專利名稱：Tgr5激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及G蛋白偶聯(lián)受體TGR5的激動劑、含有所述激動劑的組合物、制備所述化合物和組合物以及使用它們治療由TGR5介導(dǎo)或與其相關(guān)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
膽汁酸在飲食脂質(zhì)的吸收和膽汁酸生物合成的調(diào)節(jié)中起到重要作用。盡管長久以來就已知膽汁酸在飲食脂質(zhì)的吸收和膽固醇的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但也是最近幾年才發(fā)現(xiàn)膽汁酸作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的重要作用。膽汁酸激活促分裂原活化蛋白酶途徑，是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR) TGR5的配體，且激活細(xì)胞核激素受體諸如farnesoid X受體a (FXR-a )。通過激活這些不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，膽汁酸不僅可以調(diào)節(jié)它們自身的腸肝循環(huán)，還可以調(diào)節(jié)甘油三酯、膽固醇、能量和葡萄糖的體內(nèi)平衡。因此，控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的膽汁酸(BA)有希望成為新的治療常見新陳代謝疾病的藥物靶標(biāo)，所述疾病諸如肥胖、II型糖尿病、高脂血癥和動脈粥樣硬化。Houten 等人，The EMBO Journal (2006) 25，1419-1425)。Watanabe 等人，Nature 2006, 439(7075)484-489 發(fā)現(xiàn)向老鼠給予膽汁酸增加了褐脂組織中的能量消耗，可以預(yù)防肥胖和耐受胰島素。膽汁酸的這種新代謝作用高度依賴于環(huán)AMP依賴性甲狀腺激素活化酶II型碘化甲腺氨酸脫碘酶(D2)的誘導(dǎo)，這是因為后者不存在于D2-/-小鼠中。使用膽汁酸治療褐脂細(xì)胞和人類骨骼肌細(xì)胞增強(qiáng)了 D2活性和氧消耗。上述效應(yīng)并不依賴于FXR-a，而是通過增加cAMP的生成來介導(dǎo)，所述增加cAMP的生成源自膽汁酸與TGR5的結(jié)合。在嚙齒動物和人類中，產(chǎn)熱最重要的組織借助上述機(jī)理而具有特異的靶向性，這是因為它們共同表達(dá)D2和TGR5。因此，BA-TGR5-CAMP-D2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是用于可靶向改善代謝控制的細(xì)調(diào)能量體內(nèi)平衡的重要機(jī)理。高血糖素樣肽-I(GLP-I)經(jīng)L-細(xì)胞生成于末梢消化道中，它同時可以影響多個代謝參數(shù)，包括增加胰島素分泌、抑制高血糖素以及降低血糖。TGR5在L-細(xì)胞中的表達(dá)與GLP-1分泌增加有關(guān)。Katsuma等人，Biochem. Biophys. Res.Commun. 2005, 329 (I)，386-390)發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞系STC-I中的TGR5促進(jìn)了高血糖素樣肽-I (GLP-I)的分泌。RNA干擾實驗顯示TGR5的低表達(dá)引起GLP-I分泌減少。此外，使用具有TGR5的表達(dá)質(zhì)粒來瞬時轉(zhuǎn)染STC-I細(xì)胞顯著提高了 GLP-I的分泌水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式VIII (Q)的TGR5激動劑及其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式VIII (Q)化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的具有結(jié)構(gòu)式(VIQ)或(VIIQ)的化合物或其藥用鹽
3.權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽，其中 X 是=C(R4)-; 每個R獨(dú)立地選自H、- (C1-C3)烷基、-OH和-CH2OH ； Y是 _S-、-S (O) 2-> -C (H) =C (H)-、-C (O) -> - (C1-C4)燒基 _S-、- (C1-C4)燒基-N(Ry)-、-C(H)(齒素)-、-(C1-C4)燒基-S(O)2_、-S(O)2-N(Ry)-、-(C1-C4)燒基-O-或者-C (O)-N(Ry)-,其中Ry是H、-(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基； Rdi選自苯基、-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中Rdi被1、2、3或4個Rdici取代，其中所述1-4個Rdici基團(tuán)是0-3個A基團(tuán)和I個B基團(tuán)；每個A基團(tuán)當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、-CF3> -CN、-NO2, -0H、在所述烷基上任選被1_3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任選被1-3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 每個 B 基團(tuán)選自-(C1-C4)烷基 N (Rd11) RD11B、-C (O)-N (Rdiid) Rmi、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C (O) O-(C1-C4)烷基-QA、-S (O) 2-(C1-C4)烷基-N(Rdub)Rmi、-S(O)2-Rd11' -S (O)2-N (Rdiid) Qk、-C (O)-雜環(huán)烷基-Rd11、-S (O) 2-_ C (O) - (C「C4)烷基-Qa、-S (O) 2-N ( (Rdud) C (O) O- (C1-C4)烷基-Qa、-S (O) 2_N (H) C (O) -N (H) Rmi、-S (O) 2- (C1-C4)烷基_Qa、任選在所述烷基上被I或2個Rdiib取代的-O-(C1-C4)烷基_Qa、在所述烷基上被I或2個Rmi取代的-C (O) -N (Rdiid) - (C1-C6)烷基、任選被氧代或Rdiid取代的雜環(huán)烷基-Qa、-S (O) 2-N(Rdud) Rdu、-S (O) 2- (4-6 兀)雜環(huán)燒基-(C0-C4)燒基-Qa> 在所述燒基上被I或2個Rmi取代的-N(Rdiid)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被Rmi取代的-N(H)-C(O)-N(Rdud)-(C1-C3)烷基、被I或2個Rmi取代的-(C1-C6)烷基以及被Rmi取代的-C = C-(Ctl-C3)燒基，其中所述-S (O) 2_ (4_6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-Qa的雜環(huán)燒基中的碳上可以被Rdiif取代；每個Rdu獨(dú)立地選自-(C3-C6)環(huán)燒基-Q^-(Ctl-C6)燒基-(5_6兀)雜環(huán)燒基-QA、任選被鹵素或-COOH取代的-(Ctl-C6)烷基-Qa以及被Qa取代的PEG聚合物； Rdiib 選自 QA、H、-OH、-CF3、-N (Rdiie) ” -C (O) 0H、-O-(C1-C4)烷基、-S (O) 20H、-C (=NH) -NH2、-N (H) C (=NH) NH2、-C (H) = NC (=NH) NH2、-C (H) =NN (H) C (=NH)NH2、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、-O-(C1-C4)烷基 _C(0)0H、-N(H) C(=NH)-N(H ) C(=NH)NH2, -C(O)-(C1-C3)烷基、(5-6元)雜芳基、任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、_0H、-S (O)2OH,C(O) OH,-NH2,-N[(C1-C3)烷基]3+、1，4_ 二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛基和-NO!) C(=NH)NH2 中的基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基、任選在所述雜環(huán)烷基上被1-3個Rmi取代的-(Cci-C3)烷基-(5-8元)雜環(huán)烷基、任選被Rmi取代的-(Cci-C3)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基以及任選被1-5個鹵素取代的芳基； Rd11d選自H、-(C3-C6)環(huán)烷基、任選被I或2個選自-0H.fi -環(huán)丙基、-C(O) OH, -C(O)0-(C「C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任選被-(C1-C3)烷氧基、-C (O) OH或-C (O) O- (C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基； Rd11e是11或-(C1-C3)烷基；以及 R_ 是11 或-C(O) 0H。
4.權(quán)利要求I或3的化合物或者其藥用鹽，其中 X 是=C(R4)-;Y是鍵、-S-、-S (O) 2_、-CH(CH3) -S (O)2-, -CH (CH3)-S-、-CH (OH)-、-CH(CH3) -O-, -C (O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(Ry)-、-CH(齒素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C (O)-N(Ry)-,其中Ry是H、-(C1-C3)烷基或羥基(C1-C3)烷基； 每個R獨(dú)立地選自H、-CH3、-OH、F和-CH2OH ； Rdi選自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(5-6元)雜環(huán)烷基、-(5-6元)雜芳基-(5-6元)雜環(huán)烷基、-(5-6元)雜芳基，其中Rdi被I、2或3個R_取代，其中所述1_3個Rdki基團(tuán)是0-2個A基團(tuán)和I個B基團(tuán)； 每個A基團(tuán)當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、-CF3> -CN、-NO2, -0H、任選被1_3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任選被1-3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 每個 B 基團(tuán)選自-(C1-C4)烷基 N(RD11)RD11B、-C (O)-N (Rdiid) Rd11、-C(O)-(C1-C4)烷基-Qa、-C(O) O-(C1-C4)烷基-Qa、-C(O) -雜環(huán)烷基-Rd11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(Rdub)Rmi、-S (O) 2-RDn、-S (O) 2-N (Rdud) Q\S (O) 2-N (H) C (0) - (C1-C4)烷基-QA、-S (0) 2_N ( (Rdiid) C (0)O-(C1-C4)烷基-Qa、-S (O)2-N (H) C (O)-N (H)Rdi^-S(O)2-(C1-C4)烷基-Qa、在所述烷基上被 I或2個Rd11取代的-C(O)-N(Rdiid)-(C1-C6)烷基、任選被氧代或Rdiid取代的雜環(huán)烷基_Qa、任選在所述烷基上被 I 或 2 個 Rdiib 取代的-O- (C「C4)烷基-Qa、-S (O) 2-N (Rdiid) Rdi\-S (O) 2_ (4-6元)雜環(huán)烷基-(C0-C4)烷基_Q\在所述烷基上被I或2個Rd11取代的-N (Rdiid) -C (O) - (C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被Rmi取代的-NOD-C(O)-N(Rdiid)-(C1-C3)烷基、被I或2個Rdu取代的_ (C「C6)燒基以及被Rdu取代的-C = C- (C0-C3)燒基，其中所述-S (O) 2- (4-6兀)雜環(huán)烷基-(Ctl-C4)烷基-Qa的雜環(huán)烷基上的碳可以被Rdiif取代； 每個Rdu獨(dú)立地是-(C3-C6)環(huán)燒基-Q^-(Ctl-C6)燒基-(5_6兀)雜環(huán)燒基_QA、任選被鹵素或-COOH取代的-(Ctl-C6)烷基-Qa以及被Qa取代的PEG聚合物；Rdub 選自 H、-OH、-CF3、-N (Rdiie) 2、-C (O) OH、-O- (C1-C4)烷基、-S (O) 20H、-C (O) - (C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(0)0H、(5-6元)雜芳基、任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-S(O)2OH' C(0)0H、-NH2、-Nt(C1-C3)烷基]3+、1，4- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛基和-N(H) C (=NH) NH2中的基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基、任選在所述雜環(huán)烷基上被1_3個Rd11取代的-(Ctl-C3)燒基_(5_8兀)雜環(huán)燒基、任選被Rdu取代的-(Ctl-C3)燒基-(C3-C6)環(huán)燒基以及任選被1-3個鹵素取代的芳基； Rd11d選自H、-(C3-C6)環(huán)烷基、任選被I或2個選自-0H.fi -環(huán)丙基、-C(O) OH, -C(O)0-(C「C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任選被-(C1-C3)烷氧基、-C (O) OH或-C (O) O- (C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基； Rd11e是11或-(C1-C3)烷基；以及 R_ 是11 或-C(O) 0H。
5.權(quán)利要求1、3或4中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中 P是O ; Y是鍵、-S-、-S (O) 2-、-CH (CH3) -S (O) 2-、-CH (CH3) -S-、-CH (OH) -、-CH (CH3) -O-、-C (H) =C (H) ->~C (O) -、- (CH2) -S-、-CH2-N (Ry) -、-CH (齒素)-、-CH2-S (O) 2、-S (0) 2-N (Ry) -、- (CH2) -0-或者-C (0)-N(RY)-，其中Ry是H、-(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基； 每個R獨(dú)立地選自H、- (C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH ； Rdi選自苯基、-N⑶-苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、.1,2,3,6-四氫吡啶基、雜芳基雜環(huán)烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基和吡唑基，其中Rdi被I、2或3個R_取代，其中所述1_3個RD1°基團(tuán)獨(dú)立地選自A基團(tuán)和B基團(tuán)，條件是Rdi被I個B基團(tuán)取代； 每個A基團(tuán)當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、-CF3> -CN、-NO2, -0H、任選被1_3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任選被1-3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 每個 B 基團(tuán)選自-O-(C1-C4)烷基-Q\-S (O)2-N (Rdiid) QK、-C(O)-N(Rdiid)Qk、-S(O)2-Rd11' -C(O)-(C1-C4)燒基-Qa、-C(O)-雜環(huán)烷基-QL、-S (O)2-N(Rdiid)-C (Rdiif)-(C1-C5)烷基 _Qa、在所述烷基上被 Qa 取代的-C(O)-N(Rdue)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-N(Rdud)Rd11、-S (O)2-(4-6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-Ql、在所述-(C1-C3)燒基上被Ql取代的-NOD-C(O)-N(Rdiid)-(C1-C3)烷基、被Qa取代的-(C1-C6)烷基以及被Qa取代的-C = C-(Ctl-C3)燒基，其中所述-S (O) 2_ (4_6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-QL的雜環(huán)燒基中的碳可以被Rdiif取代； Rd11d選自H、-(C3-C6)環(huán)烷基、任選被I或2個選自-0H.fi -環(huán)丙基、-C(O) OH, -C(O)0-(C「C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任選被-(C1-C3)烷氧基、-C (O) OH 或-C (O) O- (C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-; Rd11e是11或-(C1-C3)烷基；以及 Rdiif 是11 或-C(O) OH0
6.權(quán)利要求1、3、4或5中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中 X是=C⑶-; P是O ;Y是鍵、-S-、-S (O) 2-、-CH (CH3) -S (O) 2-、-CH (CH3) -S-、-CH (OH) -、-CH (CH3) -O-、-C (H) =C (H) ->~C (O) -、- (CH2) -S-、-CH2-N (Ry) -、-CH (齒素)-、-CH2-S (O) 2、-S (0) 2-N (Ry) -、- (CH2) -0-或者-C (0)-N(RY)-，其中Ry是H、-(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基； 每個R獨(dú)立地選自H、- (C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH ； Rdi選自苯基、-N⑶-苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3，6-四氫吡啶基、雜芳基雜環(huán)烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基和吡唑基，其中Rdi被I、2或3個R_取代，其中所述1_3個RD1°基團(tuán)是0-2個A基團(tuán)和I個B基團(tuán)； 每個A基團(tuán)當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、-CF3> -CN、-NO2, -0H、任選被1_3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任選被1-3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 所述 B 基團(tuán)選自-O-(C1-C4)烷基-Q\-C (O)-N (Rdiid) QK、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-雜環(huán)烷基-Ql、-S (O)2-N (Rdiid) QK、-S(O)2-N(Rdiid)-(C1-C6)烷基-Qa、-S(O)2-Rd11' -S (O) 2-N (Rdiid) -C (Rduf) - (C1-C5)烷基-Qa、在所述烷基上被 Qa 取代的-C (O) -N(Rdue) - (C1-C6)燒基、-S (O)2-(4-6 兀)雜環(huán)燒基-(C0-C4)燒基-Ql、在所述-(C1-C3)烷基上被 0 取代的-N OD-C (O)-N (Rdiid)-(C1-C3)烷基、被 Qa 取代的-(C1-C6)烷基以及被Qa取代的_c = C- (C0-C3)燒基，其中所述-S (O) 2_ (4_6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-QL的雜環(huán)烷基中的碳可以被Rdiif取代； Rd11d選自H、任選被I或2個選自-OH、偕-環(huán)丙基、-C (O) OH、-C (O) O- (C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任選被-(C1-C3)烷氧基或-C (O) OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基； Rd11e是11或-(C1-C3)烷基；以及 R_ 是11 或-C(O) 0H。
7.權(quán)利要求1、3、4、5或6中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中 X 是=C(R4)-; P是O ;Y是鍵、-S-、-S (O) 2_、-CH (CH3) -S (O) 2_、-CH (CH3) -S-、-CH (OH) -、-CH (CH3) _0_、-C (H) =C(H)_、_C(O)(CH2)_S_、_CH2_N(Ry)_、_CH(齒素)_、_CH2_S(O)2_>_S(O)2_N(Ry)(CH2)_0_或者-C (O)-N(Ry)-,其中Ry是H、-(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基； 每個R獨(dú)立地選自H、- (C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH ； Rdi選自苯基、-N⑶-苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、.1,2,3,6-四氫吡啶基、雜芳基雜環(huán)烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基和吡唑基，其中Rdi被I、2或3個R_取代，其中所述1_3個RD1°基團(tuán)是0-2個A基團(tuán)和I個B基團(tuán)； 每個A基團(tuán)當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、-CF3> -CN、-NO2, -0H、任選被1_3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任選被1-3個獨(dú)立地選自-OH和鹵素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 所述 B 基團(tuán)選自-O-(C1-C4)烷基-Q\-C (O)-N (Rdiid) QK、-C(O)-(C1-C4)烷基-Qa、_C (O)-雜環(huán)烷基-Q\-S (O) 2-RD11、在所述烷基上被 Qa 取代的-C (O) -N (Rdiie) - (C1-C6)烷基、-S (O)2-N (Rdi 1D)QK、-S(0)2-N(RD11D)-(C「C6)烷基-QA、-S (O)2-N (Rdiie)-C (Rdiif)-(C1-C5)燒基-QA、-S (O)2-(4-6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-Ql、在所述-(C1-C3)燒基上被Ql取代的-N (H) -C (O) -N (Rdud) - (C1-C3)烷基、被Qa取代的-(C1-C6)烷基以及被Qa取代的-C = C-(Ctl-C3)燒基，其中所述-S (O) 2_ (4_6兀)雜環(huán)燒基-(Ctl-C4)燒基-QL的雜環(huán)燒基中的碳可以被Rdiif取代； Rd11d選自H、任選被I或2個選自-OH、偕-環(huán)丙基、-C (O) OH、-C (O) O- (C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任選被-(C1-C3)烷氧基或-C (O) OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基； Rd11e是11或-(C1-C2)烷基；以及 Rdiif 是-C (O) OH0
8.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Ld 選自-(CH2) H-O^-(CH2) F3-NRy^-(Cq-C3)燒基-S- (C0-C3)燒基 _ (CH2) ^3-S-、-S-(CH2)卜3、-S (O) 2- (CH2)卜3-、-S (O) 2-、-C (O) N (H) - (CH2)卜3-、_S (O) 2_N ⑶ _ (CH2)卜3-、_C (O) - (CH2)-C = C- (C0-C3)燒基-、鍵以及任選被齒素或_ OH取代的-(C1-C4)燒基-。
9.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Ld 選自-(CH2) _0_、- (CH2) _NRY_、- (CH2) _S_、_S_ (CH2)_、_S (O) 2_、_S (O) 2~ (CH2)_、_C (O)N (Ry) - (C0-C3)燒基-、-S (O) 2-N ⑶ _ (CH2) η-、-C (O) - (CH2) ^2-、_c = c_ (C2-C3)燒基 _ 以及任選被齒素或_ OH取代的-(C1-C4)燒基-。
10.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Ld 選自-(CH2) _0_、- (CH2) _NH_、- (CH2) _S_、_S_ (CH2)_、_S (O) 2_、_S (O) 2~ (CH2)_、_C (O)N ⑶ _ (CH2) _S (O) 2-N ⑶ _ (CH2) _C (O) - (CH2) ^2-> _c = c_ (C2-C3)燒基-以及任選被齒素或_ OH取代的-(C1-C4)燒基_。
11.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Rdi中的B基團(tuán)選自
12.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中 Re是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-環(huán)燒基或批唳基,其中Re中的所述環(huán)狀基團(tuán)可以任選被1、2或3個Ratl基團(tuán)取代，其中所述1、2或3個Ratl基團(tuán)獨(dú)立地選自Rcicia和Ratffi，條件是Re不能被多于I個Ra°B基團(tuán)取代； 每個Ra°A當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自甲氧基、-CF3、鹵素以及任選被1-3個選自鹵素和-OH中的基團(tuán)取代的-(C1-C3)烷基；以及 Rciob選自(5-6元)雜環(huán)烷基、被-Nt-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2以及任選被-OH、-C(O)OH或-Nt-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
13.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中Re是苯基或吡啶基，其中Re中的所述環(huán)狀基團(tuán)可以任選被1、2或3個Rei°取代，其中所述I、2或3個Rei°基團(tuán)獨(dú)立地選自Ra°A和Ratffi，條件是Re不能被多于I個Ratffi基團(tuán)取代； 每個Reicia當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自甲氧基和鹵素；以及 Rciob選自-C(O)NH2' (5-6元)雜環(huán)烷基、被-Nt-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基以及任選被-OH、-C(O)OH或-Nt-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
14.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Re是苯基或吡啶基，其中Re中的所述環(huán)狀基團(tuán)可以任選被I或2個選自甲氧基、甲基、氟和氯中的基團(tuán)取代。
15.權(quán)利要求I或2的化合物或者其藥用鹽，其中Re是被I或2個選自甲氧基、氟或氯中的基團(tuán)取代的苯基。
16.具有式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽
17.權(quán)利要求16的化合物或者其藥用鹽，其中 每個Raici選自氟、氯和甲氧基； 每個Ratl選自氟、氯和甲氧基； R2 是-Ld-Rdi,其中Ld 選自-(CH2) _0_、- (CH2) _NH_、- (CH2) _S_、-S- (CH2)_、_S (O) 2_、-S (O) 2~ (CH2)_、_C (O)N (H) - (CH2)卜3_、-S (O) 2-N (H) - (CH2)卜3_、-C (O) - (CH2)卜2-、任選被齒素或-OH 取代的 _ (C1-C3)焼基_以及_c三C- (C2-C3)焼基；以及 Rdi是以下之一
18.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中LD選自-S-(C1-C3)烷基 _、_ (CH2) 2_ 和-(C1-C3)燒基 _0_。
19.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中 R5是-[C (CH3) 2]-苯基，以及R5中的苯基任選被I、2或3個RA1°基團(tuán)取代，其中所述I、2或3個RA1°基團(tuán)獨(dú)立地選自Raicia和Raicib,條件是R5不能被多于I個Raicib基團(tuán)取代； 每個Raicia當(dāng)出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵素、甲氧基和羥基；以及Raicib 是-O-(C1-C4) ^S-C(O)CSUO-(C1-C4)燒基-N[(C1-C3)燒基]2、-NH2、-S(O) 2_ΝΗ2、_S02CH3、-N (H) -SO2CH3> -SO2N (H) -CH3> -CN、-C (O) OH、- (C1-C4)烷基-OH、-OCF3, -C (0) NH2 或者任選被1-3個選自-OH和鹵素中的基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。
20.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中R5是-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任選被I或2個選自鹵素和甲氧基中的基團(tuán)取代。
21.前述權(quán)利要求中任意一項的化合物或者其藥用鹽，其中R5是
22.選自下述的化合物或者其藥用鹽 2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-N，N，N-三甲基乙銨； 2-{[ (4- {[ (5- {I-[4-(氨基磺?；?-3-氯苯基]-I-甲基乙基}-I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯-5-氟苯基)擬基]氨基}-N, N, N-二甲基乙銨； 2-[({4-[( {5- [I- (3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-I-甲基乙基]-I- [4-氟_3_ (甲基氧基)苯基]-IH-咪唑_2_基}硫基)甲基]-3-氣_5_氣苯基}擬基)氛基]-N, N, N- 二甲基乙銨； 2-[({4-[({5-[I-(3-氨基-I，2-苯并異噁唑-5-基)-I-甲基乙基]-I-(4-氟苯基)-1Η_咪唑-2-基}硫基)甲基]-3_氯-5-氟苯基}擬基)氨基]-N, N, N- 二甲基乙銨； 2-({[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}氨基)-N，N，N-三甲基乙銨； 2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]甲基}氧基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-N，N，N-三甲基乙銨； 2-{[(3-氯-4-{2-[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)羰基]氨基}-N，N，N-三甲基乙銨； I-[2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑_2_基]硫基}甲基)-5-氣苯基]擬基}氛基)乙基]-4-氣雜-I-氣鐵二環(huán)[2. 2. 2]辛烷； 1-[2-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟_3_(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η_咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]擬基}氨基)乙基]-4_氮雜-I-氮鎗二環(huán)[2. 2. 2]辛烷； I-{2-[ ({3-氯-4-[ ({5-[I- (3，4- 二氯苯基)-I-甲基乙基]-I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]_1H_咪唑_2_基}硫基)甲基]_5_氣苯基}擬基)氛基]乙基} _4_氣雜-I-氣鐵二環(huán)[2. 2. 2]辛烷； 4-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)_1，I-二甲基哌啶鎗； (3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)_1，I-二甲基哌啶鎗；(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]羰基}氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-I-甲基批略燒鐵；(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)_1，I-二甲基吡咯烷鎗；(3R)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)_1，I-二甲基哌啶鎗；(3R)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)_1，I-二甲基吡咯烷鎗； I-[2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-1，4，4-三甲基哌嗪~■鐵;4-[2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-4-甲基嗎啉-4-鎗；(3S)-3-[({4-[({5-[I-(3-氨基-1,2-苯并異噁唑-5-基)_1_ 甲基乙基]-1-[4_ 氣-3_(甲基氧基)苯基]_1H_咪唑_2_基}硫基)甲基]-3，5- 二氣苯基}擬基)氨基]-1，I-二甲基吡咯烷鎗； I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基} -N, N, N-三甲基哌啶-4-銨； 4-[({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)甲基]-4-羥基-1，I-二甲基喊唳鐵； 2-[({3_氯-4-[({5-[l-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]_1_[4-氟_3_(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-N，N，N-三甲基乙銨； (3S)-3-[({3-氯 _4-[({5-[1-(3，4- 二氯苯基)-1-甲基乙基]_1-[4_ 氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-1，I-二甲基哌啶鐵; (3S)-3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]擬基}氨基)-I, I- 二甲基哌唳鐵； (3S)-3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]擬基}氨基)-1，I- 二甲基批咯烷鎗; (3S)-3-[({3-氯 _4-[({5-[1-(3，4- 二氯苯基)-1-甲基乙基]_1-[4_ 氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-1，I-二甲基吡咯烷鐵; 1_(羧基甲基)-4-({[3_氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]擬基}氨基)-I-甲基哌唳鐵； N-[2-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-N，N-二甲基-3-磺基丙_1_銨； 2-[({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氨基}羰基)氨基]-N，N，N-三甲基乙銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3- ({[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3- {[ (4- {[ (5- {I-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-I-甲基乙基}-I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N, N, N-三乙基丙-I-銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-4-(4_氟苯基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺酰基}氨基)-N, N，N-三甲 基丙_1_銨；3-[({4-[({5-[l-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1_[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}磺?；?氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3_({[3，5-二氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3-{[(4-{[(5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟-3-[(甲基氧基)羰基]苯基} -IH-咪唑-2-基)硫基]甲基} _3，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基} -N, N, N-三甲基丙_1_銨； 3-[({4-[({5-[1-(3_氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-l-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}磺?；?氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; .3，3’ -({[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺?；鶀亞氨基)二(N，N, N-三甲基丙_1_銨); 3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 2-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基乙銨； 3-({[2-氯-5-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三乙基丙-I-銨； 3-({[4-({[5-{I-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3- ({[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三乙基丙-I-銨； .3，3’-({[4-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]磺?；鶀亞氨基)二(N，N, N-三甲基丙_1_銨); 3-({[2-氯-5-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-4-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 4-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺酰基}氨基)-N, N, N-三甲基丁 -I-銨； 3-({[4-氯-5-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]磺酰基}氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3-({[3-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪 唑-2-基]硫基}甲基)-2，4- 二氟苯基]磺?；鶀氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3-{[({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5-二氟苯基]磺?；鶀氨基)羰基]氨基} -N, N, N-三乙基丙_1_銨； 1-[3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟_3_(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)丙基]吡啶鐵; 3-[3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟_3_(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)丙基]-I-甲基-IH-咪唑-3-鎗； 3-(2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)乙基)-I-甲基吡啶鎗； (3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_ 氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)_1，I-二甲基哌啶鎗； 4-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺酰基}氨基)_1，I- 二甲基哌唳鐵； 1-{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀 -N, N, N-三甲基哌啶-4-銨； (3R)-3-({[4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺?；鶀氨基)_1，I-二甲基哌啶鐵; (3S)-3-({[4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺酰基}氨基)_1，I-二甲基哌啶鐵; I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基} -N, N, N-三甲基哌啶-4-銨；(3R)-I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀 -N, N, N-三甲基哌啶-3-銨；(3S)-I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀 -N, N, N-三甲基哌啶-3-銨；(3R)-I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基} -N, N, N-三甲基吡咯烷-3-銨；I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀-N-乙基-N，N-二甲基哌啶-4-銨；4_{ [3-氯-4-( {[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基} -1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}_1，I-二甲基哌嗪-I-鎗； (3S)-I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀 -N, N, N-三甲基吡咯烷-3-銨；3-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N-乙基-N，N- 二甲基丙_1_銨； I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀_N，N，N-三甲基氮雜環(huán)丁燒-3-銨； 1-{[3_氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀 -N, N, N-三甲基哌啶-4-銨； (3R)-l-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀-N，N，N-三甲基哌啶-3-銨； 1-{[3_氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基} -N-乙基-N，N- 二甲基哌啶-4-銨； (I-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N, N, N-三甲基甲銨； 4-[ ({[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)甲基]-1，I- 二甲基哌啶鎗； 2-({[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-I-甲基吡啶鎗； [(3S)-l-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟 _3_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基]-N，N，N-三甲基甲銨； [(3S)-l-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟 _3_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-3-基]-N，N, N-三甲基甲銨； [(3R)-l-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]_1_ 甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基]-N，N，N-三甲基甲銨； 3-[(羧基甲基){[4-({[5- {I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺?；鶀氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5-二氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 3-[{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5-二氟苯基]磺?；鶀(乙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 3-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨;3-[ {[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]甲基}氧基)-5-氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺?；鶀 (2-羥基乙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺酰基} (3-羥基丙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[(2_氨基-2-氧代乙基){[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基} _1_ (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基]-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-([(4_羧基苯基)甲基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} _1_ (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-[({4-[({5-[1-(4_氯-3-羥基苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5- 二氟苯基}磺?；?氨基]-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺?；鶀 [(IR)-I-甲基-2-(甲基氧基)-2-氧代乙基]氨基)-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 3-([(lR)_l-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-([(lS)-l-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-([(IR)-I-羧基乙基]{[3-氯-4- ({[5- {I- [3，4- 二氟-5-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 4-([(lR)_l-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丁-I-銨； 3-[ {[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(乙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[ {[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀(環(huán)丙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨;3-[ {[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基} (I-甲基乙基)氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-[ {[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-乙基-N，N- 二甲基丙_1_銨； 3-[(羧基甲基){[3-氯-5-氟-4- ({[5- {I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 4-[(羧基甲基){[4-({[5- {I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺?；鶀氨基]-N，N，N-三甲基 丁 _1_ 銨; 3-([(IS)-I-羧基-2-甲基丙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-([(IR)-I-羧基-2-甲基丙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} -I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-[(2_羧基乙基){[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨; 3-[(羧基甲基){[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-([(lS)-l-羧基-2-羥基乙基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]+甲基乙基} -I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-[(2_羧基乙基){[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-([(3_羧基苯基)甲基]{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} _1_ (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3- ([ (IS)-I-羧基丙基]{[3-氯-4- ({[5- {I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-([(lS)-l-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]+甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-([(lR)_l-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]+甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3-[(1_羧基環(huán)丙基){[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基}-I-(4-氟 苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基]-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 4-([(IR)-I-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]+甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N，N，N-三甲基丁-I-銨； 3-([(IR)-I-羧基丙基]{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N，N，N-三甲基丙_1_銨； 3- ([ (1S，2R)-I-羧基-2-羥基丙基]{[3-氯-4- ({[5- {I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 5-([(IR)-I-羧基乙基]{[3-氯-4- ({[5- {I- [4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N，N，N-三甲基戍_1_銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5_ 二氟苯基]磺?；鶀{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-({[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺?；鶀 [1，I-二甲基-2-(甲基氧基)-2-氧代乙基]氨基)-N，N，N-三甲基丙-I-銨； (S) -3- (4- ((5- (2- (4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(I, 3- 二羧基丙基)-3，5- 二氟苯基磺酰氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨； 3-[(1_羧基-I-甲基乙基){[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} _1_ (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基]-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 4-[(1_羧基-I-甲基乙基){[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基} _1_ (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}氨基]-N，N, N-三甲基丁-I-銨； 3-([(lR)-2-羧基-I-甲基乙基]{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨； N-{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5_ 二氟苯基]磺?；鶀-Ν-[(1，I-二甲基哌啶鎗-4-基)甲基]-D-丙氨酸； N-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀-N-(3-(吡啶鎗-I-基)丙基)-D-丙氨酸；N-{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀-Ν-[3-(1-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基]-D-丙氨酸； N-{[3-氯-4-( {[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_甲基乙基} -1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N-[2-(I-甲基吡啶鎗-3-基)乙基]-D-丙氨酸； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{I-[4-氯 _3_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}-N，N-二甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{I-[4-氯 _3_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基} -I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]橫酸基}(乙基)氨基]丁基}-N，N-二甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}-N，N-二甲基甲銨； N-{(4R)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}_N，N-二甲基甲銨； N-{(4R)-4-羧基-4-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}-N，N-二甲基甲銨； N-[(5S)-5-羧基-5-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺酰基}氨基)戍基]-N，N-二甲基甲銨；N-{(5S)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_ 甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]戊基}-N，N-二甲基甲銨； N-{(5S)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{I-[4-氯 _3_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基} -1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N，N-二甲基甲銨； N- {(5S) -5-羧基-5-[ ({3-氯-4-[ ({5-[I- (3，4- 二氯苯基)-I-甲基乙基]-I- (4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}磺?；?(甲基)氨基]戊基}-N，N-二甲基甲銨； N-[(5R)-5-羧基-5-({[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_ 甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺?；鶀氨基)戍基]-N，N-二甲基甲銨； N-{(5R)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5_氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N，N-二甲基甲銨；N-{(5R)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N，N-二甲基甲銨； (6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N，N, N-三甲基己-I-銨； 3-{[(IR)-I-羧基乙基][(3-氯-4- {2- [5- {I- [4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺酰基]氨基}-N，N，N-三甲基丙_1_銨； N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3-氯-4-{2-[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]乙基} -5-氟苯基)磺?；鵠氨基}戊基]-N, N- 二甲基甲銨；N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3-氯-4-{2-[5-{l-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]乙基}_5_氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}戍基]-N，N-二甲基甲銨； 3-[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N，N，N-三甲基丙-2-炔-I-銨； 3-[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]-N，N, N-三乙基丙-2-炔-I-銨； 1-(3-(4- ((5- (2- (4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基硫基)甲基)_3，5- 二氟苯基)丙基)-4-氮雜-I-氮鐵二環(huán)[2. 2. 2]羊燒； 3-[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-{4-[({5-[1-(3_氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-l-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基}硫基)甲基]_3，5-二氟苯基}-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 3-[4-({[5-{I-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]-N，N, N-三甲基丙-I-銨； 3-[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 4-[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]-N，N, N-三甲基丁 -I-銨； 3-(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-I-甲基乙基氟_3_(甲基氧基)苯基]-IH-咪唑-2-基)硫基]甲基} _3，5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-I-銨； 2-{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]氧基}-N，N，N-三甲基乙銨； 2-{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]氧基} -N, N, N-三乙基乙銨； (4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)-N, N，N-三甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[3，5-二氟-4-({[5-{I-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-I-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}-N，N-二 甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{I-[3，4-二氟-5-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基}-1_(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)_3，5- 二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}_N，N-二甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{I-[3-氯 _4_(甲基氧基)苯基]-1_ 甲基乙基} -1-(4-氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3, 5- 二氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}_N，N-二甲基甲銨； N- {(4S) -4-羧基-4- [({4- [({5- [I- (3-氯-4-氟苯基)-I-甲基乙基]-I- (4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}磺酰基)(甲基)氨基]丁基}-N，N-二甲基甲銨； (6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺?；鶀(甲基)氨基]-N，N, N-三甲基己-I-銨； N-[3-(4-氮雜-I-氮鎗二環(huán)[2. 2. 2]辛-I-基)丙基]-N-{[4-({[5-{1_[4_ 氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基} _1_ (4-氣苯基)-IH-咪唑_2_基]硫基}甲基)-3，5- 二氣苯基]磺?；鶀-D-丙氨酸； N-[4-(4-氮雜-I-氮鎗二環(huán)[2. 2. 2]辛-I-基)丁基]-N-{[4-({[5-{I-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]_1_甲基乙基} _1_ (4-氣苯基)-IH-咪唑_2_基]硫基}甲基)-3，5- 二氣苯基]磺酰基} -D-丙氨酸；以及 (4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(甲基氧基)苯基]-I-甲基乙基氟苯基)-IH-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5- 二氟苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)-N, N，N-三甲基甲銨； 其中在上述化合物中存在藥用抗衡離子。
23.組合物，含有權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物和藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
24.治療有該治療需要的受試者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物。
25.治療有該治療需要的受試者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向該受試者同時或先后共同給予有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物和第二抗-糖尿病藥物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述抗糖尿病藥物是磺酰脲、氯茴苯酸、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰升糖素樣肽(GLP)類似物或激動劑、糊精類似物、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑或者噻唑烷二酮。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述抗糖尿病藥物是(2S)-l-{2-[(3-羥基-金剛烷-I-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈或5-((4-(2-(甲基-吡啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮。
28.治療有該治療需要的受試者中高脂血癥、動脈粥樣硬化或與膽汁酸代謝紊亂相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物。
29.降低有該治療需要的受試者中血糖的方法,所述方法包括向該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物。
30.增強(qiáng)有該治療需要的受試者中胰島素分泌的方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項的化合物。
31.式VIII(Q2)化合物或其藥用鹽
全文摘要
具有結(jié)構(gòu)式VIII(Q)的TGR5激動劑、其藥用鹽、其組合物以及所述化合物和組合物用于治療疾病的用途，其中X、R1、R2和R5如說明書中定義。本發(fā)明還包括所述化合物在制備特別是用于治療疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P3/04GK102781922SQ201080063704
公開日2012年11月14日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者B.C.博倫, B.T.弗萊特, B.普拉特, J.達(dá)爾加德, M.莫里西, N.哈克, R.莫漢, S.赫德森, V.波魯 申請人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰?br>