專利名稱：基于化學(xué)感應(yīng)受體配體的治療的制作方法
基于化學(xué)感應(yīng)受體配體的治療交叉引用
本申請要求美國申請系列No. 12/763,926(2010年4月20日申請)的權(quán)益，并且與美國臨時(shí)申請No. 61/170,657(2009年4月20日申請)有關(guān)，本文以引證的方式結(jié)合其所有內(nèi)容。
背景技術(shù)：
雖然為了有效治療糖尿病、代謝綜合癥、肥胖癥和相關(guān)的代謝癥狀而進(jìn)行了長期大量的努力，但世界上患有這些病癥的人的數(shù)量仍然快速增長。這些病癥導(dǎo)致許多醫(yī)學(xué)并發(fā)癥、生活質(zhì)量降低、壽命縮短、工作能力喪失、醫(yī)療系統(tǒng)吃緊和醫(yī)療保險(xiǎn)提供者的負(fù)擔(dān)，這種負(fù)擔(dān)最終轉(zhuǎn)化為費(fèi)用提高。II型糖尿病治療在使用或研發(fā)過程中的目的設(shè)定為使血糖水平降低。它們包括GLP-I (胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide) -I)的模擬物，其是在調(diào)節(jié)胰島素、葡萄糖和饑餓中起到關(guān)鍵作用的激素。模擬物的例子是GLP-I受體激動(dòng)劑艾塞那肽(Exenatide) (Byetta)和GLP-1類似物利拉魯肽(Liraglutide)。其它藥物抑制DPP-IV,其是快速降解內(nèi)源性GLP-I的酶。艾塞那肽(Exenatide)是GLP-I受體激動(dòng)劑，其通過DPP-IV更緩慢地降解。利拉魯肽(GLP-1類似物)與結(jié)合白蛋白的脂肪酸分子連接，該脂肪酸分子減緩GLP-I釋放和其降解的速度(參見，例如，Nicolucci等人2008，“Incretin-basedtherapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia intype 2 diabetes,，，Acta Biomedica 79 (3) : 184-91 和美國專利 US5, 424，286 “Exendin_3and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same”)。直到最近為止，肥胖癥治療包括兩個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物。奧利司他(Xenical)通過抑制胰脂肪酶來降低腸脂吸收。西布曲明(Meridia)(在歐洲和美國退出市場)通過抑制神經(jīng)傳遞介質(zhì)去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的失活來降低食欲。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于這些藥物的不合需要的副作用，包括對膽固醇水平的影響。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于這些藥物的不合需要的副作用，包括對膽固醇水平的影響。(參見，例如，“Prescription Medications for theTreatment of Obesity,” NIH Publication No. 07-4191，2007 年 12 月)。可以進(jìn)行外科治療，包括胃旁路手術(shù)和胃綁扎，但只在極個(gè)別情況下使用。這些方法是危險(xiǎn)的方法，而且對于具有更適度的體重減輕目標(biāo)的患者不是合適的方案。據(jù)報(bào)道，某些腸細(xì)胞、L細(xì)胞在對葡萄糖、脂肪和氨基酸刺激的響應(yīng)過程中可以產(chǎn)生GLP-1。這些及其它這種“腸內(nèi)分泌細(xì)胞”(enteroendocrine)還產(chǎn)生其它激素,這種其它激素參與葡萄糖和燃料代謝所相關(guān)的過程，包括胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)(據(jù)報(bào)道，其可改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲)，PYY (肽YY)(還觀察到其可抑制食欲)，CCK(縮膽囊肽)(據(jù)報(bào)道，其可刺激脂肪和蛋白的消化以及減少食物攝入)，GLP-2 (據(jù)報(bào)道，其可誘導(dǎo)腸管細(xì)胞增殖)和GIP(腸抑胃肽，還稱為依賴于葡糖的促胰島素肽)(其是從腸K細(xì)胞分泌的腸胰島素，已經(jīng)觀察到其可增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌)。(參見，例如，Jang 等人 2007，^Gut-expressed gustducin and taste receptors regulatesecretion of glucagon-like peptide-1, ，， PNAS 104(38):15069-74 和 Parlevliet 等人 2007， “Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fatdiet, ” Am J Physiol Endocrinol Metab 294(I):E142_7)。還報(bào)道說，在腸管中，在L-細(xì)胞和K-細(xì)胞上存在味覺受體類要素(Hofei*等人1996， “Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression ofalpha-gustducin”Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。例如，甜味受體是 T1R2和T1R3 GPCRs的雜二聚體，并且認(rèn)為它們與味蕾上發(fā)現(xiàn)的那些甜味受體相同。據(jù)報(bào)道，鮮味受體是 TlRl 和 T1R3 雜二聚體(Xu 等人 2004，“Different functional roles ofTlR subunits in the heteromeric taste receptors，，，Proc Natl Acad Sci USA 101:14258-14263 和 Sternini 等人 2008，“Enteroendocrine cells: a site of，taste’ ingastrointestinal chemosensing，，，Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78)。通過腔的營養(yǎng)素剌激味覺或味覺類受體可以導(dǎo)致L-細(xì)胞產(chǎn)物(例如，GLP-1, PYY，胃泌酸調(diào)節(jié)素和腸高血糖素)和K-細(xì)胞產(chǎn)物(例如GIP)的頂端分泌，并進(jìn)入到門靜脈中(Jang等人2007，PNAS 104(38): 15069-74)。GLP-I和GIP以葡萄糖依賴性方式提高胰島素從β_細(xì)胞中的釋放(被稱為腸胰島素影響的效果)。另外，GLP-I抑制胰高血糖素釋放和胃排空。GLP-1、胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)和PYY 3-36被認(rèn)為是飽脹感信號(Strader·等人 2005，“Gastrointestinal hormones and food intake，，，Gastroenterology 128:175-191) o 脂肪酸的受體(例如，GPR40 和 / 或 GPR120) (Hirasawa 等人 2005，F(xiàn)ree fattyacids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120，Nat Med 11: 90-94)和膽汁酸的受體(例如，GpbarI/M-Bar/TGR5) (Maruyama 等人 2006，“Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor I (Gpbarl/M-Bar)in mice.” J Endocrinol 191: 197-205 和 Kawamata 等人 2003，“A G protein-coupledreceptor responsive to bile acids，，，J Biol Chem 278: 9435-9440)也存在于腸內(nèi)分泌細(xì)胞系中。還存在超過50種的T2Rs以及包含苦味受體的大量單倍體。推定的酸味和咸味受體(它們可能包括離子通道)在人類中還沒有被完全表征。參見，例如，Chandrashekar 等人 2010， “The cells and peripheral representation of sodiumtaste in mice，”Nature 464(7286) : 297-301。雖然已經(jīng)認(rèn)為除去某些味覺細(xì)胞將會(huì)導(dǎo)致只對于酸味剌激的特性響應(yīng)的喪失，但沒有進(jìn)行具體的味覺特性試驗(yàn)。由此，酸味受體的鑒定狀態(tài)還不清楚。參見，例如，Shin等人“Ghrelin is produced in taste cellsand ghrelin receptor null mice show reduced taste responsivity to salty(NaCl)and sour (citric acid) taste，，，2010，PLoSONE 5(9): el2729。在小鼠的味蕾中也已經(jīng)鑒定了 GP120(相當(dāng)于脂肪酸受體的GPCR)，而且在肥胖小鼠中，已經(jīng)證明ω 3脂肪酸可通過它們對存在于巨噬細(xì)胞中的GP120的作用來介導(dǎo)抗炎癥效果和逆轉(zhuǎn)胰島素耐受性。參見，例如，Oh 等人 “GPR120 Is an 0mega-3 Fatty Acid Receptor Mediating PotentAnti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects，，，2010，Cell 142(5): 687-698;Satielj “Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils，，，2010，Cell 142(5):672-674;還參見 Matsumura 等人“Colocalization of GPR120 with phospholipaseCbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice,，’ 2009，Neurosci Lett450: 186-190。本發(fā)明概述本文提供的是具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物和使用該組合物的治療方法。用本文所描述的組合物治療的疾病和病癥包括代謝綜合癥，抗胰島素性，I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病相關(guān)的病癥，肥胖癥，葡萄糖耐受不良，妊娠期糖尿病(GDM)，血脂異常，膳食后血脂異常，炎癥性腸病(IBD)，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，過敏性腸綜合癥(IBS)，短腸綜合癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，厭食，食物成癮，渴求食物，狂食，體重減輕，抑郁癥和情緒障礙。本文還提供的是至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體和任選代謝產(chǎn)物的組合物?？梢詫⒈疚乃枋龅慕M合物給予至腸上部或小腸、大腸下部或給予至兩者之中?？梢酝ㄟ^任何已知的方法將該組合物給予到腸管中，包括口服。在一方面，本文所描述的組合物適合于將治療有效量的化學(xué)感應(yīng)配體釋放至腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域中。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的組合物在胃中進(jìn)一步釋放至少一些化學(xué)感應(yīng)受體配體。在一些實(shí)施方案中，該組合物適合于在十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸中釋放。在其它實(shí)施方案中，該組合物適合于在空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸中釋放。在一些實(shí)施方案中，配制該組合物，使其在下部腸管中釋放。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，配制該組合物，使其在上部腸管中釋放。在更進(jìn)一步實(shí)施方案中，配制該組合物，使其在上部腸管和下部腸管中釋放。本文還提供了具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物的甜味效能至少是蔗糖的甜味效能大約100倍，并且其中該組合物適合于在患者的腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域釋放配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的甜味效能至少為蔗糖的甜味效能的大約500倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的甜味效能至少為蔗糖的甜味效能的大約1000倍。本文還提供了具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物的甜味效能相當(dāng)于至少大約500克蔗糖，并且其中該組合物適合于在患者的腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域釋放配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的甜味效能相當(dāng)于至少大約5000克鹿糖。在一個(gè)·實(shí)施方案中，該組合物的甜味效能相當(dāng)于至少大約10000克鹿糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服給予患者組合物之后，該組合物開始釋放化學(xué)感應(yīng)受體配體的時(shí)間(at an onset of )為大約5至大約45分鐘、大約105至大約135分鐘、大約165至大約195分鐘或大約225至大約255分鐘或其時(shí)間的組合。在其它實(shí)施方案中，口服給予患者組合物之后，該組合物在大約PH5. O、大約PH5. 5、大約pH6. O、大約pH6. 5、大約pH7. O或其組合時(shí)開始釋放化學(xué)感應(yīng)受體配體。在某些實(shí)施方案中，一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體選自甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體，膽汁酸受體配體或其任何組合。甜味受體配體包括葡萄糖，三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，斯替維苷，甜葉菊甙，紐甜，乙酰舒泛鉀和糖精?？辔妒荏w配體包括黃燒酮，黃酮，黃酮醇，黃燒，酹類黃酮素，異黃酮，類朽1檬苦素苷兀(limonoidaglycone),葡糖異硫氰酸鹽(glucosinolate)或其水解產(chǎn)物和有機(jī)異硫氰酸鹽。鮮味受體配體包括谷氨酸鹽，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸或阿斯巴甜。脂肪受體配體包括亞油酸，油酸，棕櫚酸酯，油酰乙醇胺，混合的脂肪酸乳劑，omega-3脂肪酸和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。膽汁酸包括脫氧膽酸，?；悄懰岷往Z去氧膽酸。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是非代謝的受體配體。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是增強(qiáng)劑。
可以用腸溶衣配制本文所描述的組合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物具有腸溶衣。在另一個(gè)方面，可以用改性釋放系統(tǒng)(modified release system)配制本文所描述的組合物。在又一個(gè)方面，可以用定時(shí)釋放(Timed Release)系統(tǒng)配制本文所描述的組合物。在進(jìn)一步方面，可以用改性釋放和腸溶衣配制本文所描述的組合物。在又進(jìn)一步方面，可以用定時(shí)釋放和腸溶衣配制本文所描述的組合物。本文提供了治療患者與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予該患者本文所描述的組合物。在一方面，該組合物包含至少一種給予患者的化學(xué)感應(yīng)受體配體。在另一個(gè)方面，該組合物適合于在腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域釋放治療有效量的化學(xué)感應(yīng)配體。本文提供了治療患者與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法,該方法給予該患者包含至少兩種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。本文提供了治療患者與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法,該方法給予該患者包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體和同源代謝物的組合物。在一些實(shí)施方案中，在給予化學(xué)感應(yīng)受體配體之后，給予該代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與化學(xué)感應(yīng)受體配體一起給予該代謝物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體與患者攝入的食物共同給予，或者患者攝取食物之前給予化學(xué)感應(yīng)配體。在某些情況下，食物本身可以包括一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體。在某些情況下，食物本身可以充當(dāng)代謝物。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予患者的下部腸管具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的上部腸管包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的上部腸管和下部腸管包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在某些情況下，上部腸管和下部腸管中的化學(xué)感應(yīng)受體配體是相同的化學(xué)感應(yīng)受體配體。在某些情況下，上部腸管和下部腸管中的化學(xué)感應(yīng)受體配體是不同的化學(xué)感應(yīng)受體配體。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的十二指腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的空腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的回腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的盲腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的結(jié)腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的直腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予患者的十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸包含至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物釋放至少一些化學(xué)感應(yīng)受體配體進(jìn)入胃中。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體組合物，在口服給予患者之后，該組合物在大約5至大約45分鐘、大約105至大約135分鐘、大約165至大約195分鐘、大約225至大約255分鐘或其時(shí)間組合開始(at anonset)釋放。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體組合物，在口服給予患者之后，該組合物在大約10分鐘、大約30分鐘、大約120、大約180分鐘、大約240分鐘或其時(shí)間組合開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予患者之后大約10分鐘該組合物開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予患者之后大約30分鐘該組合物開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予患者之后大約120分鐘該組合物開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予患者之后大約180分鐘該組合物開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予患者之后大約240分鐘該組合物開始釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，在患者口服之后大約10分鐘、30分鐘、大約120分鐘、大約180分鐘和大約240分鐘該組合物開始釋放。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體組合物，該組合物在大約PH5. 5、大約pH6. O、大約pH6. 5和/或大約pH7. O時(shí)開始釋放。本文提供了治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法給予一或多種具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物在兩個(gè)不同的pH值范圍開始釋放，其中所述兩個(gè)pH值范圍選自大約pH5. O至大約pH6. O、大約pH6. O至大約pH7. O和大約pH7. O至大約pH8. O。·
在本文所描述方法的某些實(shí)施方案中，一或多種化學(xué)感應(yīng)受體配體選自甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體，膽汁酸受體配體或其任何組合。甜味受體配體包括葡萄糖，三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，斯替維苷，甜葉菊甙，紐甜，乙酰舒泛鉀和糖精?？辔妒荏w配體包括黃燒酮，黃酮，黃酮醇，黃燒，酹類黃酮素，異黃酮，類朽1檬苦素苷元(limonoid aglycone),葡糖異硫氰酸鹽(glucosinolate)或其水解產(chǎn)物和有機(jī)異硫氰酸鹽。鮮味受體配體包括谷氨酸鹽，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸或阿斯巴甜。脂肪受體配體包括亞油酸，油酸，棕櫚酸酯，油酰乙醇胺，混合的脂肪酸乳劑，omega-3脂肪酸和N-?；字Ｒ掖及?NAPE)。膽汁酸包括脫氧膽酸，?；悄懰岷往Z去氧膽酸。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是非代謝的受體配體。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)感應(yīng)受體配體是增強(qiáng)劑。本文提供了調(diào)節(jié)下部腸管的激素指標(biāo)的方法，該方法給予患者的下部腸管具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，激素特性是GLP-1、胃泌酸調(diào)節(jié)素和妝YY的指標(biāo)。本文提供了調(diào)節(jié)上部腸管的激素指標(biāo)的方法，該方法給予患者的上部腸管具有至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，激素特性是下列物質(zhì)的指標(biāo)GLP-LGLP-2,胃泌酸調(diào)節(jié)素，肽YY，GIP，胰島素C肽，胰高血糖素，胰島素，縮膽囊肽(CCK)，或其任何組合。通過刺激上部腸管中的化學(xué)感應(yīng)受體，本文進(jìn)一步提供了使下部腸管的化學(xué)感應(yīng)受體敏感的方法。本文提供了用本文所描述的組合物來治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法。與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥包括代謝綜合癥，抗胰島素性，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖癥，狂食，不希望有的食物渴求，食物成癮性，希望減少食物攝入或體重減輕或保持體重減輕，厭食，葡萄糖耐受不良，妊娠期的糖尿病(GDM)，血脂異常，后膳食血脂異常，骨損失病癥，骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松癥，肌肉萎縮病，肌肉褪化的病癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，抑郁癥，情緒障礙，腸管的免疫病癥(例如，乳糜瀉)，排便無規(guī)律，過敏性腸綜合癥(IBS)和炎癥性腸病(IBD)，包括潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病和短腸綜合征。在一些實(shí)施方案中，病癥是肥胖癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，病癥是糖尿病。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，患者是進(jìn)行肥胖癥(bariatric)治療手術(shù)的患者。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的方法進(jìn)一步包括給予糖尿病或肥胖癥的藥物。本文還提供了治療患者的能量動(dòng)態(tài)平衡(homeostasis)方面的疾病、障礙或缺陷的方法，該方法包括給予本文所描述的組合物。在一方面，該組合物適合于在腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域釋放治療有效量的化學(xué)感應(yīng)配體。參考文獻(xiàn)的引入
本文以引證的方式引入本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請，好象每個(gè)單獨(dú)出版物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w和獨(dú)立地指出以引證的方式引入到本文中一樣。本發(fā)明的詳細(xì)說明
本發(fā)明涉及治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法和組合物，例如，代謝病癥，包括肥胖癥和糖尿病，該方法和組合物使用能夠刺激存在于腸管內(nèi)壁細(xì)胞上的化學(xué)感應(yīng)受體的·配體或配體的組合。配體與這些化學(xué)感應(yīng)受體的結(jié)合，可以調(diào)節(jié)激素分子的產(chǎn)生，例如，GLP-I，GLP-2，胃泌酸調(diào)節(jié)素，PYY, GIP，胰島素C肽，腸高血糖素，胰高血糖素和/或CCK，它們是能量和代謝過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，例如，葡萄糖代謝。產(chǎn)生的具體激素根據(jù)受刺激的受體而改變?；瘜W(xué)感應(yīng)受體配體包括可代謝的受體配體，或可以作為能源被代謝的受體配體，例如，食物或代謝物，以及非代謝的受體配體，例如促味劑。本文應(yīng)用的非代謝的(nonmetabolized)化學(xué)感應(yīng)受體配體包括基本上不能代謝的配體，即，具有微小熱值的配體。在一些實(shí)施方案中，使用一或多種非代謝的(nonmetabolized)化學(xué)感應(yīng)受體配體來調(diào)節(jié)激素分子的分泌和調(diào)節(jié)代謝過程。在其它實(shí)施方案中，非代謝的(nonmetabolized)化學(xué)感應(yīng)受體配體與被代謝的或可代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體結(jié)合。還預(yù)期到，加入一或多種被代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體以及不被代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體對腸內(nèi)分泌細(xì)胞化學(xué)感應(yīng)受體的活化，可以使激素釋放的刺激作用提高。本文所描述的實(shí)施方案另外涉及靶向給予整個(gè)腸管的具體位點(diǎn)化學(xué)感應(yīng)受體配體。腸內(nèi)分泌細(xì)胞，例如，在對化學(xué)感應(yīng)刺激的響應(yīng)過程中各自分泌不同類別代謝激素的L細(xì)胞、K細(xì)胞和I細(xì)胞，出現(xiàn)在整個(gè)長度的腸管中。這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞類型的濃度和比例在各個(gè)腸段中是不同的，并且正如上面所指出的那樣，每個(gè)細(xì)胞類型具有不同的代謝激素表達(dá)特性。靶向給予具體腸段本發(fā)明的組合物，例如，通過使用設(shè)計(jì)能夠在腸管的一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)段內(nèi)釋放的制劑，可以提供比這種組合物效果更好的額外的控制水平，例如，調(diào)節(jié)在代謝機(jī)理中所涉及的激素。由此，本文所描述的實(shí)施方案包括新的治療重要的化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)病癥的方法，例如，通過腸內(nèi)分泌化學(xué)感應(yīng)受體活化來調(diào)節(jié)代謝激素的分泌。實(shí)施方案進(jìn)一步包括選擇適應(yīng)個(gè)體的具體需要的聯(lián)用療法的能力，這種個(gè)體具有不同激素特性?；瘜W(xué)感應(yīng)受體
例如，在美國專利申請公開No 2008/0306053和2008/0306093 (兩者的標(biāo)題為“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith，，)和美國專利 US 7, 105，650 (標(biāo)題為 “T2R taste receptors and genes encoding same，，)中討論了哺乳動(dòng)物化學(xué)感應(yīng)受體和配體。目前了解了許多人及其它真核生物的化學(xué)感應(yīng)受體的完全或部分序列(參見，例如，Pilpel, Y.等人，Protein Science, 8:969 77(1999);Mombaerts, P. , Annu. Rev. Neurosci. , 22:487 50 (1999); EP0867508A2; U. S. Pat.No. 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282)。甜味和鮮味受體在人中，TlRs (C類G蛋白偶聯(lián)受體的家族)的各種聯(lián)用可對甜味和鮮味刺激作出反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，T1R2和T1R3可辨別甜味刺激。例如，Xu等人(2004，ProcNatl Acad Sci USA 101:14258-14263)描述了包括異型(heteromeric)甜味和鮮味受體的TlR亞型。Xu等人報(bào)道，阿斯巴甜和紐甜需要T1R2的N端胞外域，G蛋白偶合需要T1R2的C端一半，環(huán)磺酸鹽和Iactisole (甜味受體抑制劑)需要T1R3的跨膜結(jié)構(gòu)域。他們的結(jié)果表明，在這種受體上存在許多甜味劑相互作用位點(diǎn)。TlRl和T1R3辨別鮮味(umami )刺激物L(fēng)-谷氨酸鹽。據(jù)報(bào)道，這種響應(yīng)可通過5’核糖核苷酸而增加(Xu等人，2004)。苦味受體測定苦味化學(xué)品具有大約50個(gè)T2R受體(GPCR)家族成員(Adler等人，2000，Cell 100:693-702; Chandrashekar 等人，2000，Cell 100:703-711; Matsunami·等人，2000，Nature 404:601-604)。某些T2Rs和表達(dá)它們的方法描述在例如美國專利申請公開No. 2008/0306053和美國專利US 7，105,650中。還鑒定了許多苦味受體的單倍體，它們的區(qū)別在于個(gè)體對于具體苦味促味劑的敏感性不同(Pronin等人,2007，CurrentBiology 17(6): 1403-1408)。膽汁酸受體有許多膽汁酸受體。據(jù)報(bào)道，具有亞型Gpbarl和M-Bar的膽汁酸受體涉及到膽汁酸對脂肪溶解的影響、膽固醇維持和膽汁酸體內(nèi)平衡(Maruyama等人，2006, J. Endocrinol. . 191, 197-205)。Maruyama 等人報(bào)道了 Gpbar 在能量體內(nèi)平衡(homeostasis)中的可能的作用。Kawamata 等人，(“A G protein-coupled receptorresponsive to bile acids”J. Biol. Chem. 278, 9435-9440，2003)報(bào)道了膽汁酸受體TGR5在抑制巨噬細(xì)胞功能方面的可能的作用。酸味和咸味受體已經(jīng)推薦了許多感應(yīng)酸味和咸味的候選受體和傳感機(jī)理(Miyamoto 等人,2000，Prog. Neurobiol. 62:135-157)。例如，人們認(rèn)為酸感應(yīng)離子通道-2 (ASIC2)在大鼠中起到酸味受體的作用(Ugawa等人，2003, J. Neurosci.23:3616-3622; Ugawa 等人，1998，Nature 395:555-556)。HCNl 和 HCN4 (超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道(HCNs)的成員)也是候選的酸味受體通道(Stevens等人,2001，Nature 413:631-635)。在TRP通道家族之中，已經(jīng)報(bào)道PKD家族成員(多囊腎疾病，也稱為 TRPP 或多泡體)具有獨(dú)特性能(Delmas 等人，2004，Biochem. Biophys. Res. Commun.322:1374-1383; Nauli and Zhou, 2004，Bioessays 26:844-856)。據(jù)報(bào)道，兩個(gè) TRP 通道成員 PKD 1L3 (Genbank 登記號 AYl 64486 :鼠，核酸，AA032799 :鼠，氨基酸，AYl 64485 人，核酸，和AA032798 :人，氨基酸)和PKD2L1 (Genbank登記號NM_181422，鼠，核酸，NP_852087 :鼠，氨基酸，NM_016112 :人，核酸，和NP_057196 :人，氨基酸)特異性地在味道受體細(xì)胞的下位組中表達(dá)，這種細(xì)胞與苦味、甜味或鮮味感應(yīng)細(xì)胞不相當(dāng)。蛋白位于檢測促味劑的味覺細(xì)胞的頂端。功能性的細(xì)胞表面表達(dá)需要形成PKD1L3和PKD2L1異聚體，并且只要PKD1L3和PKD2L1在異源細(xì)胞中表達(dá)，它們就被酸性溶液激活。因此，在哺乳動(dòng)物中，預(yù)期PKD1L3和PKD2L1共同起到酸味受體的作用，盡管實(shí)踐本發(fā)明不需要理解機(jī)理，并且本發(fā)明不局限于任何具體作用機(jī)理。
脂肪受體本文使用的脂肪受體或脂肪酸受體是指任何轉(zhuǎn)運(yùn)體受體或與所攝取的脂肪和/或脂肪酸結(jié)合的其它分子。脂肪的化學(xué)感應(yīng)受體沒有很好地表征，盡管存在可能涉及到已知存在于胃腸道中的脂肪酸轉(zhuǎn)移蛋白。已經(jīng)報(bào)道了小鼠脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白⑶36是潛在的脂肪味道受體(Laugerette 等人，2005，“CD36 involvement in orosensorydetection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestivesecretions,，，Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84)。在大鼠中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)⑶36在近端腸粘膜的表達(dá)水平比在遠(yuǎn)端腸粘膜的表達(dá)水平更高(Chen等人，
2001,“Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acidtransport in rat enterocytes, ” Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5):E916_23)。最近，已經(jīng)證明先前被歸類為孤兒受體的許多GPCRs對脂質(zhì)配體(包括脂肪酸)作出反應(yīng)，并且已經(jīng)將其中的一些確定為味道中的脂肪受體的候選物。當(dāng)配體與GPCR結(jié)合時(shí)，受體可能進(jìn)行導(dǎo)致G蛋白活化的構(gòu)型變化。G蛋白由三個(gè)亞單位組成鳥苷酸結(jié)合的α亞單位、β亞單位和Y亞單位。根據(jù)⑶P或GTP是否與α亞單位結(jié)合，G蛋白在兩種形式之間循環(huán)。當(dāng)⑶P被結(jié)合時(shí),G蛋白以異三聚體形態(tài)存在Ga β y·復(fù)合物。當(dāng)GTP被結(jié)合時(shí)，a亞單位從異三聚體處分離，剩下G β Y復(fù)合物。當(dāng)Ga β Y復(fù)合物與細(xì)胞膜中激活的G蛋白結(jié)合受體有效相關(guān)時(shí)，結(jié)合GDP的GTP的交換率提高，并且結(jié)合的G a亞單位從G α β y復(fù)合物中離解的比例提高。由此，游離的Ga亞單位和G β Y復(fù)合物能夠?qū)⑿盘杺鲗?dǎo)至各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游要素。這些狀況形成許多不同細(xì)胞信號傳導(dǎo)現(xiàn)象的基礎(chǔ)，包括，例如，確定為神經(jīng)感官知覺的信號現(xiàn)象，例如味道和/或氣味。(參見，例如，美國專利US 5，691，188)。在小鼠的味蕾中，還鑒定了 GP120 (與脂肪酸受體相當(dāng)?shù)腉PCR)，此外，在肥胖小鼠中，已經(jīng)證明ω 3脂肪酸可通過它們對巨噬細(xì)胞中存在的GP120的作用來介導(dǎo)抗炎癥效果，并且逆轉(zhuǎn)抗胰島素性(Oh等人，2010，Cell 142(5) : 687-698;Satiel, Cell 142(5): 672-674;還參見，Matsumura 等人 2009，Neurosci Lett 450:186-190)。激素
本文所描述的實(shí)施方案包括調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞激素循環(huán)水平的組合物和方法，腸內(nèi)分泌細(xì)胞激素包括但不限于GLP-1，GLP-2, GIP,胃泌酸調(diào)節(jié)素，PYY，縮膽囊肽(CCK)，腸高血糖素，胰島素，胰高血糖素，胰島素C肽，生長素釋放肽，等等，這種組合物和方法包括給予患者至少一種化學(xué)感應(yīng)受體配體，從而治療與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥。激素調(diào)節(jié)可以通過給予包含化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物來實(shí)現(xiàn)，包括作用于甜味受體、鮮味受體、苦味受體、脂肪酸受體和/或膽汁酸受體的激動(dòng)劑、拮抗劑、調(diào)節(jié)劑、增強(qiáng)劑或其組合。在具體實(shí)施方案中，甜味、鮮味、苦味、游離脂肪酸和膽汁酸受體的一或多種激動(dòng)劑的結(jié)合可模擬重要激素和神經(jīng)信號從腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的同步釋放，并由此促進(jìn)食物營養(yǎng)素的消化和分配。在另外的實(shí)施方案中，甜味、鮮味、苦味、游離脂肪酸和膽汁酸受體的一或多種激動(dòng)劑的聯(lián)用形式可抑制生長素釋放肽的合成、活性或作用或其翻譯后修飾(生長素釋放肽辛酰基轉(zhuǎn)移酶活性或G0AT)和/或生長素釋放肽從胃中泌酸細(xì)胞的分泌或釋放。重要的是，應(yīng)該注意，當(dāng)單獨(dú)給予激素時(shí)，這些激素中的一些激素不能顯示主要效果，但當(dāng)一起釋放時(shí)，它們可以加和和/或協(xié)同地產(chǎn)生其效果。例如，PYY3-36作為單一療法在臨床中已經(jīng)令人失望(Nastech新聞報(bào)道)。因此，在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了胃腸激素協(xié)調(diào)地進(jìn)行并列和同步釋放，同時(shí)不將具體活性僅僅歸因于單一激素。據(jù)報(bào)道，通過營養(yǎng)素的腸內(nèi)分泌細(xì)胞(例如，L細(xì)胞、K細(xì)胞和I細(xì)胞)刺激作用，可改變一或多種下列已知激素的釋放GLP-1，GLP-2，GIP，胃泌酸調(diào)節(jié)素，PYY, CCK,胰島素，胰高血糖素，胰島素C肽，腸高血糖素，生長素釋放肽。營養(yǎng)素還可以改變尚未表征(yet - to-be - characterized)的激素從腸內(nèi)分泌細(xì)胞的釋放。激素釋放的這種調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致有利的治療效果，例如，在治療糖尿病和相關(guān)病癥(糖尿病前期，多囊卵巢疾病)的過程中更好地控制葡萄糖，治療炎癥性腸病癥，腸損傷和骨質(zhì)疏松癥(例如，通過釋放GLP-2)，在治療高脂質(zhì)血癥過程中降低脂質(zhì)的循環(huán)，治療脂肪肝疾病，在治療肥胖癥(體重減輕)過程中減少食物攝入和調(diào)節(jié)能量體內(nèi)平衡(homeostasis)。與DPP-IV抑制劑一起給予甜味、鮮味、苦味、游離脂肪酸和膽汁酸受體組分的一或多種激動(dòng)劑的聯(lián)用形式可以提高治療效果，這是因?yàn)镚LP-1、PYY、GLP-2和GIP可被DPP-IV快速地清除。與使用甜味、鮮味、游離脂肪酸和膽汁酸受體來提高GLP-I水平一致的體內(nèi)效果
包括
報(bào)道了在人的十二指腸內(nèi)的葡萄糖輸送期間釋放GLP-1。(參見，例如，Kuo等人2008, “Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates ofintraduodenal glucose delivery, ” Regul Pept 146, 1-3.)
給予人α -葡糖苷酶抑制劑米格列醇之后，觀察到餐后GLP-I水平提高。(參見，例如，Lee等人2002，“The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretionand appetite sensations in obese type 2 diabetics, ” Diabetes Obes Metab 4,329-335.)
在大鼠中，給予米格列醇之后GLP-I的提高是與給予DPP-IV抑制劑有協(xié)同作用的(Goto 等人，2008，Poster P-470 ADA).
據(jù)報(bào)道，菊粉型果聚糖(不易消化的果糖聚合物)刺激GLP-I分泌。(參見，例如，Delzenne等人2007，“Modulation of glucagon-like peptide I and energy metabolismby inulin and oligofructose: experimental data,，，J Nutr 137, 2547S-2551S和 Niness 等人，1999，“Inulin and oligofructose: what are they ” J Nutr 129,1402S-1406S.)
給予大鼠谷氨酸鹽(鮮味激動(dòng)劑)導(dǎo)致體重增加的降低并減少腹部脂肪。(參見，例如，Kondoh等人2008，“MSG intake suppresses weight gain, fat deposition, and plasmaleptin levels in male Sprague-Dawley rats, ” Physiol Behav 95, 135-144.)
口服給予小鼠游離脂肪酸導(dǎo)致門靜脈(portal)和全身GLP-I濃度提高。(參見，例如，Hirasawa 等人 2005，“Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-likepeptide-1 secretion through GPR120, ” Nat Med 11, 90-94.)
相對于對照小鼠，G蛋白結(jié)合的膽汁酸受體I缺乏的小鼠顯示了顯著更高的脂肪積聚和體重增加。(參見,例如，Maruyama等人2006，上面已引述)
用充滿三氯半乳蔗糖和谷氨酸鹽的大鼠空腸進(jìn)行的體內(nèi)研究表明，甜味和鮮味受體調(diào)節(jié)葡萄糖、肽和谷氨酸鹽的吸收。(參見,例如，Mace等人2008，“An energy supplynetwork of nutrient absorption coordinated by calcium and TlR taste receptorsin rat small intestine, ” J Physiol.)通過直腸給予方式提供給人的膽汁酸導(dǎo)致PYY的釋放。(參見，例如，Adrian等人1993，iiDeoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon fromthe human colon, ” Gut 34(9) : 1219-24)。盡管報(bào)道了各種化學(xué)感應(yīng)受體的代謝的配體具有釋放胃腸激素的效果，但據(jù)報(bào)道，非代謝的(nomnetabolized)化學(xué)感應(yīng)受體配體不能影響胃腸激素釋放。Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection byincretin-secreting cells·，，Int Dairy J. . 2010 April; 20(4): 236-242. doi:10. 1016/j. idairyj. 2009. 11. 014。例如，據(jù)報(bào)道，將三氯半乳蔗糖(非代謝的甜味劑)滴入人的十二指腸中，對胃腸激素釋放沒有影響，而滴入代謝的糖則有影響。Ma J等人，“Effect of the artificialsweetener, sucralose， on gastric emptying and incretin hormone release inhealthy subjects，，，CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4) :G735-9. Epub 2009 Feb 12。據(jù)報(bào)道，在大鼠中進(jìn)行的其它研究顯示非代謝的甜味劑、三氯半乳蔗糖和蛇菊對胃腸激素釋放沒有影響，而葡萄糖則會(huì)產(chǎn)生影響。Fujita·
Y等人，“Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not bySweeteners In Vivo, ” Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub aheadof print]; Reimann F.,等人，“Glucose sensing in L-cells: a primary cellstudy, ” Cell Metabolism. 2008;8:532 - 539。給予人蛇菊或甜葉菊式A(兩者都是非代謝的甜味劑)之后的其它報(bào)道表明循環(huán)中的胃腸激素沒有變化。Gregersen，S.，等人，“Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects，，，73Metabolism, Vol 53，No I (January), 2004: pp 73-76。另外，據(jù)報(bào)道，在人或動(dòng)物中，已經(jīng)表明非營養(yǎng)性甜味劑不能引起體重減輕。參見，例如，Maki，K. C.,等人 “Chronic consumption of rebaudioside A，a steviolglycoside, in men and women, ” Food Chem Toxicol. 2008 Jul; 46 Suppl 7:S47-53.Epub 2008 May 16; Yang, Q.iiGain weight by ‘going diet ，" Artificial sweetenersand the neurobiology of sugar cravings, ” Neuroscience 2010. Yale J Biol Med.2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DSj “Artificially sweetened beverages: cause forconcern，” JAMA. 2009 Dec 9; 302 (22) : 2477-8) 其它報(bào)道說明，非營養(yǎng)性的甜味劑可以有助于導(dǎo)致體重增加或?qū)︷囸I或飽脹感的影響。Richard Mattes. Effects of Aspartameand Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol.47， pp. 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intakein Humans?；瘜W(xué)感應(yīng)受體配體
化學(xué)感應(yīng)受體配體包括可以以能源形式(例如食物或代謝物)代謝的被代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體，以及不能以能源形式(例如促味劑)代謝的非代謝的(nonmetabolized)化學(xué)感應(yīng)受體配體。本文使用的術(shù)語非代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體包括代謝程度小但基本上沒有代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體。也就是說，非代謝的化學(xué)感應(yīng)受體配體包括具有輕微熱值的配體?；瘜W(xué)感應(yīng)受體配體包括激動(dòng)劑、拮抗劑、調(diào)節(jié)劑和增強(qiáng)劑以及調(diào)節(jié)化學(xué)感應(yīng)受體的其它化合物。許多化學(xué)感應(yīng)受體配體在本領(lǐng)域是已知的，并且已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了報(bào)道。
鮮味受體配體的非限制性例子包括谷氨酸鹽，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它鮮味受體配體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并且還有更多的可以使用本領(lǐng)域已知的和本文所描述的方法來鑒定。脂肪受體配體的非限制性例子包括亞油酸，油酸，棕櫚酸鹽，油酰乙醇胺，ω 3脂肪酸，混合的脂肪酸乳劑和N-?；字Ｒ掖及?NAPE)，肉豆蘧腦酸，棕櫚油酸，α-次亞麻油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，順芥子酸和二十二碳六烯酸。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它脂肪受體配體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并且還有更多的可以使用本領(lǐng)域已知的和本文所描述的方法來鑒定。膽汁酸包括膽酸，脫氧膽酸，?；悄懰岷往Z去氧膽酸。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它膽汁酸受體配體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并且還有更多的可以使用本領(lǐng)域已知的和本文所描述的方法來鑒定。非限制性的苦味受體配體包括黃烷酮，黃酮，黃酮醇，黃烷，酚類黃酮，異黃酮，類檸檬苦素糖苷配基(limonoid aglycone)，葡糖異硫氰酸鹽或其水解產(chǎn)物，咖啡因，奎寧，苦·瓜的提取物和異硫氰酸酯。某些苦味促味劑描述在例如Drewnowski和Gomez-Carneros,American Journal of Nutrition, 72 (6) :1424(2000)中。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它苦味受體配體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并且還有更多的可以使用本領(lǐng)域已知的和本文所描述的方法來鑒定?？梢允强辔妒荏w配體的示范性的苦味植物營養(yǎng)素(phytonutrients)(在普通植物性食物中)列于下表中。
植物營養(yǎng)素(Phytonutrient)類別|典型的組分|味道質(zhì)量|食物來源
酚類化合物——
黃烷酮11—苦味葡萄柚,柑桔外皮
^—葡萄柚，內(nèi)果皮
—"葡萄柚,瓤
___葡萄柚，種子_
_^1的葡萄柚 ~
-葡萄柚汁~
___白金卓由(Oroblanco)汁
___臍橙(Melogold)汁
黃酮 ￥運(yùn)晶 —苦味橙子果實(shí)___橘子汁_
_~濃縮汁
M苷—苦味橙子果實(shí)
___橘子汁_
___濃縮汁_
甜橙黃酮(Sinensetin)_橙子果實(shí)
^—橘子汁(新鮮)
~~濃縮汁(冷凍)
_~濃縮汁
-WT~
HF孫皮酮菩擇一Hft汁一
^—檸檬汁
-mW~~
~酒花一
—■酒
—_紅茶湯^ —烏龍茶湯
—_綠茶湯黃烷 ~兒茶素 ^苦味紅葡萄酒
—_綠茶湯^ —烏龍茶湯
—_紅茶湯~表兒茶素 ^苦味紅葡萄酒
—_低脂肪的可可粉
—_速溶可可粉
—_綠茶湯^ —烏龍茶湯
III紅茶湯
權(quán)利要求
1.包含化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物適合于將治療有效量的配體釋放至患者腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
2.按照權(quán)利要求I的組合物，其中該組合物在胃中進(jìn)一步釋放至少一些化學(xué)感應(yīng)受體配體。
3.按照權(quán)利要求I的組合物，其中腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域是十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸。
4.按照權(quán)利要求I的組合物，其中腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域是空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸。
5.按照權(quán)利要求I的組合物，其中該組合物在給予患者之后大約5至大約45分鐘、大約105至大約135分鐘、大約165至大約195分鐘、大約225至大約255分鐘或其時(shí)間的組合時(shí)開始釋放。
6.按照權(quán)利要求I的組合物，其中該組合物在給予患者之后在大約pH5.O、大約PH5. 5、大約pH6. O、大約pH6. 5、大約pH7. O或其組合時(shí)開始釋放。
7.按照權(quán)利要求I的組合物，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體選自甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體和膽汁酸受體配體。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中甜味受體配體選自三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，甜菊苷，甜葉菊甙A，甜葉菊甙B，甜葉菊甙C，甜葉菊甙D，甜葉菊甙E，甜葉菊甙F，紐甜，乙酰舒泛鉀和糖精。
9.按照權(quán)利要求7的組合物，其中苦味受體配體選自黃烷酮，黃酮，黃酮醇，黃燒，酹類黃酮，異黃酮，類朽1檬苦素糖苷配基(limonoid aglycones),葡糖異硫氰酸鹽(glucosinolate)或其水解產(chǎn)物和有機(jī)異硫氰酸鹽。
10.按照權(quán)利要求7的組合物，其中鮮味受體配體選自谷氨酸鹽，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。
11.按照權(quán)利要求7的組合物，其中脂肪受體配體選自亞油酸，油酸，ω— 3脂肪酸，棕櫚酸酯，油?；掖减０?，混合脂肪酸乳劑和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。
12.按照權(quán)利要求7的組合物，其中膽汁酸受體配體選自去氧膽酸，?；悄懰岷往Z去氧膽酸。
13.按照權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)的組合物，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是非代謝的配體。
14.按照權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)的組合物，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是激動(dòng)劑。
15.按照權(quán)利要求I的組合物，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是增強(qiáng)劑。
16.包含甜味化學(xué)感應(yīng)受體的非代謝的配體的組合物，其中該組合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少大約100倍，且其中該組合物適合于將配體釋放到患者腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中該組合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少500 倍。
18.按照權(quán)利要求16的組合物，其中該組合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少1000 倍。
19.按照權(quán)利要求16的組合物，其進(jìn)一步包含選自下列的化學(xué)感應(yīng)受體配體甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體和膽汁酸受體配體。
20.包含甜味化學(xué)感應(yīng)受體的非代謝的配體的組合物，其中該組合物具有相當(dāng)于至少大約500克蔗糖的甜味效能，且其中該組合物適合于將配體釋放到患者腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
21.按照權(quán)利要求20的組合物，其中該組合物具有的甜味效能相當(dāng)于至少大約5000克蔗糖。
22.按照權(quán)利要求20的組合物，其中該組合物具有的甜味效能相當(dāng)于至少大約10000克蔗糖。
23.按照權(quán)利要求20的組合物，其進(jìn)一步包含選自下列的化學(xué)感應(yīng)受體配體甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體和膽汁酸受體配體。
24.治療患者的與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予包含化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物適合于將治療有效量的配體釋放到患者的腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
25.按照權(quán)利要求24的方法，其中該組合物在胃中進(jìn)一步釋放至少一些化學(xué)感應(yīng)受體配體。
26.按照權(quán)利要求24的方法，其中腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域是十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸。
27.按照權(quán)利要求24的方法，其中腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域是空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和/或直腸。
28.按照權(quán)利要求24的方法，其中該組合物在給予患者之后大約5至大約45分鐘、大約105至大約135分鐘、大約165至大約195分鐘、大約225至大約255分鐘或其時(shí)間的組合時(shí)開始釋放。
29.按照權(quán)利要求24的方法，其中該組合物在給予患者之后在大約pH5.O、大約PH5. 5、大約pH6. O、大約pH6. 5、大約pH7. O或其組合時(shí)開始釋放。
30.按照權(quán)利要求24的方法，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體選自甜味受體配體，苦味受體配體，鮮味受體配體，脂肪受體配體和膽汁酸受體配體。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中甜味受體配體選自三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，甜菊苷，甜葉菊甙A，甜葉菊甙B，甜葉菊甙C，甜葉菊甙D，甜葉菊甙E，甜葉菊甙F，紐甜，乙酰舒泛鉀和糖精。
32.按照權(quán)利要求30的方法，其中苦味受體配體選自黃烷酮，黃酮，黃酮醇，黃烷，酚類黃酮，異黃酮，類朽1檬苦素糖苷配基，葡糖異硫氰酸鹽(glucosinolate)或其水解產(chǎn)物和有機(jī)異硫氰酸鹽。
33.按照權(quán)利要求30的方法，其中鮮味受體配體選自谷氨酸鹽，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。
34.按照權(quán)利要求30的方法，其中脂肪受體配體選自亞油酸，油酸，ω— 3脂肪酸，棕櫚酸酯，油?；掖减０?，混合脂肪酸乳劑和N-?；字Ｒ掖及?NAPE)。
35.按照權(quán)利要求30的方法，其中膽汁酸受體配體選自去氧膽酸，?；悄懰岷往Z去氧膽酸。
36.按照權(quán)利要求24-35的任一項(xiàng)的方法，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是激動(dòng)劑。
37.按照權(quán)利要求24-35的任一項(xiàng)的方法，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是非代謝的配體。
38.按照權(quán)利要求24的方法，其中化學(xué)感應(yīng)受體配體是增強(qiáng)劑。
39.按照權(quán)利要求24的方法，其中在患者攝入食品之前給予該組合物。
40.按照權(quán)利要求24的方法，其中與化學(xué)感應(yīng)受體相關(guān)的病癥選自代謝綜合癥，抗胰島素性，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖癥，狂食，不希望有的食品渴求，食品成癮，希望減少食物攝入或體重減輕或保持體重減輕，厭食，葡萄糖耐受不良，妊娠期的糖尿病(GDM)，血脂異常，膳食后血脂異常，骨損失病癥，骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松癥，肌肉萎縮病，肌肉褪化病癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，抑郁癥，情緒障礙，腸管的免疫病癥，乳糜瀉，排便無規(guī)律，過敏性腸綜合癥(IBS)，炎癥性腸病(IBD)，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病和短腸綜合癥。
41.按照權(quán)利要求24的方法，其中病癥是糖尿病。
42.按照權(quán)利要求24的方法，其中病癥是肥胖癥。
43.按照權(quán)利要求24的方法，其中患者是進(jìn)行肥胖癥治療手術(shù)的患者。
44.按照權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括給予用于糖尿病或肥胖癥的藥物。
45.治療患者的能量體內(nèi)平衡(homeostasis)方面的疾病、障礙或缺陷的方法，該方法包括給予包含化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物，其中該組合物適合于將治療有效量的配體釋放到患者腸管的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
全文摘要
本文提供了治療糖尿病、肥胖癥及包括化學(xué)感應(yīng)受體配體的其它代謝疾病、障礙或癥狀的方法。本文還提供了本發(fā)明方法的化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物和其制劑。
文檔編號A61P1/00GK102946885SQ201080067558
公開日2013年2月27日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者A.貝倫, M.R.布朗, C.R.G.瓊斯 申請人:埃爾舍利克斯治療公司