酸鹽緩沖液或細(xì)胞培養(yǎng)液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于溶液體系具 有溫度響應(yīng)性，可在體溫下自發(fā)形成水凝膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于所述的水凝 膠包含改變其凝膠溫度、速度和強(qiáng)度的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料，其特征在于還負(fù)載有消 炎、鎮(zhèn)痛或生長(zhǎng)因子類(lèi)藥物。
9.如權(quán)利要求1一8之一所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料的制備方法，其特 征在于通過(guò)熱縮聚合或者開(kāi)環(huán)聚合得到聚乙二醇親水鏈段與共聚酯疏水鏈段連接而成的 嵌段聚合物，并將其配成濃度為1%_40%的聚合物溶液體系。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于開(kāi)環(huán)聚合采用的催化劑為異辛酸亞 錫、氫化鈣或鋅粉。
11.如權(quán)利要求1一8之一所述的具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料在預(yù)防手術(shù)后導(dǎo) 致的組織粘連方面的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組織粘連為腸粘連、腹腔粘連、肌 腱粘連、輸卵管粘連或輸尿管粘連。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料和醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種具有防粘連特性的醫(yī)用高分子材料及其制備方法和應(yīng)用。該醫(yī)用高分子材料為由聚乙二醇親水鏈段與共聚酯疏水鏈段連接而成的嵌段聚合物材料的溶液體系，所述共聚酯疏水鏈段由乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、1,4,8–三氧雜螺[4.6]–9–十一烷酮、對(duì)二氧六環(huán)酮當(dāng)中兩種或兩種以上成分共聚而成。其溶液體系具有溫敏特性，在體溫下自發(fā)形成凝膠。將這種材料涂覆在術(shù)后創(chuàng)面，具有預(yù)防創(chuàng)面粘連的效果。
文檔編號(hào)A61L31/06GK102058909SQ20111002033
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2011年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月18日
發(fā)明者丁建東, 俞麟, 張正 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)