專利名稱：由物理交聯(lián)水凝膠組合物構成的防粘連材料及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于高分子材料和醫(yī)療技術領域，具體涉及一種物理交聯(lián)水凝膠組合物材 料，其水體系能夠隨著溫度升高發(fā)生熱敏凝膠化，即溫度低于凝膠轉變溫度時，組合物為液 體，當溫度升高至溶膠一凝膠轉變溫度或以上時，組合物自發(fā)形成凝膠。該材料可以注射及 涂覆在術后創(chuàng)面，作為醫(yī)用術后防粘連阻隔材料使用。
背景技術：
術后粘連是長期困擾外科手術領域的一個重要問題。腹腔術后產生的粘連會導致 盆腔疼痛，腸梗阻以及不孕不育等一系列并發(fā)癥，在肌腱修復手術中，粘連會導致患者運動 功能障礙的問題。目前預防術后粘連的方法很多，包括手術方法的改進、術后局部藥物的應 用、術后局部阻隔材料的應用，以及術后早期適當的活動和后期的鍛煉等等。其中可降解吸 收的阻隔材料由于其優(yōu)良的組織隔離效果，以及無需二次手術取出材料的便利，在術后預 防粘連領域已受到越來越多的關注。目前常用的可降解的阻隔材料分為兩大類
一類是可降解的固態(tài)薄膜，包括聚乳酸膜、多聚纖維素膜等，其中部分材料已經產業(yè) 化。但是這類材料由于其固體形態(tài)的特點，導致了其在微創(chuàng)手術中的應用存在一定困難。更 重要的是，薄膜容易粘在帶液體的表面，導致了在放置器械的過程中容易粘在操作者的手 套以及其它非創(chuàng)面部位，因此實際操作并不方便。而另一類材料屬于水溶液和凝膠，因為它具有一定的流動能力，可以注射和涂覆 在手術創(chuàng)面，提高了體內復雜幾何形態(tài)創(chuàng)面的覆蓋率，也增加了材料應用的方便性，因此其 作為醫(yī)療植入材料的應用越來越受關注。比如美國麻省理工大學的Kohane等人曾報導化 學交聯(lián)的葡聚糖、海藻酸鈉及纖維素衍生物水凝膠應用于術后防粘連，此類化學凝膠需要 使用具有一定生物毒性的化學交聯(lián)引發(fā)劑，其生物安全隱患是制約它們實際應用的一個大 問題。某些具有溫度響應的物理凝膠，由于它們具備在體溫下自發(fā)成膠的特點，被認為有希 望取得臨床應用。泊洛沙姆(Poloxamer)便是其中之一，但這種由PEG和PPG組成的嵌段 聚合物不能被生物降解，而且凝膠在體內只能維持數天即被體液稀釋，因此作為預防粘連 的阻隔材料的效果并不是十分理想。申請?zhí)?00910304210. 9和201010138739. 0的中國專 利，提出了由PEG和PCL組成的三嵌段共聚物作為溫敏的凝膠材料用于術后防粘連；申請?zhí)?201010133541. 3的中國專利報道了由MPEG和PLA組成的兩嵌段聚合物溫敏凝膠用于術后 防粘連。上述專利所用的材料均為單一組分的該類嵌段共聚物。該類聚合物具有單一組成 和分子量分布，一定濃度下具有熱敏凝膠化的性能。但是，單一組分的該類嵌段共聚物存在如下問題
(1)超出一定組成和/或分子量的大小，就只能夠完全溶于水或者部分或完全變?yōu)槌?淀，從而喪失了溶膠一凝膠轉變、不再具有相關的熱敏凝膠化的性能；
(2)此外，部分聚合物即使可以出現熱敏特性，其凝膠化溫度也不合適人體應用；(3)其降解速率的調節(jié)范圍和動力學過程有一定局限性，限制了其醫(yī)學用途。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種具有熱敏凝膠化性能的醫(yī)用高分子材料，作為術后預防 組織粘連的阻隔材料。該材料基本組成是具有良好生物相容性的可降解材料，降解速率在 一定范圍內可以通過改變共聚物組成調節(jié)，與不同場合的應用需求相匹配，材料具有良好 的生物相容性，沒有明顯的細胞毒性和溶血行為。本發(fā)明的熱敏凝膠化的水凝膠組合物構成的防粘連材料，是兩種或兩種以上聚合 物的混合物，其水體系能夠隨著溫度升高發(fā)生熱敏凝膠化，當溫度低于溶膠一凝膠轉變溫 度時，聚合物混合物可溶解于水，在溫度高于溶膠一凝膠轉變溫度時，聚合物混合物的水溶 液自發(fā)形成凝膠，并且這一過程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)為親水 嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物。本發(fā)明的聚合物混合物溶液中含調節(jié)劑，其在水體系中的重量百分含量介于 0-15%，優(yōu)選0. 5-15%，更優(yōu)選1_10%，因具體需要而定；調節(jié)劑可選自糖、鹽、羧甲基纖維素 鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性劑、吐溫20、吐溫40、吐 溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠、透明質酸、聚乙二 醇中的一種或其組合。調節(jié)劑可為其它醫(yī)用敷料，如但不限于，填充劑、增溶劑、吸收促進 劑、成膜劑、凝膠劑、致孔劑、賦型劑或阻滯劑等。本發(fā)明的聚合物混合物中，有一種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱 敏凝膠化的性質，這一種或一種以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范圍內均只能溶解于水 中，因而單獨不能出現熱敏凝膠化；或者，一種或一種以上嵌段共聚物在1 一 50° C范圍內 不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而單獨也不能出現熱敏凝膠化。本發(fā)明的聚合物混合物中，有一種或一種以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范圍 內均只能溶解于水中，同時，另外一種或一種以上嵌段共聚物在1 一 50° C范圍內不能溶于 水或不能完全溶解于水中。本發(fā)明的聚合物混合物中，各個嵌段共聚物的水體系也可以均不具有熱敏凝膠化 的性質。本發(fā)明的聚合物混合物中每種嵌段共聚物的重量百分比含量介于5_95%。本發(fā)明的嵌段共聚物包括10-90 wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚 乙二醇的親水性A聚合物嵌段和90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。本發(fā)明的疏水性B聚合物嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。本發(fā)明的聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原 酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚S -戊內酯、聚1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9 -十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種，或 者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。本發(fā)明的嵌段共聚物為ΑΒΑ、ΒΑΒ嵌段構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二嵌段 共聚物和A (BA)fl或B (AB)fl嵌段構型的多嵌段共聚物，其中/7為2至10的整數。本發(fā)明的聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介于3-50%，但以10-30% 為優(yōu)選，15- %為最優(yōu)選。
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本發(fā)明的聚合物混合物溶液中的溶劑可以是純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶 液、動植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其它水溶液和不以有機溶劑為 主體的介質。本發(fā)明的聚合物混合物與溶劑的體系中，除了嵌段共聚物與溶劑以外，可以包含 其它類型的聚合物或/和非聚合物成分。本發(fā)明的水凝膠組合物構成的防粘連材料，其應用場合包括預防手術后導致的腸 粘連、腹腔粘連、肌腱粘連、輸卵管粘連和輸尿管粘連等。本發(fā)明的水凝膠組合物構成的防粘連材料，還可負載消炎、鎮(zhèn)痛或生長因子等藥 物，以進一步促進傷口愈合，防止創(chuàng)面之間粘連的發(fā)生。本發(fā)明的水凝膠組合物構成的防粘連材料的制備方法是首先混合兩種或兩種以 上聚合物，然后在低溫溶解聚合物混合物于水中；或者首先在低溫分別溶解兩種或兩種以 上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低溫溶解具有水溶性的聚合物，然后再加入 不具有或不完全具有水溶性的聚合物進行增溶，從而制備水凝膠組合物。以上所述低溫指 低于組合物的溶膠一凝膠轉變溫度。所制備的聚合物混合物的水溶液在溫度高于溶膠一凝 膠轉變溫度時能夠熱敏形成水凝膠。通常，所制備的聚合物混合物的水溶液在-10°c或以下 存儲備用，使用前升溫復溶后使用。上述方法中，聚合物混合物溶液中還含調節(jié)劑，其在水體系中的重量百分含量介 于0-15%，優(yōu)選0. 5-15%，更優(yōu)選1_10%，因具體需要而定；調節(jié)劑可選自糖、鹽、羧甲基纖維 素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性劑、吐溫20、吐溫40、 吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠、透明質酸、聚乙 二醇中的一種或其組合。調節(jié)劑可為其它醫(yī)用敷料，如但不限于，填充劑、增溶劑、吸收促進 劑、成膜劑、凝膠劑、致孔劑、賦型劑或阻滯劑等。上述方法中，低溫指0°C到室溫。上述方法中，低溫特別指冰箱冷藏溫度(4°C )。上述方法中，聚合物為由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所 構成的嵌段共聚物。上述方法中，嵌段共聚物通過熱縮合或開環(huán)聚合得到。上述方法中，開環(huán)聚合采用的催化劑為異辛酸亞錫、氫化鈣或鋅粉。上述方法中，混合物中有一種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱敏凝 膠化的性質，這一種或一種以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范圍內均只能溶解于水中，因 而單獨不能出現熱敏凝膠化；或者，一種或一種以上嵌段共聚物在1 一 50° C范圍內不能 溶于水或不能完全溶解于水中，因而單獨也不能出現熱敏凝膠化。上述方法中，混合物中的一種或一種以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范圍內只 能溶解于水中，同時，另外一種或一種以上嵌段共聚物在1 一 50° C范圍內不能溶于水或不 能完全溶解于水中。上述方法中，混合物中的各個嵌段共聚物的水體系單獨都不具有熱敏凝膠化的性質。上述方法中，混合物中的每種嵌段共聚物的重量百分比含量介于5_95%。上述方法中，嵌段共聚物包括a)10-90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物嵌
段；
b)90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。上述方法中，疏水性B聚合物嵌段為具有500-40000的平均分子量的聚酯。上述方法中，聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚S -戊內酯、聚1，4，8-三氧雜螺 [4.6] -9-十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何 一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。上述方法中，嵌段共聚物為ABA、BAB嵌段構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二 嵌段共聚物或A (BA)fl或B (AB)fl嵌段構型的多嵌段共聚物，其中/7為2至10的整數。上述方法中，聚合物混合物在水溶液中的重量百分含量介于3-50%，但以10-30% 為優(yōu)選，15- %為最優(yōu)選。上述方法中，聚合物混合物溶液中的溶劑可以是純水、注射用水、生理鹽水、緩沖 溶液、動植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其它水溶液和不以有機溶劑 為主體的介質。上述方法中，可以在含有嵌段共聚物的混合物中進一步混合其他類型的聚合物、 甚至非聚合物成分，以促進物理凝膠的出現或者調節(jié)在溶液中的溶膠一凝膠轉變溫度、材 料的降解速率等參量。上述方法中，聚合物混合物溶液中還可同時負載消炎、鎮(zhèn)痛、生長因子等藥物，以 進一步促進傷口愈合，防止創(chuàng)面之間粘連的發(fā)生。上述方法中，嵌段共聚物的比例可以予以調節(jié)，從而得到所需要的溶膠一凝膠轉 變溫度和降解速率等。本發(fā)明優(yōu)點在于
本發(fā)明提出的防粘連材料具有可逆的溫敏性，其聚合物混合物能夠在常溫或低于常溫 時顯示水溶性，并在熱血動物生理條件下(即在PH值為7左右和37°C下)能夠進行熱可逆 凝膠化，從而使得材料的制備過程簡單，實際操作和應用非常方便。本發(fā)明提出的防粘連材料具有良好的生物相容性、可降解性及凝膠的柔順性，該 材料會在給定時間內完全降解為無毒的α-醇酸和其它相應的單體。本發(fā)明提出的防粘連材料包含了 PEG嵌段，由于PEG具有天然的阻抗細胞和蛋白 黏附的性能，因此在阻止粘附生成和發(fā)展的效果上，包含PEG的聚酯-聚醚嵌段共聚物有更 好的效果。


圖1.為按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物其PBS溶液隨著溫度變 化時的相圖。用小管倒置法測定。圖2.為按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物水凝膠在體外降解實 驗中平均分子量隨降解時間的變化曲線(隔4天更換緩沖液，保持PH穩(wěn)定)，說明材料具有 可降解性。圖3.為MTT法表征添加了不同濃度且由不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物材料的培養(yǎng)液對MC-3T3細胞活力的影響，證實材料具有良好的生物相容性。
具體實施例方式下面通過實例進一步描述本發(fā)明，但不限于這些實施例。實施例1
在250 ml三口燒瓶中加入PEG (1500)，油浴加熱到150°C，攪拌下真空抽濾三個小時， 以去除PEG中殘留的水分，然后加入摩爾比為4:1的DL-丙交酯和乙交酯，真空下加熱使其 完全熔融之后，加入120 μ 1辛酸亞錫，油浴升溫到160°C，在氬氣氣氛下繼續(xù)反應對個小 時。反應完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應的單體和低沸點的產物。把初產物溶于二 氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，產率約為80%。通過凝膠滲透色譜儀(GPC)(采用聚苯乙烯作為 標樣)測定所述BAB嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-I)的數均與重均分子量(Mn， Mw)分別為5510和6390，分子量分布系數(凡/尾)為1. 16。此共聚物本身在水中不具有熱 敏凝膠化的性能。實施例2
在250 ml三口燒瓶中加入單端甲氧基聚乙二醇MPEG (550)，油浴加熱到150°C，攪拌 下真空抽濾三個小時，以去除MPEG中殘留的水分，然后加入摩爾比為3:1的DL-丙交酯和 乙交酯，真空下加熱使其完全熔融之后，加入120 μ 1辛酸亞錫，油浴升溫到160°C，在氬氣 氣氛下繼續(xù)反應對個小時。反應完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應的單體和低沸點 的產物。把初產物溶于二氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，產率約為85%。通過凝膠滲透色譜儀 (GPC)(采用聚苯乙烯作為標樣)測定所述AB嵌段共聚物(MPEG-PLGA，Copolymer-14)的 數均與重均分子量(軋，Mr)分別為3550和4620，分子量分布系數04/ )為1. 30。此共聚 物本身在水中不具有熱敏凝膠化的性能。實施例3
在250 ml三口燒瓶中加入聚乙二醇(1000)和PLGA (軋4750，凡6020，LA/GA=1/1)的混 合物，真空下加熱使其完全熔融之后，油浴升溫到160°C縮合反應18小時。反應完畢，把初 產物溶于二氯甲烷溶液中，用大量乙醚沉淀，產率約為85%。通過凝膠滲透色譜儀(GPC)(采 用聚苯乙烯作為標樣)測定所述BAB嵌段共聚物的數均與重均分子量(尾，Mw)分別為6520 和8340 (PLGA-PEG-PLGA, Copolymer-15)，分子量分布系數0^/ )為1.沘。此共聚物本 身在水中不具有熱敏凝膠化的性能。實施例權利要求
1.一種由物理交聯(lián)水凝膠組合物構成的防粘連材料，其特征為由兩種或兩種以上聚合物混合組成，其水體系能夠隨著溫度升高自發(fā)發(fā)生物理凝膠 化當溫度低于溶膠一凝膠轉變溫度時，聚合物混合物可溶解于水，在溫度高于溶膠一凝膠 轉變溫度時，聚合物混合物的水溶液形成凝膠；其中的聚合物中包括由聚乙二醇為親水嵌 段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物；該水凝膠體系含有調節(jié)劑，其在水體系中的重量百分含量介于0. 5-15%;調節(jié)劑選自 糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性 劑、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋 白膠、透明質酸、聚乙二醇中的一種，或其中幾種的組合。
2.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物中有一種或一 種以上嵌段共聚物的水體系單獨不具有熱敏凝膠化的性質；這一種或一種以上嵌段共聚物 本身在1 一 50° C范圍內只能溶解于水中，因而單獨不能出現熱敏凝膠化，或者這一種或一 種以上嵌段共聚物本身不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而單獨也不能出現熱敏凝膠 化。
3.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物中，一種或一種 以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范圍內只能溶解于水中，同時，另外一種或一種以上嵌段 共聚物在1 一 50° C范圍內不能溶于水或不能完全溶解于水中。
4.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的各個嵌段 共聚物的水體系單獨都不具有熱敏凝膠化的性質。
5.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的每種嵌段 共聚物的重量百分比含量為5-95%。
6.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物嵌段；b)90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。
7.根據權利要求6所述的防粘連材料，其特征在于，所述疏水性B聚合物嵌段為具有 500-40000的平均分子量的聚酯。
8.根據權利要求7所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚酯選自聚DL-丙交酯、聚 D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚 δ -戊內酯、聚1，4，8 -三氧雜螺[4. 6] - 9-十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸 酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
9.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述嵌段共聚物為ABA、BAB嵌段 構型的三嵌段共聚物、BA嵌段構型的二嵌段共聚物或A(BA)fl或B(AB)fl嵌段構型的多嵌段 共聚物，其中《為2至10的整數。
10.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物在水溶液中的 重量百分比含量為3-50%。
11.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于，所述聚合物混合物溶液中的溶劑 是純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
12.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于該水體系具有溫度響應性，即在體 溫下自發(fā)形成水凝膠。
13.根據權利要求1所述的防粘連材料，其特征在于該水體系同時負載消炎、鎮(zhèn)痛或生 長因子類藥物。
14.一種如權利要求1 一 13之一所述的防粘連材料的制備方法，其特征在于具體步驟 為首先混合兩種或兩種以上聚合物，然后在低溫溶解聚合物混合物于水中；或者首先在 低溫分別溶解兩種或兩種以上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低溫溶解具有 水溶性的聚合物，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物進行增溶，從而制備水 凝膠組合物；在上述聚合物混合物溶液中添加調節(jié)劑，其在體系中的重量百分含量介于0. 5-15% ； 調節(jié)劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、 表面活性劑、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、 明膠、蛋白膠、透明質酸、聚乙二醇中的一種，或其中幾種的組合；以上所述低溫指低于組合物的溶膠一凝膠轉變溫度；所制備的聚合物混合物的水溶液 在溫度高于溶膠一凝膠轉變溫度時能夠熱可逆形成水凝膠。
15.如權利要求1一13之一所述的防粘連材料在術后防粘連方面的應用。
16.根據權利要求15所述的應用，其特征在于，所述術后防粘連包括手術后導致的腸 粘連、腹腔粘連、肌腱粘連、輸卵管粘連或輸尿管粘連。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料和醫(yī)療技術領域，具體為由物理交聯(lián)水凝膠組合物構成的防粘連材料及其制備方法與應用。該水凝膠組合物材料由兩種聚合物或兩種以上聚合物的混合物組成，其水體系能夠隨著溫度升高發(fā)生熱敏凝膠化，即溫度低于凝膠轉變溫度時，組合物為液體，當溫度升高至溶膠－凝膠轉變溫度或以上時，組合物自發(fā)形成凝膠；其中的聚合物一般為由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的嵌段共聚物，并且用于混合的聚合物單獨并不一定具有熱敏的凝膠化的性質。將這種水凝膠組合物材料涂覆在術后創(chuàng)面，具有預防創(chuàng)面粘連的效果。
文檔編號A61L31/14GK102068719SQ20111002019
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月18日 優(yōu)先權日2011年1月18日
發(fā)明者丁建東, 俞麟, 張正 申請人:復旦大學