專利名稱：固體制劑用的薄膜包衣劑和使用該包衣劑的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體制劑用的薄膜包衣劑(film coating)和使用該包衣劑的固體制齊U。
背景技術(shù)：
已知藥品中對(duì)水蒸氣不穩(wěn)定的藥品較多，若將藥品在無(wú)包裝的狀態(tài)下放置，則由于吸濕而品質(zhì)下降，不僅無(wú)法發(fā)揮所期待的藥效，還會(huì)對(duì)服用的患者產(chǎn)生副作用。因此，市售藥品、特別是固體制劑中的大部分都用壓緊包裝(PTP, press through pack)片材等包裝材料包裝，想辦法防止與水蒸氣的直接接觸。近年來(lái)，有人開(kāi)發(fā)了層合水蒸氣隔離性(防濕性)優(yōu)異的聚偏ニ氯こ烯得到的PTP片材并已實(shí)際應(yīng)用。
作為提高固體制劑本身對(duì)水蒸氣的穩(wěn)定性的方法，有將固體制劑包糖衣的方法或用高分子物質(zhì)進(jìn)行薄膜包衣的方法。在后ー種方法中，作為發(fā)揮水蒸氣隔離性的高分子物質(zhì)，已知有聚こ烯醇或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (Eudragit EPO (注冊(cè)商標(biāo))；Degussa社)，最近有人開(kāi)發(fā)了下述薄膜包衣劑將吸濕性藥物分散在水溶性纖維素衍生物中，以具有用包衣層捕獲水蒸氣的性能的薄膜包衣劑(專利文獻(xiàn)I);在聚こ烯醇中添加疏水性大豆卵磷脂以提高防濕性能的薄膜包衣劑(專利文獻(xiàn)2);或在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中混合硬脂酸以提高防濕性能的薄膜包衣劑(專利文獻(xiàn)5)。需要說(shuō)明的是，在不同于藥品領(lǐng)域的包裝用薄膜領(lǐng)域，作為提高高濕度下的水蒸氣隔離性能的方法，已知有將無(wú)機(jī)層狀化合物分散在聚こ烯醇中得到的包裝用薄膜(專利文獻(xiàn)3和4)，但是該包裝用薄膜只要達(dá)到防濕性即可，關(guān)于作為藥品的服用后的安全性或崩解性則不必考慮。另ー方面，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)或配藥藥房，為了防止忘記服用處方藥或服用劑量的錯(cuò)誤，將一次服用的多種藥品分別從PTP片材等包裝材料中取出，集中在I個(gè)袋中來(lái)提供的一包化配藥已經(jīng)普及，從與上述的利用薄膜包衣來(lái)提高固體制劑自身對(duì)水蒸氣的穩(wěn)定性的方法不同的觀點(diǎn)考慮、即從患者有利的角度考慮先行實(shí)施。而且，在歐美患者將從PTP片材等包裝中取出的藥品分成小份兒保管在藥丸盒等中的情況也較多，因此人們要求開(kāi)發(fā)用于提高固體制劑自身的水蒸氣隔離性的方法?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :日本特開(kāi)2008-201712號(hào)公報(bào)；
專利文獻(xiàn)2 :美國(guó)專利第5885617號(hào)說(shuō)明書(shū)；
專利文獻(xiàn)3 :日本特開(kāi)平11-315222號(hào)公報(bào)；
專利文獻(xiàn)4 :日本特開(kāi)平9-150484號(hào)公報(bào)；
專利文獻(xiàn)5 :日本特表2004-518750號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
但是，雖然配成一包的藥品在流通階段通過(guò)PTP片材等包裝材料來(lái)確保對(duì)水蒸氣的穩(wěn)定性，但在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)等中由于在無(wú)包裝的狀態(tài)下長(zhǎng)期保管，因此有可能引起藥品的品質(zhì)下降。 對(duì)固體制劑實(shí)施包糖衣或現(xiàn)有的薄膜包衣方法時(shí)，雖然也許可以在某種程度上減輕水蒸氣所引起的品質(zhì)下降，但包糖衣的操作步驟需要長(zhǎng)時(shí)間，而且包糖衣后的固體制劑有時(shí)會(huì)過(guò)大而難以服用，因此無(wú)法適用于所有的固體制劑，即使是現(xiàn)有的薄膜包衣方法，在高濕度下也無(wú)法發(fā)揮充分的水蒸氣隔離性能，這是現(xiàn)狀。而且，包裝用薄膜領(lǐng)域的薄膜包衣劑是與聚氯こ烯等基材薄膜形成的層合膜，所以沒(méi)有作為藥品添加物的使用的實(shí)際成果，從安全性的角度考慮，無(wú)法直接應(yīng)用于固體制劑，這是現(xiàn)狀。因此，本發(fā)明的目的在于提供ー種固體制劑用的薄膜包衣劑，該薄膜包衣劑的水蒸氣隔離性優(yōu)異，即使是固體制劑在無(wú)包裝的狀態(tài)下長(zhǎng)期保管的情況下也可以穩(wěn)定地保持藥效成分的品質(zhì)。用于解決課題的方法
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人等反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在水溶性纖維素衍生物中膨脹性粘土具有特定的層合結(jié)構(gòu)的薄膜包衣劑顯示出與PTP片材同等或其以上的水蒸氣隔離性能(40°c、75%相對(duì)濕度環(huán)境下,水蒸氣透過(guò)度小于1X1(T4 g · mm/cm2 · 24hr · atm)。即，本發(fā)明提供固體制劑用的薄膜包衣劑，該薄膜包衣劑含有水溶性纖維素衍生物、膨脹性粘土、陽(yáng)離子性表面活性劑和脂肪酸，其中，上述膨脹性粘土與上述水溶性纖維素衍生物的質(zhì)量比為2 :8 8 :2，相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量，上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量為O. 5當(dāng)量以上且3. O當(dāng)量以下。用上述薄膜包衣劑對(duì)固體制劑進(jìn)行薄膜包衣時(shí)，可以賦予固體制劑與PTP片材同等或其以上的水蒸氣隔離性能，可以用薄的被膜包覆，因此不會(huì)給包覆后的固體制劑的服用帶來(lái)障礙。上述水溶性纖維素衍生物優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素或甲基纖維素；上述膨脹性粘土優(yōu)選為膨潤(rùn)土或硅酸鎂鋁；上述陽(yáng)離子性表面活性劑優(yōu)選為苯扎氯銨、芐索氯銨或氯化ニ硬脂基ニ甲基銨；上述脂肪酸優(yōu)選為硬脂酸、癸酸或油酸。本發(fā)明還提供用上述薄膜包衣劑包覆的固體制劑。發(fā)明效果
利用本發(fā)明的薄膜包衣劑，可以用薄的被膜包覆固體制劑，可以賦予所包覆的固體制劑與PTP片材同等或其以上的水蒸氣隔離性能。因此，用本發(fā)明的薄膜包衣劑包覆固體制劑時(shí)，即使是固體制劑在無(wú)包裝的狀態(tài)下長(zhǎng)期保管的情況下，也可以穩(wěn)定地保持藥效成分的品質(zhì)，制成適于配成一包的固體制劑。另外，本發(fā)明的薄膜包衣劑的崩解性也優(yōu)異，因此不僅適用于緩釋性制劑的包覆，還適用于速釋性制劑的包覆。而且，本發(fā)明的薄膜包衣劑可以使用制藥領(lǐng)域通常使用的包衣裝置(例如連續(xù)通氣式包衣裝置、流化床包衣裝置、包衣鍋等)進(jìn)行固體制劑的包覆，因此通用性和包覆作業(yè)的簡(jiǎn)便性極高。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)用于實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行說(shuō)明。但本發(fā)明并不限于以下的實(shí)施方式。另外，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則“％”表示“質(zhì)量比質(zhì)量百分率(w/w%)”。本發(fā)明的固體制劑用薄膜包衣劑的特征在于含有水溶性纖維素衍生物、膨脹性粘土、陽(yáng)離子性表面活性劑和脂肪酸，其中，上述膨脹性粘土與上述水溶性纖維素衍生物的質(zhì)量比為2 :8 8 :2 ;相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量，上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量為0. 5當(dāng)量以上且3. 0當(dāng)量以下?！氨∧ぐ聞笔侵?，在固體制劑的表面形成薄的被膜以包覆固體制劑，防止由氧、水蒸氣或光等引起的藥效成分的分解等的組合物。薄膜包衣劑可以是將各構(gòu)成要素分散或溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲衼?lái)制備。 將薄膜包衣劑涂布或噴在固體制劑上等，之后干燥除去溶劑，從而可以在固體制劑的表面形成薄的被膜。此外，若在薄膜包衣劑中直接加入藥效成分后干燥除去溶劑，則還可以得到薄膜制劑。作為制備薄膜包衣劑的溶劑，例如有水、碳原子數(shù)為I 5的鏈?zhǔn)酱?低級(jí)醇)或它們的混合溶剤，但優(yōu)選水?！八苄岳w維素衍生物”是指均一分散或溶解于水、低級(jí)醇或它們的混合溶劑中的纖維素或其衍生物，例如有羥丙基甲基纖維素(以下簡(jiǎn)記為“HPMC”。)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥こ基纖維素、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物，但優(yōu)選HPMC、羥丙基纖維素或甲基纖維素，更優(yōu)選HPMC。這里，HPMC是指向纖維素的一部分羥基中導(dǎo)入羥基丙氧基和甲基以進(jìn)行水溶性衍生物化的纖維素，例如有各種的MET0L0SE (注冊(cè)商標(biāo)；信越化學(xué))、Methocel (注冊(cè)商標(biāo)；Dow Chemical)。HPMC的2%水溶液在20°C下的平均粘度優(yōu)選3 100000 cps,更優(yōu)選3 15 cps。相對(duì)于纖維素所具有的羥基，HPMC的羥基丙氧基和甲基的取代度分別優(yōu)選4 12%和19 30%，更優(yōu)選I 12%和28 30%。需要說(shuō)明的是，可以將HPMC的2%水溶液在20°C下的平均粘度或取代度不同的兩種以上的HPMC混合使用?！芭蛎浶哉惩痢笔侵妇哂信蛎浶缘恼惩?，更詳細(xì)而言，是指含有適量的水時(shí)顯示出粘性和可塑性的微粉物質(zhì)中具有膨脹性的物質(zhì)。膨脹性粘土優(yōu)選由于金屬鹽種的組成平衡而帶負(fù)電荷的粘土，優(yōu)選如蒙皂石這樣的具有3層結(jié)構(gòu)的含水硅酸鋁?！皫ж?fù)電荷”是指膨脹性粘土具有陽(yáng)離子交換性的狀態(tài)，其帶電量以陽(yáng)離子交換容量(CEC Cation Exchange Capacity)來(lái)表記。需要說(shuō)明的是，陽(yáng)離子交換容量的單位為毫當(dāng)量/100克(以下簡(jiǎn)記為“meq/lOOg”。)，通常以相當(dāng)于ー價(jià)離子的摩爾濃度的當(dāng)量數(shù)的形式表記。作為蒙皂石，例如有貝得石、綠脫石、皂石、鋰蒙脫石、鋅蒙脫石、膨潤(rùn)土(以下簡(jiǎn)記為“BT”。)、硅酸鎂鋁或它們的混合物，但優(yōu)選硅酸鎂鋁或BT，更優(yōu)選BT?！瓣?yáng)離子性表面活性劑”是指，分子內(nèi)具有親油基部分和親水基部分，溶于水時(shí)親水基部分解離成離子并帶有正電荷的化合物。作為“陽(yáng)離子性表面活性剤”，優(yōu)選可用于藥品、食品、化妝品的陽(yáng)離子性表面活性齊 ，例如有苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化ニ硬脂基ニ甲基銨或它們的混合物，但更優(yōu)選苯扎氯銨、芐索氯銨?！爸舅帷笔侵缸鳛橛椭?、蠟或脂質(zhì)等的構(gòu)成成分的有機(jī)酸，更詳細(xì)而言，是指長(zhǎng)鏈烴的ー價(jià)羧酸化合物，其中烴部分為直鏈、支鏈或環(huán)狀。作為脂肪酸，優(yōu)選可用于藥品、食品、化妝品的脂肪酸，例如有硬脂酸、油酸、棕櫚酸、癸酸、辛酸、肉豆蘧酸、花生四烯酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚炔酸、肉豆蘧烯酸或它們的混合物，但更優(yōu)選硬脂酸、油酸、棕櫚酸或癸酸，進(jìn)ー步優(yōu)選硬脂酸?！肮腆w制劑”是指固體形狀的制劑，例如有片劑(包括舌下片、口腔內(nèi)崩解片)、膠囊劑(包括軟膠囊、微囊)、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、丸劑、錠劑或膜劑。膨脹性粘土優(yōu)選在由上述的藥物固體制劑用包衣劑形成的膜中均勻分散?！熬鶆蚍稚ⅰ彪m然最優(yōu)選膨脹性粘土以ー層帯狀結(jié)構(gòu)體的形式分散的狀態(tài)，但在通常制藥所使用的制造設(shè)備中難以剝離至ー層。實(shí)際上，膨脹性粘土優(yōu)選以10 100層的帶狀結(jié)構(gòu)體堆積的帶狀層合結(jié)構(gòu)體的形式分散的狀態(tài)，帯狀層合結(jié)構(gòu)體的層合數(shù)優(yōu)選更少。即，這是由于在由某一定的BT和聚合物含量的本發(fā)明包衣劑形成的膜中，以層合數(shù)少的帶狀層合結(jié)構(gòu)體的形式均勻分散時(shí)，得到更長(zhǎng)的迷宮效果，水蒸氣隔離性能提高。在由本發(fā)明的藥物固體制劑用包衣劑形成的薄膜的厚度方向的截面中，上述帯狀層合結(jié)構(gòu)體優(yōu)選分散成網(wǎng)狀且平面取向。薄膜厚度方向的截面中的帶狀層合結(jié)構(gòu)體的狀態(tài)可以使用透過(guò)型電子顯微鏡(TEM)等來(lái)觀察?！熬W(wǎng)狀”是指當(dāng)ニ維表示薄膜厚度方向的截面中的帶狀層合結(jié)構(gòu)體的分散狀態(tài)時(shí)，膨脹性粘土的帯狀結(jié)構(gòu)體如所述的那樣形成網(wǎng)眼的狀態(tài)。“平面取向”是指膨脹性粘土的帶狀結(jié)構(gòu)體沿薄膜的厚度方向堆積的狀態(tài)。為了使膨脹性粘土在由本發(fā)明的藥物固體制劑用包衣劑形成的膜中以帶狀層合結(jié)構(gòu)體的形式分散，優(yōu)選包衣劑中所含的膨脹性粘土為膨脹狀態(tài)。 膨脹性粘土的“膨脹狀態(tài)”是指，膨脹性粘土包含分散介質(zhì)而膨脹的狀態(tài)。作為膨脹狀態(tài)的膨脹性粘土，可以列舉如使膨脹性粘土懸浮于分散介質(zhì)中并用均質(zhì)器等攪拌而得到的分散液，但在過(guò)濾該分散液時(shí)，優(yōu)選分散至所有的膨脹性粘土均可通過(guò)濾紙的程度的狀態(tài)。需要說(shuō)明的是，作為上述的過(guò)濾操作所使用的濾紙，例如有玻璃纖維濾紙GF/D :粒子保持能為2. 7// m (Whatman公司)。上述膨脹性粘土與上述水溶性纖維素衍生物的質(zhì)量比為2 :8 8 :2時(shí)，可以賦予固體制劑與PTP片材同等或其以上的水蒸氣隔離性能，但該質(zhì)量比更優(yōu)選3 :7 8 :2，進(jìn)ー步優(yōu)選4 :6 8 :2。這是由干，當(dāng)上述質(zhì)量比中的膨脹性粘土的比例小于2時(shí)，膨脹性粘土的層合體之間的交織程度降低，而且膨脹性粘土所產(chǎn)生的迷宮效果也變小，因此無(wú)法得到高的水蒸氣隔離性能；而當(dāng)上述質(zhì)量比中的膨脹性粘土的比例大于8時(shí)，膨脹性粘土的層合體之間難以排列整齊，未排列部分形成結(jié)構(gòu)缺陷，因此無(wú)法得到高的水蒸氣隔離性能。需要說(shuō)明的是，為了充分得到膨脹性粘土所產(chǎn)生的迷宮效果，由上述的藥物固體制劑用包衣劑形成的膜中的膨脹性粘土的比例優(yōu)選為20%以上。
由本發(fā)明的藥物固體制劑用包衣劑形成的膜的水蒸氣透過(guò)度優(yōu)選為與PTP片材同等的 I. 0X 10 5 I. 0X 10 4 g mm/cm2 24 hr atm,更優(yōu)選為 I. 0X 10 5 6. 5X 10 5g mm/cm2 24 hr atm,進(jìn)一步優(yōu)選為 I. OX ICT5 3. OX ICT5 g mm/cm2 24 hr atm。上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量為0. 5當(dāng)量以上且3. 0當(dāng)量以下時(shí)，可以賦予固體制劑與PTP片材同等或其以上的水蒸氣隔離性能，但更優(yōu)選該含量相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量為0. 5當(dāng)量以上且2. 0當(dāng)量以下，進(jìn)ー步優(yōu)選為0. 5當(dāng)量以上且I. 5當(dāng)量以下。這是由于，上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量相對(duì)于膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量不足0.5當(dāng)量時(shí)，膨脹性粘土與陽(yáng)離子性表面活性劑的靜電相互作用變小，因此無(wú)法得到充分的水蒸氣隔離性能。需要說(shuō)明的是，關(guān)于上述脂肪酸的含量，從通過(guò)與陽(yáng)離子性表面活性劑共存而均勻分散的角度考慮，更優(yōu)選相對(duì)于I當(dāng)量的陽(yáng)離子性表面活性剤，上述脂肪酸的含量為0. 2 2當(dāng)量。作為用上述薄膜包衣劑包覆固體制劑的方法，當(dāng)固體制劑為片劑狀時(shí)，例如使用包衣鍋或片劑用包衣機(jī)。當(dāng)固體制劑為顆粒狀或粉末狀時(shí)，例如使用流化床包衣機(jī)或旋轉(zhuǎn)流化床包衣機(jī)。在上述薄膜包衣劑中可以加入藥學(xué)上可接受的添加劑，當(dāng)提高被膜的崩解性吋，例如可以添加麥芽糖、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤蘚糖醇、甘露糖醇、海藻糖或蔗糖等糖類和糖醇類；交聯(lián)羧甲纖維素鈉；或低取代羥丙基纖維素作為膨脹性崩解劑，當(dāng)提高被膜的強(qiáng)度時(shí)，例如可以添加枸櫞酸三こ酷、聚こニ醇或甘油作為可塑剤。在上述薄膜包衣劑中，可以進(jìn)一歩加入藥品領(lǐng)域中通常用于薄膜包衣的添加剤，作為該添加剤，例如有作為遮蔽劑的植物提取色素等著色劑、氧化鈦、碳酸鈣或ニ氧化硅。用上述薄膜包衣劑包覆的固體制劑可以是預(yù)先用胃溶性或腸溶性的高分子物質(zhì)等包覆的固體制劑。另外，用本發(fā)明的薄膜包衣劑包覆的固體制劑可以進(jìn)ー步用胃溶性或腸溶性的高分子物質(zhì)等的被膜包覆。
實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例以具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。(被膜的水蒸氣透過(guò)度測(cè)定方法)
作為顯示利用本發(fā)明的薄膜包衣劑形成的被膜的水蒸氣隔離性能的指標(biāo)的水蒸氣透過(guò)度，通過(guò)對(duì)JIS K8123 (1994年)進(jìn)行部分改變后再來(lái)測(cè)定。具體而言，使光透過(guò)由薄膜包衣劑形成的被膜，選擇無(wú)針孔且厚度均勻的部分，剪成圓形使直徑達(dá)到3. 5 cm，在任意5個(gè)位置測(cè)定被膜的厚度。接下來(lái)，將3 g氯化鈣(粒度為850 2000// m)放入鋁杯(直徑為30 mm)中，在鋁杯上依次放置剪成圓形的被膜和被膜固定用的環(huán)，在環(huán)上放置重物以固定環(huán)，在此狀態(tài)下沿鋁杯的邊緣流入熔融的石蠟。石蠟固化后除去重物，稱量鋁杯整體的質(zhì)量，作為開(kāi)始時(shí)的質(zhì)量。之后，將鋁杯放入40°C、75%RH的恒溫槽中，每隔24小時(shí)取出測(cè)定質(zhì)量，利用下式算出水蒸氣透過(guò)系數(shù)。其中，在以下記載 的所有水蒸氣透過(guò)度的測(cè)定試驗(yàn)中，r = I. 5 cm、t = 24小時(shí)、C = I atm。
水蒸氣透過(guò)度P (g · mm/cm2 · 24 hr · atm) = (WXA)/(BXtXC)
W 24小時(shí)增加的質(zhì)量(g)；
A 5個(gè)位置的被膜厚度的平均值(mm)；
B :透過(guò)面積r2 (cm2)； t :經(jīng)過(guò)時(shí)間(小時(shí));
C :氣壓(atm) ο(實(shí)施例I)
向蒸餾水中加入苯扎氯銨并使之溶解，之后加熱至約70°C，再向其中加入硬脂酸并攪拌，使之均勻分散。之后，將所得的分散液放置冷卻至室溫，加入HPMC (MET0L0SE (注冊(cè)商標(biāo))TC-5R ;信越化學(xué))使之溶解，得到分散液I。向已攪拌的蒸餾水中添加BT (Kunipia (注冊(cè)商標(biāo))_F ;KUNMINEエ業(yè)、陽(yáng)離子交換能115 meq/100g),使用均質(zhì)器(Polytron (注冊(cè)■商標(biāo))型號(hào)KR)使之均勻分散后用濾紙吸引過(guò)濾，將所得濾液(BT水分散液)作為分散液II。將分散液I與分散液II混合，通過(guò)靜電相互作用使之凝膠化，再使用均質(zhì)器搗碎攪拌后用濾紙吸引過(guò)濾，從而得到単一噴霧制膜用分散液。將上述的単一噴霧制膜用分散液噴在聚丙烯平衡塔盤的背面，并立即通過(guò)干燥器的熱風(fēng)干燥。重復(fù)進(jìn)行幾次噴霧和用干燥器干燥后，連同平衡塔盤一起在50°C的烘箱中靜置、干燥一夜。之后，從平衡塔盤上剝離被膜，利用単一噴霧制膜法制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例I的被膜”。)。需要說(shuō)明的是，在上述単一噴霧制膜用分散液制備中BT與HPMC的質(zhì)量比為BT HPMC = 7 :3，苯扎氯銨相對(duì)于BT的陽(yáng)離子交換當(dāng)量為O. 5當(dāng)量，脂肪酸與作為陽(yáng)離子性表面活性劑的苯扎氯銨相同也混合成O. 5當(dāng)量。另外，分散液I和II的固體成分濃度均調(diào)整成 3. 2%ο(實(shí)施例2)
制備實(shí)施例I所述的分散液I和分散液II，向聚丙烯平衡塔盤的背面噴一次分散液I，接著向同一聚丙烯平衡塔盤的背面噴一次分散液II，立即通過(guò)干燥器的熱風(fēng)進(jìn)行干燥。重復(fù)該操作數(shù)次，之后連同平衡塔盤一起在50°c的烘箱中靜置、干燥一夜。之后，從平衡塔盤上剝離被膜，利用交替噴涂?jī)煞N分散液的雙重噴霧制膜法制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例2的被膜”。)O(實(shí)施例3)
除了將實(shí)施例I的苯扎氯銨變更為芐索氯銨以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例3的被膜”。)。(實(shí)施例4)
除了將實(shí)施例I的苯扎氯銨變更為氯化ニ硬脂基ニ甲基銨以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例4的被膜”。)。(實(shí)施例5)
除了將實(shí)施例I的硬脂酸變更為油酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例5的被膜”。)。(實(shí)施例6)除了將實(shí)施例I的硬脂酸變更為癸酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“實(shí)施例6的被膜”。)。(比較例I)
除了使用分散液II來(lái)代替實(shí)施例I的単一噴霧制膜用分散液以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例I的被膜”。)。(比較例2)
除了將實(shí)施例I的単一噴霧制膜用分散液變更為10%HPMC水溶液以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例2的被膜”。)。(比較例3)
除了將實(shí)施例I的分散液I變更為3. 2%HPMC水溶液以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例3的被膜”。)。(比較例4)
除了未向?qū)嵤├齀的分散液I中加入硬脂酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例4的被膜”。)。(比較例5)
除了未向?qū)嵤├齀的分散液I中加入苯扎氯銨以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例5的被膜”。)。(比較例6)
除了未向?qū)嵤├齀的分散液I中加入HPMC以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例6的被膜”。)。(比較例7)
除了將實(shí)施例I的BT變更為輕質(zhì)硅酸酐(AER0SIL (注冊(cè)商標(biāo))；日本Aerosil)以夕卜，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例7的被膜”。)。需要說(shuō)明的是，由于輕質(zhì)硅酸酐不具有離子交換能力，所以苯扎氯銨與硬脂酸的添加量均與實(shí)施例I相同。(比較例8)
除了將實(shí)施例I的硬脂酸變更為硬化油(三榮源F. F. I.)以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例8的被膜”。)。(比較例9)
除了將實(shí)施例I的苯扎氯銨變更為聚氧こ烯 聚氧丙烯 ニ醇(Pluixmic (注冊(cè)商標(biāo))；旭電化工業(yè)。以下簡(jiǎn)記為“P0E POP ニ醇”。)以外，進(jìn)行與實(shí)施例I相同的操作，制成被膜(以下簡(jiǎn)記為“比較例9的被膜”。)。需要說(shuō)明的是，由于POE* POP ニ醇為非離子性，所以苯扎氯銨和硬脂酸的添加量均與實(shí)施例I相同。(各被膜的水蒸氣透過(guò)性評(píng)價(jià))
分別測(cè)定實(shí)施例I 6、比較例I 9中得到的各被膜的水蒸氣透過(guò)度，結(jié)果見(jiàn)表I。需要說(shuō)明的是，表I的制膜法中的S表示采用單一噴霧制膜法，D表示采用雙重噴霧制膜法。[表I]
權(quán)利要求
1.固體制劑用的薄膜包衣劑，含有水溶性纖維素衍生物、膨脹性粘土、陽(yáng)離子性表面 活性劑和脂肪酸，其中上述膨脹性粘土與上述水溶性纖維素衍生物的質(zhì)量比為2 :8 8 :2 ;相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量，上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量為0. 5當(dāng) 量以上且3.0當(dāng)量以下。
2.權(quán)利要求1所述的薄膜包衣劑，其中，上述水溶性纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素或甲基纖維素。
3.權(quán)利要求1或2所述的薄膜包衣劑，其中，上述膨脹性粘土為膨潤(rùn)土或硅酸鎂鋁。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣劑，其中，上述脂肪酸為硬脂酸、癸酸或油酸。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣劑，其中，上述陽(yáng)離子性表面活性劑為苯 扎氯銨、芐索氯銨或氯化二硬脂基二甲基銨。
6.固體制劑，其用權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣劑包覆。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種水蒸氣隔離性優(yōu)異、即使是固體制劑在無(wú)包裝的狀態(tài)下長(zhǎng)期保管的情況下也可以穩(wěn)定地保持藥效成分的品質(zhì)的固體制劑用的薄膜包衣劑。本發(fā)明提供固體制劑用的薄膜包衣劑，其含有水溶性纖維素衍生物、膨脹性粘土、陽(yáng)離子性表面活性劑和脂肪酸，其中，上述膨脹性粘土與上述水溶性纖維素衍生物的質(zhì)量比為28～82，上述陽(yáng)離子性表面活性劑的含量相對(duì)于上述膨脹性粘土的陽(yáng)離子交換當(dāng)量為0.5當(dāng)量以上且3.0當(dāng)量以下。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102665763SQ20108005414
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者吉井良二, 林有紀(jì), 藤崎由記 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社