專利名稱：治療丙型肝炎的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及新的式I的化合物包括其鹽，其具有對(duì)抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治療感染HCV的患者。本發(fā)明還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人一大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl.J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛類似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的 所有成員都具有被膜的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的開放可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且在世界范圍內(nèi)已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布不同，盡管進(jìn)行了基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響的許多研究，然而HCV的遺傳異質(zhì)性的臨床顯著性仍然是難以確定的。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的開放可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多聚蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多聚蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3(本申請(qǐng)也稱為NS3蛋白酶)的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物似乎是加工事件所必須的，提高了在所有位點(diǎn)的蛋白水解效率。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請(qǐng)也稱為HCV聚合酶)是RNA依賴性的RNA聚合酶,其牽涉在HCV的復(fù)制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNAPolymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ；S. et al. , Journal ofVirology 2002，3482-3492 ;和 Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease2003, 7, 211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α -干擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000,343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當(dāng)用所述化合物作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當(dāng)與形式為干擾素和利巴韋林的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)品組合時(shí)，所述水平較大幅下降。該化合物的開發(fā)由于在長(zhǎng)期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國(guó)專利7，265，152及相應(yīng)的PCT專利申請(qǐng)W02004/041201A2描述了 HCV-796類的化合物。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如所述化合物是新穎的且可有效對(duì)抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一個(gè)或多個(gè)方面提供針對(duì)藥物用途的優(yōu)點(diǎn)其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解度、安全性或生物利用度
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一方面為式I的化合物或者其藥用鹽
R2 R20 R3
R1 R21
TR1為R5R6N ;燒氧基；(燒氧基擬基氣基)燒氧基；(燒基苯基)燒氧基；(竣基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(芐基氧基羰基)烯基；((N- 二甲基芐基)氨基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2個(gè)選自下述的取代基鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、芐基氧基、四氫吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基氣甲酸基、燒氧基氣甲酸基、燒基氣基硫酸基(sulfamido)、(燒基氣基硫酸基)燒基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ;且其中所述苯基也取代有0_2個(gè)選自下述的取代基鹵素；硝基；燒基；環(huán)燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0R17 ;環(huán)燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基氣甲酸基；燒氧基氣甲酸基；燒氧基燒基氣甲酸基；取代有0-2個(gè)烷基取代基的呋喃基、噻吩基或者吡唑基；取代有0-2個(gè)鹵素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或者烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喧琳基；或者取代有0_2個(gè)選自下述的取代基的苯基齒素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、竣基、燒氧基擬基、氣基擬基、燒基氣基擬基、_■燒基氣基羰基、烷基氨甲?；Ⅳ然┗捅交?；R2為氫、鹵素、硝基、氨基、苯基或者R5R6N ；R3為氛基、燒氧基擬基、(環(huán)燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、C0NRnR12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或者四唑基；R4為取代有0-2個(gè)鹵素取代基的苯基；R5為氣、燒基或者燒基橫酸基；R6為氣、燒基、輕基燒基、燒氧基燒基或者燒基橫酸基；
R7為氧、焼基、稀基、塊基、氛基焼基、齒代焼基、輕基焼基、一輕基焼基、焼氧基焼基、氧代焼基、M基焼基、(焼基M基)焼基、(一焼基M基)焼基、(環(huán)焼基)焼基、環(huán)焼基、(焼基)環(huán)焼基、(輕基焼基)環(huán)焼基、(四氫i咲喃基)焼基、(四氫^比喃基)焼基、(駿基)焼基、(焼氧基擬基)焼基、(稀基氧基擬基)焼基、(焼氧基擬基)輕基焼基、(CONR13R14)烷基、(CONR13R14)(羥基烷基)烷基、(CONR13R14)環(huán)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷
|^9 |^10RlO^>10
基、(吡啶基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、Ai^Ar3NXfs19, *>CAr1或者
* R 、 * Ar、 *R8為氣、燒基、輕基燒基或者燒氧基燒基；或者R7R8N —起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚 基或者異噴噪基，且取代有0_2個(gè)選自下述的取代基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、竣基、燒氧基擬基、~■燒基氣甲酸基、燒基擬基氣基、燒氧基擬基氣基、批唳基和苯基，其中所述苯基取代有0-2個(gè)齒素或者烷基取代基；或者R7R8N —起形成、(奎寧環(huán)基)氨基、(奎寧環(huán)基)(烷基)氨基、
(甲基吡咯烷基)(烷基)氨基、((咪唑基)烷基)(羥基烷基)氨基、(烷基噻唑基)氨基、((氨甲酰基)環(huán)戊基)氨基、((鹵代苯基)環(huán)戊基)氨基、3H-螺(異苯并呋喃基)哌啶
O2 I H
基、(羥基茚滿基)氨基或者V、*R9為氣、燒基、輕基燒基或者燒氧基燒基；R10為氫、烷基、羥基烷基或者烷氧基烷基；或者R9和Rki —起形成亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或者亞己基；R11為氣、燒基或者環(huán)燒基；R12為氣、燒基或者環(huán)燒基；或者R11和R12與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者嗎啉基；R13為氣、燒基、氛基燒基、齒代燒基、稀基、塊基或者唾卩坐基；R14為氫或者燒基；R15為氣、燒基、輕基燒基、環(huán)燒基或者節(jié)基；R16為氫或者燒基；或者R15和R16與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者嗎啉基；R17為齒代燒基、氛基燒基、(環(huán)燒基)燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、氣基燒基、(R18)烷基、(Ar4)烷基、炔基或者氨基環(huán)烷基；R18為C0NH2、H2NC0NH、二芐基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基(phthalimido)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者嗎啉基取代有0-3個(gè)烷基或者烷氧基羰基取代基；
R19為氛基、輕基燒基、嗎琳基燒基、竣基、燒氧基擬基、環(huán)燒基氣橫酸基(sulfoxamido),((烷基)吡唑基)氨基、((烷基)異噁唑基)氨基、(噻二唑基)氨基、(三嗪基)氨基或者炔基氨基羰基；R20為氫、鹵素、燒基或者燒氧基；R21為氧、齒素、燒基或者燒氧基；Ar1為苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基(ο xad i ath i az ο I y I)、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基或者苯并噻唑基，且取代有0-2個(gè)選自下述的取代基鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷
基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、氣基擬基、批唳基、苯基、齒代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2為苯基、聯(lián)苯或者吡啶基，且取代有0-2個(gè)選自下述的取代基鹵素、烷基、氰
基、羥基、烷氧基和羧基；Ar3為吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、嘧啶基或者吡嗪基，且取代有0_2個(gè)選自下述的取代基羥基、烷基、羥基烷基和CONR13R14 ；Ar4為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或者苯基，且取代有0-2個(gè)選自下述的取代基鹵素、烷基、齒代燒基、輕基和燒氧基；且Ar5為吡唑基(pyrrozolyl)、咪唑基或者噁二唑基，且取代有0_2個(gè)選自下述的取代基烷基、羧基、烷氧基羰基、芐基和苯基。本發(fā)明的另一方面為式I的化合物，其中R2°和R21為氫。本發(fā)明的另一方面為式I的化合物或者其藥用鹽，其中R1為R5R6N ;(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(芐基氧基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2個(gè)選自下述的取代基氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、齒代烷基、芐基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、(竣基)稀基、(燒氧基擬基)稀基、燒基氣甲酸基、燒氧基氣甲酸基、燒基氣基硫酸基、(烷基氨基硫酰基)烷基、四氫吡喃基氧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ;且其中所述苯基也取代有0_1個(gè)選自下述的取代基齒素；燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0R17 ;環(huán)燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基氣甲酸基；燒氧基燒基氣甲酸基；咲喃基；口引噪基；異喹啉基；取代有0-2個(gè)齒素、烷基、羥基或者烷氧基取代基的吡啶基；取代有0-2個(gè)烷基取代基的批唑基；以及取代有0_2個(gè)選自下述的取代基的苯基齒素、燒基、氛基燒基、輕基烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基、羧基烯基或者苯基取代基；R2為氫、硝基或者R5R6N;R3為氛基、燒氧基擬基、(環(huán)燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、C0NRnR12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或者四唑基；R4為取代有0-2個(gè)鹵素取代基的苯基；R5為氣、燒基或者燒基橫酸基；R6為氣、燒基、輕基燒基、燒氧基燒基或者燒基橫酸基；
R7為氧、焼基、稀基、塊基、氛基焼基、齒代焼基、輕基焼基、焼氧基焼基、氧代焼基、M基焼基、(焼基M基)焼基、(一焼基M基)焼基、(環(huán)焼基)焼基、環(huán)焼基、(焼基)環(huán)焼基、(輕基焼基)環(huán)焼基、(四氫i咲喃基)焼基、(四氫^比喃基)焼基、(駿基)焼基、(焼氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羥基烷基、(CONR13R14)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)
烷基、(吡啶基)烷基、烷基磺?；?、苯基磺?；?b>權(quán)利要求
1.權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽，選自 4-氟-5-[3-氟-2-甲基-5-[[[I-(B密卩定-2-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-5-[[[l-(吡啶-2-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基]-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[5-[[[I-(5-氟嘧啶-2-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]_4_甲氧基-2-甲基苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(5-甲基嘧啶_2_基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(嘧啶-4-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(噠嗪-3-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(5-甲基嘧啶_2_基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(4-甲基嘧啶_2_基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-5-[[[l-(嘧啶-4-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-苯并呋喃-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(5-甲基噁唑-4-基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺； 2- (4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[ [ [I- (3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；和 2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[I-(5-甲基噁唑_2_基)環(huán)丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺。
2.組合物，包含權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽以及藥用載體。
3.治療丙型肝炎感染的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物包括其鹽以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有對(duì)抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療感染HCV的患者。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102906080SQ201080066726
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月11日
發(fā)明者楊革新, K.E.帕塞拉, J.A.本德, B.R.貝諾, K.A.格蘭特?fù)P, 韓迎, P.赫瓦瓦薩姆, J.F.卡多, A.尼克爾 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司