專(zhuān)利名稱(chēng)：用于受控的藥物遞送的可植入裝置的制作方法
用于受控的藥物遞送的可植入裝置相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2009年9月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/241，277號(hào)的權(quán)益，是 2010年6月觀日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/825，215號(hào)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，并要求于2010年8月 5日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/851，494號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其每一個(gè)在此通過(guò)引用全部并入。背景本公開(kāi)內(nèi)容涉及受控的藥物遞送，具體地涉及可配置在患者的膀胱或另一部位內(nèi)用于受控的藥物釋放的可植入裝置。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布第2007/0202151號(hào)和第2009/0149833號(hào)描述了微創(chuàng)地 (minimally invasive)配置并滯留在患者的腔或內(nèi)腔諸如膀胱中的藥物遞送裝置。裝置抵抗諸如響應(yīng)于與排尿有關(guān)的力的排泄。例如，裝置可包括滯留框架，其可被配置成相對(duì)低的輪廓以配置到身體中，且一旦被植入，可采取相對(duì)展開(kāi)的輪廓以便于滯留。裝置可在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)以預(yù)定的方式提供受控的藥物釋放。在一些實(shí)施方案中，裝置包括界定用于容納藥物的藥物儲(chǔ)器的可滲透水的硅酮管和用于釋放藥物的至少一個(gè)孔。藥物可以是高度水溶性藥物，諸如固體形式的鹽酸利多卡因，且體內(nèi)藥物釋放機(jī)制可以部分地或主要地是滲透泵機(jī)制。希望提供另外的技術(shù)、結(jié)構(gòu)，和/或制劑來(lái)增強(qiáng)體內(nèi)例如從配置在膀胱中的裝置中的藥物釋放動(dòng)力學(xué)的控制。概述提供了用于將利多卡因或其它藥物遞送到患者的可植入裝置及方法。在一個(gè)方面中，所述裝置包括第一藥物部分，其具有容納固體形式的第一藥物制劑的第一藥物殼體，該固體形式的第一藥物制劑包含利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二藥物部分，其包括容納第二藥物制劑的第二藥物殼體，該第二藥物制劑包含利多卡因堿。在另一個(gè)方面中，提供了可植入藥物遞送裝置，其包括藥物儲(chǔ)器部件，該藥物儲(chǔ)器部件具有彈性管，該彈性管具有由具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)、閉孔結(jié)構(gòu)或其組合的多孔側(cè)壁限定的至少一個(gè)內(nèi)腔；和藥物制劑，其被容納在所述至少一個(gè)內(nèi)腔中，其中所述裝置可在低剖面 (low-profile)配置形狀和相對(duì)展開(kāi)的滯留形狀之間變形。在又一個(gè)方面中，提供了用于受控的藥物遞送裝置的可植入醫(yī)療裝置，其包括(i) 第一藥物部分，其包括負(fù)載有包含第一藥物的第一藥物制劑的第一藥物殼體，其中第一藥物殼體包括可滲透水但基本上不可滲透第一藥物的第一壁，并具有通過(guò)該第一壁的至少一個(gè)通道，第一藥物部分根據(jù)第一釋放曲線在體內(nèi)釋放第一藥物；及(ii)第二藥物部分，其包括負(fù)載有包含第二藥物的第二藥物制劑的第二藥物殼體，其中第二藥物殼體包括可滲透水且可滲透第二藥物的第二壁，第二藥物部分根據(jù)第二釋放曲線在體內(nèi)釋放第二藥物，第二釋放曲線與第一釋放曲線不同；及(iii)滯留部分，該部分與第一藥物部分和第二藥物部分兩者可操作地相連。在另一個(gè)方面中，提供了用于將利多卡因遞送到患者的膀胱中的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將包括容納固體形式的利多卡因堿的可滲透水的殼體的裝置配置到患者的膀胱中；及，利多卡因堿在體內(nèi)溶解后，將溶解的利多卡因通過(guò)所述可滲透水的殼體從所述裝置釋放到膀胱中。附圖簡(jiǎn)述

圖1是藥物遞送裝置的藥物部分的一個(gè)實(shí)施方案的截面平面圖，藥物部分被配置為滲透驅(qū)動(dòng)的藥物釋放。圖2是藥物遞送裝置的藥物部分的一個(gè)實(shí)施方案的截面平面圖，藥物部分被配置為通過(guò)擴(kuò)散來(lái)釋放藥物。圖3是藥物遞送裝置的多孔壁的一部分的截面平面圖。圖4是藥物遞送裝置的藥物部分的一個(gè)實(shí)施方案的截面平面圖，藥物部分包括塞，其被配置用于延遲藥物釋放的開(kāi)始。圖5是藥物遞送裝置的藥物部分的一個(gè)實(shí)施方案的截面平面圖，藥物部分包括套管，其被配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放。圖6是藥物遞送裝置的藥物部分的一個(gè)實(shí)施方案的截面?zhèn)纫晥D，藥物部分包括由定時(shí)膜封閉的孔口。圖7是藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施方案的截面平面圖。圖8是圖7中顯示的藥物遞送裝置的截面平面圖，說(shuō)明了配置工具內(nèi)部的藥物遞
送裝置。圖9是圖7中顯示的藥物遞送裝置的截面?zhèn)纫晥D。圖10說(shuō)明了藥物遞送裝置的滯留框架的示例形狀。圖11說(shuō)明了具有至少一個(gè)藥物遞送部分和一個(gè)滯留框架部分的藥物遞送裝置的示例構(gòu)型。圖12是藥物遞送裝置的另一個(gè)實(shí)施方案的平面圖。圖13是男性患者的矢狀位，說(shuō)明藥物遞送裝置離開(kāi)配置工具進(jìn)入患者的膀胱。圖14示意地說(shuō)明了采取滯留形狀的藥物遞送裝置。圖15是說(shuō)明鹽酸利多卡因一水合物或利多卡因堿從不同構(gòu)造的管的釋放隨時(shí)間的變化的圖。圖16是說(shuō)明鹽酸利多卡因一水合物、利多卡因堿或其組合從不同構(gòu)造的管的釋放隨時(shí)間的變化的圖。圖17是說(shuō)明利多卡因堿從不同構(gòu)造的管的釋放隨時(shí)間的變化的圖。詳述以下描述了為了對(duì)植入部位局部地或區(qū)域性地遞送藥物的目的而可被植入體腔或內(nèi)腔中的可植入裝置。為了本公開(kāi)內(nèi)容的目的，術(shù)語(yǔ)“植入部位”大體上指人類(lèi)患者或其它動(dòng)物的身體內(nèi)的部位。植入部位可以是任何泌尿生殖部位，諸如膀胱、尿道、輸尿管、腎、 前列腺、精囊、射精管、輸精管、陰道、子宮、輸卵管、卵巢或身體的泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)中的任何其它位置，及其他位置。在特定的實(shí)施方案中，植入部位是膀胱。在實(shí)施方案中，裝置被設(shè)計(jì)為以微創(chuàng)的配置過(guò)程通過(guò)身體的自然腔道和內(nèi)腔來(lái)配置。例如，裝置可具有適合于通過(guò)身體的自然內(nèi)腔來(lái)配置的配置形狀。裝置還被設(shè)計(jì)為一旦被植入，諸如通過(guò)植入后獲得滯留形狀或通過(guò)錨固在身體內(nèi)，而保持在身體中。在特定的實(shí)施方案中，裝置可被配置通過(guò)尿道進(jìn)入到膀胱中，并且一旦被植入就可克服排尿的力以便滯留在膀胱中。
植入后，裝置可在延長(zhǎng)的期間釋放一種或多種藥物。藥物可通過(guò)滲透泵送通過(guò)裝置開(kāi)口、通過(guò)擴(kuò)散通過(guò)裝置表面、通過(guò)從裝置開(kāi)口的擴(kuò)散，或其組合而釋放。藥物釋放可以是連續(xù)的，并按照預(yù)定的釋放曲線。在特定的實(shí)施方案中，裝置包括至少兩個(gè)藥物釋放部分，至少一個(gè)釋放部分以與另一個(gè)釋放部分不同的速率釋放藥物。釋放部分可通過(guò)具有不同的構(gòu)型、通過(guò)容納不同的藥物制劑，或通過(guò)利用不同的釋放機(jī)制，等等或其組合來(lái)達(dá)到不同的釋放速率?？梢詫⒏麽尫挪糠纸Y(jié)合起來(lái)以達(dá)到希望的釋放曲線。例如，裝置可包括在初始釋放開(kāi)始之前展現(xiàn)不同誘導(dǎo)時(shí)間或滯后時(shí)間的釋放部分，在開(kāi)始釋放之后以不同速率或根據(jù)不同釋放曲線釋放藥物的釋放部分，或在藥物負(fù)載基本耗盡之前釋放藥物持續(xù)不同的時(shí)間的釋放部分，等等或其組合?？梢詫⒉煌尼尫挪糠纸Y(jié)合起來(lái)以達(dá)到總體藥物遞送裝置的希望的釋放曲線，諸如顯示出相對(duì)短的初始滯后時(shí)間，而其后顯示在延長(zhǎng)的期間以相對(duì)恒定的速率連續(xù)釋放的釋放曲線。在實(shí)施方案中，裝置裝載有許多固體藥物片劑形式的藥物，其可比常規(guī)的藥物片劑的尺寸小。因?yàn)檠b置控制藥物釋放到身體中，所以藥物本身可包括很少或不包括控制藥物釋放的賦形劑。代替地，存在于藥物片劑中的賦形劑可以主要地或完全地為了便于壓片過(guò)程或在體內(nèi)溶解而存在。因此，裝置可提供以體積或重量計(jì)的高的藥物有效負(fù)載，而裝置可以足夠小以便以微創(chuàng)方式在體內(nèi)配置。在特定的實(shí)施方案中，藥物遞送裝置可在相對(duì)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)將利多卡因或另一可卡因類(lèi)似物局部地遞送至膀胱，用于治療疾患諸如間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征、神經(jīng)源性膀胱，或疼痛。利多卡因可以是固體形式，諸如許多分離的藥物片劑的形式。利多卡因的不同形式諸如利多卡因堿和利多卡因鹽，例如，鹽酸利多卡因一水合物，可通過(guò)不同的釋放機(jī)制從單個(gè)裝置中釋放出來(lái)以達(dá)到希望的釋放曲線。裝置可以以微創(chuàng)的過(guò)程被植入患者中，并可在植入過(guò)程結(jié)束后長(zhǎng)期無(wú)源地 (passively)且局部地遞送藥物。當(dāng)植入膀胱中時(shí)，裝置克服很多常規(guī)治療的缺陷。本裝置可一次植入并可在延長(zhǎng)的時(shí)期釋放藥物而沒(méi)有外科手術(shù)或頻繁的介入，減少了感染和副作用的機(jī)會(huì)，增加了局部地或區(qū)域性地遞送至膀胱的藥物的量，并改善了治療過(guò)程中患者的
生活質(zhì)量。本文所公開(kāi)的裝置和方法可適合于人(不論男性或女性，成人或兒童)，或適合于動(dòng)物，諸如用于獸醫(yī)應(yīng)用或家畜應(yīng)用。裝置和方法基于以下美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中所描述的那些裝置和方法，這些專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^(guò)引用方式并入2006年8月11日提交的美國(guó)申請(qǐng)第 11/463，956號(hào)；2008年12月11日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/333，182號(hào)；2009年8月10日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/538，580號(hào)；2010年6月觀日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/825，215號(hào)；2010 年6月觀日提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/825,238號(hào)，2009年9月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第 61/241，277號(hào)，和2010年8月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/370，902號(hào)。I.可植入藥物遞送裝置本文所公開(kāi)的裝置的實(shí)施方案通常包括至少一個(gè)藥物部分和至少一個(gè)滯留部分。 藥物部分包括至少一種藥物和用于藥物的至少一個(gè)藥物殼體。藥物殼體至少部分地遮蔽藥物免于直接暴露于植入部位，并可至少部分地控制藥物釋放到植入部位中。以下參照?qǐng)D 1-圖6描述了各示例藥物部分，其每個(gè)被配置成以不同方式釋放藥物。植入后，滯留部分將裝置保持在身體中。例如，滯留部分可包括采取滯留形狀以將裝置保持在身體中的滯留框架或?qū)⒀b置錨固在身體中的固定器(anchor)。裝置可被配置到身體中，諸如通過(guò)身體的尿道或另一自然內(nèi)腔進(jìn)入膀胱或另一體腔。一旦這樣植入，滯留部分通過(guò)采取滯留形狀或錨固在其中而將裝置保持在身體中，而藥物部分在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)將藥物釋放到植入部位中。 如以下所進(jìn)一步描述的，許多不同的藥物部分可以與單個(gè)滯留部分相連接，以達(dá)到希望的藥物釋放曲線。然而，首先描述了幾種藥物部分構(gòu)型。圖1和圖2中顯示了示例藥物部分。藥物部分100、200的每個(gè)包括由單個(gè)管壁形成的藥物殼體102。殼體102界定用于容納藥物的內(nèi)部藥物儲(chǔ)器104，且藥物106位于儲(chǔ)器 104中。藥物殼體102的端部用密封結(jié)構(gòu)108封閉，在其中容納藥物。殼體壁的構(gòu)型至少部分地控制藥物從藥物儲(chǔ)器釋放到植入部位。影響釋放速率的示例的壁特征包括壁對(duì)水的滲透性、壁對(duì)藥物的滲透性、壁的厚度、壁的孔隙率、及存在或不存在通過(guò)壁的通道(諸如開(kāi)口、孔口、洞、或通過(guò)孔)，及其他特征或其組合。例如，藥物部分100包括用于在滲透壓下釋放藥物的孔110，而藥物部分200并不包括孔，并通過(guò)擴(kuò)散來(lái)釋放藥物。因此，壁可被認(rèn)為是釋放壁，因?yàn)楸诘奶卣饔绊懰幬飶膬?chǔ)器中的釋放速率。參照完全由單個(gè)釋放壁形成的藥物殼體描述了圖1和圖2的藥物部分100和200 及本文的其它實(shí)例，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，殼體可由任意數(shù)目的壁形成，其全部共同遮蔽藥物免于接觸植入部位，但僅其中的一個(gè)或一些構(gòu)成釋放壁。換句話說(shuō)，藥物不必在所有側(cè)面上均被影響釋放的單個(gè)壁限制(bound)。相反，藥物可由一組壁限制，僅這一組壁的一個(gè)或其中一小組影響釋放。另外，殼體可具有其它形狀，包括非管狀或圓柱形的形狀。 這些構(gòu)型的全部均在本公開(kāi)內(nèi)容的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，藥物殼體可以是柔性的，以致藥物部分可在配置期間變形。例如，壁可由柔性材料形成。藥物也可以是柔性的形式或可操作的形式，諸如液體形式、半固體形式、粉末形式，或可相對(duì)于彼此移動(dòng)的許多單獨(dú)固體藥物片劑的形式，以及其他形式。 如本文所用的，“液體”藥物形式包括溶液及其它液體形式的藥物；“半固體”藥物形式包括粘稠乳液或懸浮液、凝膠、糊劑及其它半固體形式的藥物；而“固體”藥物形式包括粉末、棒、 片劑、球、珠及其它固體形式的藥物。在一些實(shí)施方案中，藥物殼體可以是可滲透水的。通常，壁由允許水沿著其整個(gè)長(zhǎng)度或其大部分?jǐn)U散到藥物殼體中的可滲透水的材料形成。壁還可具有完全通過(guò)其表面形成以允許水流入的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口或通道。進(jìn)入藥物殼體的水可溶解裝載在殼體中的固體藥物片劑以便藥物可被釋放。進(jìn)入藥物殼體的水也可在殼體內(nèi)產(chǎn)生便于驅(qū)使藥物從裝置通過(guò)孔或其它出口通道的滲透壓梯度。藥物殼體還允許藥物如植入時(shí)的液體形式或半固體形式流出或在體內(nèi)溶解后的液體形式或半固體形式流出。壁可以由允許藥物沿著壁的整個(gè)長(zhǎng)度流出通過(guò)藥物殼體的可滲透藥物的材料形成。至少部分地取決于藥物形式，壁也可由對(duì)藥物半滲透的材料形成。例如，壁可以對(duì)一種形式諸如帶電形式的藥物是可滲透的，但對(duì)另一種形式諸如不帶電形式的藥物是不可滲透的(例如，堿形式對(duì)鹽形式)。壁還可包括完全通過(guò)壁而形成的允許藥物離開(kāi)藥物殼體的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口或通道。在一些實(shí)施方案中，壁由彈性的、生物可相容的聚合物材料組成。材料可以是不可再吸收的或可再吸收的。示例的不可再吸收的材料包括選自以下的合成聚合物聚醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚氨酯、纖維素、乙酸纖維素、 聚硅氧烷、聚乙烯、聚四氟乙烯和其它氟化的聚合物，及聚硅氧烷。示例的可再吸收的材料， 特別是生物可降解的和生物蝕解的聚合物可包括選自以下的合成聚合物聚酰胺、聚酯、聚酯酰胺、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、假聚氨基酸、聚甘油-癸二酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯(PC)衍生物、基于氨基醇的聚酯酰胺(PEA)和聚辛烷二醇檸檬酸酯(POC)，及其它可固化的生物可再吸收的彈性體。基于PC的聚合物可能需要額外的交聯(lián)劑諸如賴(lài)氨酸二異氰酸酯或2，2-雙(ε -己內(nèi)酯-4-基)丙烷以獲得彈性體性質(zhì)。也可以使用以上材料的共聚物、混合物及組合。在特定的實(shí)施方案中，壁可以由可滲透水的且柔性的材料形成。硅酮是一種示例的聚合物材料，該材料是柔性的且當(dāng)形成為薄壁時(shí)可作為可滲透水的膜，且滲透性至少部分地由壁的厚度來(lái)決定。例如，硅酮的薄壁可具有約100 μ m至約1000 μ m的范圍的厚度，盡管可以使用其它的壁厚度。而且，根據(jù)例如壁的孔隙率、藥物分子的大小、其分子量或其電荷，硅酮的薄壁可滲透一些藥物。例如，至少部分地由于電荷和/或分子大小的差異，硅酮的薄壁可滲透利多卡因堿，但基本上不滲透鹽酸利多卡因一水合物。為簡(jiǎn)單起見(jiàn)，在整個(gè)本公開(kāi)內(nèi)容中均提及硅酮壁，盡管技術(shù)人員將理解可以使用具有相當(dāng)性質(zhì)的另外的材料。其它合適的材料的實(shí)例包括醫(yī)學(xué)級(jí)的聚氯乙烯、聚烯烴和聚醚氨基甲酸乙酯?？苫谒乃幬镏苿┑捏w積、期望的從管中遞送藥物的速率、在身體中裝置期望的植入部位、裝置的期望的機(jī)械完整性、期望的釋放速率或?qū)λ湍虻臐B透性、初始釋放開(kāi)始前期望的誘導(dǎo)時(shí)間、以及插入身體中的期望的方法或途徑以及其他因素來(lái)選擇殼體的大小，包括壁的厚度?？苫诠懿牧系臋C(jī)械性質(zhì)和透水性來(lái)確定管壁厚度，因?yàn)樘〉墓鼙诳赡懿痪哂凶銐虻臋C(jī)械完整性，而太厚的管壁可能經(jīng)受從裝置中初始藥物釋放的不期望地長(zhǎng)的誘導(dǎo)時(shí)間，和/或可能不具有足夠的柔性以允許遞送通過(guò)尿道或其它狹窄的身體內(nèi)腔。在一些實(shí)施方案中，壁可以是多孔的，意味著壁可具有一個(gè)或多個(gè)孔。圖3中顯示了多孔壁300的特寫(xiě)截面圖(close-up cross-sectional view)?？椎念?lèi)型包括完全包在壁300之內(nèi)的隔離的孔302，以及從壁的表面308延伸到其內(nèi)部的可穿透的孔?？纱┩傅目卓梢允墙K止在壁的內(nèi)部之內(nèi)的非通過(guò)孔304，或完全通過(guò)內(nèi)部延伸的、形成通過(guò)壁的明確通道的通過(guò)孔306。多孔壁300可具有所有孔均隔離或封閉的閉孔結(jié)構(gòu)，或至少一些孔相互連接以形成在其內(nèi)表面和外表面之間延伸的通過(guò)孔的開(kāi)孔結(jié)構(gòu)。開(kāi)孔結(jié)構(gòu)可含有截?cái)嗟幕蚍忾]的孔，但是存在至少一些可穿透的通過(guò)孔。在特定的實(shí)施方案中，具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)的多孔壁可被處理以模擬閉孔結(jié)構(gòu)，諸如通過(guò)對(duì)其外表面、內(nèi)表面或其二者施用涂層或表層(skin layer)。圖3中顯示了實(shí)例，其中多孔壁300的另外的開(kāi)孔結(jié)構(gòu)已用涂層310在其中一個(gè)表面上處理，阻塞通過(guò)孔306以形成閉孔結(jié)構(gòu)。用于形成表層的材料可以與用于形成多孔壁的材料相同或不同。例如，表層可以是聚合物材料。與無(wú)孔壁相比，多孔壁可具有增加的水滲透性或藥物滲透性，而且，與具有閉孔結(jié)構(gòu)的多孔壁相比，具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)的多孔壁可具有增加的滲透性。如上所述，壁可具有完全通過(guò)其表面而形成的一個(gè)或多個(gè)通道，提供了水流入藥物儲(chǔ)器和/或藥物從藥物儲(chǔ)器流出的路徑。通道可以是諸如通過(guò)鉆孔、沖孔或模塑形成的完全通過(guò)壁的孔。本文中術(shù)語(yǔ)孔(aperture)與術(shù)語(yǔ)孔口(orifice)、開(kāi)口(opening)及洞
8(hole)可交換地使用?？卓删哂袌A形形狀或其它形狀，不論是直接延伸通過(guò)壁、略微逐漸變細(xì)地延伸或以其它方式延伸。圖1中顯示了示例的孔110。通道也可以是通過(guò)多孔壁的通過(guò)孔。圖3中顯示了示例的通過(guò)孔306。通過(guò)孔可期望限定通過(guò)壁的扭曲的通道，而孔常常可限定通過(guò)壁的直的或逐漸變細(xì)的通道。壁可包括單個(gè)通道、以一定的間隔的構(gòu)型定位的通道陣列、或沿著其整個(gè)長(zhǎng)度或在特定區(qū)域中覆蓋壁的許多通道?？卓蛇m合于以分開(kāi)的位置布置，而通過(guò)孔可適合于覆蓋較大面積，例如，任意地或均勻地分布在整個(gè)壁結(jié)構(gòu)中。藥物殼體負(fù)載有藥物以形成藥物部分。藥物可基本上填充藥物殼體內(nèi)的藥物儲(chǔ)器以使從小裝置中可遞送的藥物有效負(fù)載最大，盡管填充不是必須的。藥物有效負(fù)載總體上也可以是柔性的或可操作的，以便在裝置配置期間負(fù)載的藥物部分可以變形。液體或半固體藥物形式本身是可操作的，并可適合于在植入后快速釋放。與液體或半固體藥物形式相比，固體藥物形式可具有以每體積計(jì)增加的活性藥物含量，更好地利用藥物儲(chǔ)器中的空間并允許減小整個(gè)裝置的大小。固體藥物也可在釋放前在體內(nèi)用諸如直接通過(guò)壁和/或壁中形成的任何通道的水溶解。一些固體藥物有效負(fù)載在整體上是柔性的，包括粉狀的藥物有效負(fù)載或可相對(duì)于彼此移動(dòng)的由單個(gè)藥物片劑形成的有效負(fù)載。柔性的固體藥物形式也可通過(guò)破碎殼體內(nèi)的固體藥物以形成適應(yīng)裝置移動(dòng)的小部分而在藥物殼體內(nèi)直接產(chǎn)生。這種技術(shù)可應(yīng)用于由殼體擠出的固體藥物或在以液體或可操作狀態(tài)被裝載到殼體中之后在殼體中固化或凝固的固體藥物。在所闡釋的實(shí)施方案中，藥物有效負(fù)載是成形為排列成一排且至少沿著其橫截面基本上填充藥物儲(chǔ)器的許多固體藥物片劑的形式。該藥物片劑是伸長(zhǎng)的且是與常規(guī)的藥物片劑相比相對(duì)小的細(xì)長(zhǎng)“小片”，以便裝載有一列藥物片劑的藥物部分可通過(guò)尿道或身體的另一自然內(nèi)腔。使用固體藥物片劑利用了以下事實(shí)可以可靠地制造具有可再現(xiàn)的藥物釋放特性的藥物片劑，然而并不犧牲裝置的柔性，因?yàn)橐坏┭b載后單個(gè)藥物單元可相對(duì)于彼此移動(dòng)。在本文所并入的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中描述了固體藥物片劑以及制造其的系統(tǒng)和方法的實(shí)施方案。藥物制劑基本上可包括任何治療劑、預(yù)防劑或診斷劑，諸如對(duì)于局部遞送至體腔或內(nèi)腔或區(qū)域性地遞送至體腔或內(nèi)腔附近有用的劑。如本文所用的，參照本文描述的任何特定的藥物的術(shù)語(yǔ)“藥物”包括其可選擇的形式，諸如鹽形式、游離酸形式、游離堿形式和水合物。藥物可以是生物藥物。藥物制劑可僅由藥物組成，或藥物制劑可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如潤(rùn)滑劑、粘度改性劑、表面活性劑、滲透劑、稀釋劑，以及期望有助于藥物的制造、裝載處理、穩(wěn)定性、可分散性(dispensability)、可濕性，和/或釋放動(dòng)力學(xué)的其它非活性成分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)藥物片劑包括相對(duì)高重量分?jǐn)?shù)的藥物和相對(duì)低重量分?jǐn)?shù)的賦形劑。例如，每個(gè)藥物片劑可包括按重量計(jì)大于50%的藥物，其允許用治療有效量的藥物裝載相對(duì)小的裝置。藥物從裝置中的釋放速率可主要通過(guò)藥物殼體來(lái)控制，并可通過(guò)調(diào)節(jié)殼體特征諸如其厚度和滲透性來(lái)改變。因此，可以主要選擇賦形劑含量以便于制造并達(dá)到合適的溶解度或溶解特征，它們結(jié)合藥物殼體的結(jié)構(gòu)特征和材料特征確定了裝置的藥物釋放曲線。例如，可以選擇藥物和賦形劑的制劑以便藥物片劑可在植入后溶解。還可選擇制劑以改善其在植入環(huán)境中的表觀溶解度，諸如其在膀胱中的尿中的表觀溶解度。在一些實(shí)施方案中，藥物是高溶解度藥物。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“高溶解度”指在37°C下具有高于約10mg/mL水的溶解度的藥物。在其它實(shí)施方案中，藥物是低溶解度藥物。 如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“低溶解度”指在37°C下具有從約0. Olmg/mL至約10mg/mL水的溶解度的藥物。藥物的溶解度可至少部分地受其形式所影響。例如，水溶性鹽形式的藥物可具有高溶解度，而堿形式的相同的藥物可具有低溶解度。一個(gè)實(shí)例是利多卡因，當(dāng)為水溶性鹽鹽酸利多卡因一水合物的形式時(shí)，其具有約680mg/mL的高溶解度，但是當(dāng)為利多卡因堿的形式時(shí)，其具有約8mg/mL的低溶解度。高溶解度藥物可適合于由于滲透壓梯度而釋放，而低溶解度藥物可適合于經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)藥物殼體中的壁或通道而釋放。因此，可根據(jù)預(yù)期的釋放方式，將藥物配置為具有高溶解度或低溶解度。在特定的實(shí)施方案中，藥物可以是在相對(duì)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被局部地遞送至膀胱的局部麻醉劑，諸如可卡因類(lèi)似物，用于治療疾患諸如間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征、神經(jīng)源性膀胱，或疼痛諸如術(shù)后疼痛，等等。在特定的實(shí)施方案中，局部麻醉劑是利多卡因，諸如鹽酸利多卡因一水合物或利多卡因堿。局部麻醉劑還可以是任何其它氨基酰胺、氨基酯，或其它局部麻醉劑，或者藥物可以是局部麻醉劑以外的藥物。以下描述了其它藥物的代表性實(shí)例，而且可以使用組合。植入后，藥物可以從藥物殼體中釋放出來(lái)。藥物可以經(jīng)由滲透泵送通過(guò)藥物殼體中的孔或通過(guò)孔，經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)藥物殼體的壁、經(jīng)由擴(kuò)散直接通過(guò)殼體的孔或通過(guò)孔，或其組合而釋放。可通過(guò)改變藥物部分的特征來(lái)延遲或調(diào)節(jié)釋放。以下參照?qǐng)D1-6描述了實(shí)例。圖1闡釋了被配置成作為滲透泵運(yùn)行的藥物部分。藥物部分100包括容易滲透水但不容易滲透藥物106的壁102及高度水溶性但不易于擴(kuò)散通過(guò)壁102的藥物106。植入裝置后，水或尿滲透通過(guò)壁102，進(jìn)入儲(chǔ)器104，并溶解藥物106。在藥物殼體的內(nèi)部和外部之間產(chǎn)生滲透壓梯度，且達(dá)到足夠的壓力后，溶解的藥物由儲(chǔ)器104中的滲透壓驅(qū)動(dòng)以可控速率從儲(chǔ)器104中通過(guò)孔110釋放。本文中將這種釋放方式稱(chēng)作“滲透釋放”或“滲透泵送”。適合于滲透驅(qū)動(dòng)的釋放的壁/藥物組合的一個(gè)實(shí)例是薄硅酮壁連同鹽酸利多卡因一水合物的固體藥物片劑。藥物部分100可展現(xiàn)出期間溶解足夠量的藥物以達(dá)到滲透壓梯度的誘導(dǎo)期。隨后，藥物部分100可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)零級(jí)釋放速率，之后在衰減的時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)減小的非零級(jí)釋放速率。遞送速率受壁102的表面積；壁102的厚度；用于形成壁102的材料針對(duì)水的滲透性；孔110的形狀、尺寸、數(shù)量和布置；以及藥物106的溶解曲線等等因素影響。 例如，與相對(duì)較厚的壁102相比，相對(duì)較薄的壁102可用于產(chǎn)生相對(duì)更快的滲透泵，因?yàn)檩^薄的壁102可相對(duì)較多地滲透水。作為另一個(gè)實(shí)例，孔110的尺寸和數(shù)量可改變以達(dá)到所選擇的釋放速率，盡管太大的孔110可允許擴(kuò)散性運(yùn)輸，而太小或相隔太遠(yuǎn)的孔110可導(dǎo)致儲(chǔ)器104內(nèi)靜水壓力增加。合適的孔110的直徑可以在約20 μ m至約500 μ m之間，等等。 滲透泵設(shè)計(jì)和選擇這樣的設(shè)計(jì)的方程式(equation)的代表性實(shí)例描述于本文所并入的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和 Theeuwes，J. Pharm. ki.，64(12) :1987-91(1975)中。對(duì)于從具有可滲透水的壁和孔的藥物殼體中釋放的高度水溶性藥物，諸如從具有硅酮壁和孔的藥物殼體中釋放的鹽酸利多卡因一水合物，滲透泵送可能是主要的藥物釋放機(jī)制。根據(jù)壁的藥物滲透性和孔的大小，在藥物釋放中擴(kuò)散通過(guò)壁或孔可能起了較小的作用。盡管對(duì)于高度水溶性藥物來(lái)說(shuō)滲透釋放是可行的，但是很多藥物對(duì)于水具有低的溶解度，且因此不適合于這種釋放機(jī)制。在這種情況下，可配置藥物部分以通過(guò)擴(kuò)散釋放藥物。
圖2闡述了經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)藥物部分壁202來(lái)釋放藥物206的藥物部分200的實(shí)施方案，本文中也稱(chēng)作“跨壁擴(kuò)散(trans-wall diffusion)”。植入裝置后，水或尿滲透通過(guò)壁202，進(jìn)入儲(chǔ)器204，并溶解藥物206。然后，由于裝置200的內(nèi)部和外部之間的藥物濃度梯度，藥物206以可控速率直接擴(kuò)散通過(guò)壁202。適合于跨壁擴(kuò)散釋放的壁/藥物組合的一個(gè)實(shí)例是薄硅酮壁連同利多卡因堿的固體藥物片劑。藥物部分200可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)零級(jí)釋放速率，之后在衰減的時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)減小的非零級(jí)釋放速率。零級(jí)釋放可相對(duì)迅速地開(kāi)始，因?yàn)樗幬?06溶解后可立即可用于擴(kuò)散通過(guò)壁202。遞送速率受壁202的表面積；壁202的厚度；用于形成壁202的材料對(duì)于水和藥物的滲透性；藥物206的電荷或粒度；以及藥物106的溶解曲線等等因素影響。例如， 至少部分地由于分子大小的差異，帶電狀態(tài)的藥物能夠擴(kuò)散通過(guò)壁，但是不帶電狀態(tài)的藥物則不能。一個(gè)實(shí)例是利多卡因，當(dāng)被配置為堿時(shí)其能夠擴(kuò)散通過(guò)薄硅酮壁，但是配置為鹽時(shí)則不能。具體地，如以下實(shí)施例1中所述，利多卡因堿可以以零級(jí)釋放速率以最小的起始滯后時(shí)間擴(kuò)散通過(guò)薄硅酮壁?？梢砸源朔绞竭f送治療有效量的利多卡因。在其它實(shí)施方案中，藥物部分可經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)一個(gè)或多個(gè)孔或通過(guò)孔而釋放藥物。例如，在圖1中，藥物106可通過(guò)擴(kuò)散直接通過(guò)孔110而釋放，或在圖3中，藥物可通過(guò)擴(kuò)散直接通過(guò)通過(guò)孔306而釋放(如果省略表層310)。除非特別地規(guī)定具體的一個(gè)，否則術(shù)語(yǔ)“擴(kuò)散”應(yīng)用于這二者，以及跨壁擴(kuò)散。盡管僅顯示了一個(gè)孔110和一個(gè)通過(guò)孔306， 但是可是使用許多孔或通過(guò)孔或者孔或通過(guò)孔的組合，其可影響由擴(kuò)散引起的總體釋放速率。擴(kuò)散可作為另一釋放方式諸如滲透泵送的替代方式發(fā)生或連同另一釋放方式諸如滲透泵送一起發(fā)生。通道的添加是否增加了釋放速率可至少部分地根據(jù)壁的構(gòu)型及藥物制劑而變化。例如，對(duì)易于擴(kuò)散藥物的壁添加通道可能沒(méi)有增加與跨壁擴(kuò)散相關(guān)的釋放速率。一個(gè)實(shí)例是易于使利多卡因擴(kuò)散直接通過(guò)其表面的薄硅酮壁，以致額外的通道僅小量地增加局部釋放速率。作為另一個(gè)實(shí)例，對(duì)易于滲透水的壁添加通道可能沒(méi)有增加與滲透泵送相關(guān)的釋放速率。一個(gè)實(shí)例是易于滲透水的薄硅酮壁。如圖3所示，藥物部分還可包括具有閉孔結(jié)構(gòu)的多孔壁300，其可通過(guò)增加壁對(duì)水或藥物的滲透性來(lái)影響釋放速率。更能滲透水的壁可允許更多的水流入以達(dá)到更快的滲透泵送，而更能滲透藥物的壁可允許更多的藥物流出以達(dá)到更快的擴(kuò)散運(yùn)輸。非通過(guò)孔影響壁的滲透性的程度取決于例如沒(méi)有非通過(guò)孔的壁的滲透性以及藥物的溶解度或溶解速率。 例如，對(duì)易于滲透水的另外的無(wú)孔壁添加非通過(guò)孔可能沒(méi)有影響壁對(duì)于水的滲透性。具體的實(shí)例是已經(jīng)滲透水的薄硅酮壁。作為另一個(gè)實(shí)例，對(duì)易于滲透藥物的另外的無(wú)孔壁添加非通過(guò)孔可能沒(méi)有影響壁對(duì)于藥物的滲透性。具體的實(shí)例是易于滲透利多卡因堿的薄硅酮壁。為了本公開(kāi)內(nèi)容的目的，術(shù)語(yǔ)“無(wú)孔”壁表明壁不包括開(kāi)孔或閉孔的多孔結(jié)構(gòu)。圖4-6闡釋了具有植入后延遲最初藥物釋放的開(kāi)始的可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)的藥物部分?？山到舛〞r(shí)結(jié)構(gòu)由諸如響應(yīng)于與水接觸而體內(nèi)生物降解、侵蝕或溶解的材料形成?？山到舛〞r(shí)結(jié)構(gòu)最初諸如通過(guò)阻止水進(jìn)入藥物殼體而溶解藥物或者通過(guò)阻止藥物通過(guò)壁或一個(gè)或多個(gè)通道而離開(kāi)殼體來(lái)阻斷或阻止藥物的釋放。在植入后的某個(gè)時(shí)刻，可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)部分地或全部地溶解或降解，允許水流出和/或藥物釋放。從而，延遲了藥物的初始釋放。延遲的時(shí)間長(zhǎng)度可受可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)的性質(zhì)諸如其構(gòu)成的材料、尺寸及形狀影響。
圖4闡釋了可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)為可降解定時(shí)塞412的實(shí)施方案，該可降解定時(shí)塞412 位于藥物儲(chǔ)器404內(nèi)的藥物406和至少一個(gè)通過(guò)孔或孔410之間。可降解定時(shí)塞412阻斷溶解的藥物通過(guò)滲透泵送或擴(kuò)散釋放通過(guò)通道，直到可降解定時(shí)塞412已降解?？山到舛〞r(shí)塞412可以由本領(lǐng)域已知的體內(nèi)生物可再吸收的或以其它方式可降解的多種生物相容的材料制成，諸如PLG、PGA、PLGA、脂質(zhì)，或多糖，等等。圖5闡釋了可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)為可降解涂層514的實(shí)施方案，該可降解涂層位于壁 502的至少一部分的附近?？山到馔繉?14阻止水或藥物通過(guò)壁502，阻止?jié)B透泵送和擴(kuò)散直到可降解涂層514已降解?？山到馔繉?14可以是例如生物可再吸收的膜。圖6闡釋了可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)為與通道相連的可降解膜616的實(shí)施方案，通道諸如通過(guò)孔或孔610?？山到饽ぷ钄嗨幬锿ㄟ^(guò)滲透泵送或擴(kuò)散釋放通過(guò)通過(guò)孔或孔610，直到可降解膜616已降解?？山到饽?16可由例如可再吸收的合成聚合物(諸如聚酯、聚酐或聚己內(nèi)酯)或可再吸收的生物材料(諸如膽固醇、其它脂質(zhì)和脂肪)形成。可沿著藥物殼體的任何部分使用這些可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)的組合。例如，可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)可以?xún)H與藥物殼體的一部分或通道的子組相連，在初始期通過(guò)限制從裝置的一部分中釋放而減小釋放速率。還可以以其它方式來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放。例如，可將套管放置在壁的一部分之上諸如通過(guò)減小壁的滲透表面積或通過(guò)減小通過(guò)壁的擴(kuò)散來(lái)減小釋放速率。涂層或套管可覆蓋壁的全部或任何部分，可以是相對(duì)均勻的，或厚度、尺寸、形狀、位置、定位、方向及材料等等及其組合可以改變。硅酮壁的示例涂層可以由派瑞林(parylene)形成，而示例套管可由聚合物諸如聚氨酯或可固化硅酮，或本領(lǐng)域已知的另外的生物相容的涂層或套管材料形成。 在一些實(shí)施方案中，涂層或套管可放置于藥物部分的孔和端部之間的壁上，以致可驅(qū)動(dòng)滲透通過(guò)鄰近端部的壁的水通過(guò)由套管覆蓋的殼體的部分，減少或避免套管下藥物分離或滯
&3 甶ο藥物從藥物部分中的釋放速率可通過(guò)用凸出物諸如棱紋或結(jié)改變壁的特征來(lái)調(diào)節(jié)，所述壁的特征諸如其厚度或表面積。增加有效表面積可增加植入部位中與水或尿接觸的滲透表面積，其可增加水通過(guò)藥物殼體的滲透。另一方面，增加表面積可增加藥物殼體的某些區(qū)域的厚度，其可降低水或藥物通過(guò)殼體的滲透?？蛇x擇棱紋或凸出物的尺寸、形狀和定位如所希望地增加或減小水或藥物的滲透以達(dá)到整體希望的釋放速率。如上所述，可植入藥物遞送裝置可通過(guò)連接藥物部分與滯留部分而形成。圖7中顯示了示例的實(shí)施方案，其中裝置700包括藥物部分702和滯留部分704。藥物部分702包括容納藥物708的藥物殼體706，且滯留部分704包括容納滯留框架712的滯留框架殼體 710。藥物殼體706和滯留框架殼體710相對(duì)于彼此軸向地排列，而且由柔性材料形成，其允許在圖7中顯示的滯留形狀和圖8中顯示的配置形狀之間移動(dòng)裝置700?！皽粜螤睢蓖ǔ１硎具m合將裝置保持在期望的植入位置中的任何形狀，包括但不限于圖7中顯示的適合在膀胱中保持裝置的卷曲形狀，而“配置形狀”通常表示適合將藥物遞送裝置配置在身體中的任何形狀，包括圖8中顯示的適合通過(guò)位于尿道或其它自然內(nèi)腔中的配置工具800的工作通道802配置裝置的線形的或伸長(zhǎng)的形狀。藥物殼體706容納許多固體藥物片劑708形式的藥物，藥物連續(xù)排列地排列在藥物殼體706內(nèi)并用密封結(jié)構(gòu)諸如塞714封閉在藥物殼體706內(nèi)，所述塞714關(guān)閉藥物殼體706相對(duì)端上的入口開(kāi)口。鄰近的藥物片劑708之間形成的間隙716或中斷允許藥物片劑 708相對(duì)于彼此移動(dòng)，以便裝置700是柔性的，盡管裝載有固體形式的藥物。藥物部分702可具有以上參照?qǐng)D1-6所描述的特征或構(gòu)型的任何組合，以達(dá)到希望的釋放曲線，表明可以提供孔718、省略孔718、用通過(guò)孔代替孔718，或用額外的孔或通過(guò)孔增強(qiáng)孔718 ；殼體可具有帶有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)或閉孔結(jié)構(gòu)的多孔壁；可將一個(gè)或多個(gè)可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)或釋放調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)與殼體聯(lián)合，或其任何組合。滯留框架殼體710容納滯留框架712，滯留框架可以是可變形為用于插入的配置形狀并可在離開(kāi)配置工具后自發(fā)地或通過(guò)手動(dòng)介入地返回滯留形狀的彈性絲。示例的滯留框架712可以由超彈性材料和/或形狀記憶特性材料形成，諸如鎳鈦合金(例如，鎳鈦記憶合金)或鈦鉬合金(例如，F(xiàn)lexium)形成，或由低模量彈性體形成，所述低模量彈性體諸如聚氨酯、硅酮、苯乙烯熱塑性彈性體或聚甘油-癸二酸酯(PGS)?？梢允褂闷渌线m的材料及材料的組合。在滯留形狀中，滯留框架可具有阻止裝置采取配置形狀、限制或阻止在預(yù)期的力諸如排尿力下裝置從身體中排出的彈性極限、模量和/或彈簧常量。所闡釋的形狀僅僅是合適的形狀的一個(gè)實(shí)例，且可以使用提供彈簧常量的其它形狀，沒(méi)有所述彈簧常量在排尿力下框架將顯著地變形。例如，滯留框架可具有約3N/m至約60N/m的范圍，或更具體地約3. 6N/m至約3. 8N/m的范圍的彈簧常量。這樣的彈簧常量可通過(guò)增加框架的直徑、增加框架的一個(gè)或多個(gè)線圈、卷或曲線的曲率，增加額外的框架的線圈、卷或曲線，或其組合來(lái)達(dá)到。如圖9所示，藥物殼體706和滯留框架殼體710通常是限定容納相應(yīng)的裝置部件的內(nèi)腔的壁，圖9是沿著圖7中線9-9取的裝置700的截面圖。一個(gè)壁720限定藥物殼體 706，而另一個(gè)壁722限定滯留框架殼體710。壁720、722完整地形成為單個(gè)的裝置主體，且用于形成裝置主體的材料可以是彈性的或柔性的，以允許在配置形狀和滯留形狀之間移動(dòng)裝置700。所闡釋的壁720、722是基本上限定圓柱形內(nèi)腔的大體圓柱形管，藥物儲(chǔ)器內(nèi)腔比滯留框架內(nèi)腔具有相對(duì)更大的直徑。其它裝置構(gòu)型在本公開(kāi)內(nèi)容的范圍內(nèi)，其它裝置構(gòu)型中的一些還描述于在此通過(guò)引用并入的共同未決的專(zhuān)利申請(qǐng)中。例如，兩個(gè)部分相對(duì)于各自可具有其它相對(duì)的定位，包括一個(gè)部分與另一部分軸向地排列的定位、一個(gè)部分與另一部分間隔的定位、一個(gè)部分纏繞另一部分的定位，或一個(gè)部分與另一部分重合的定位。兩個(gè)部分可以彼此整體地形成，或可以間歇地或沿著其整個(gè)長(zhǎng)度彼此連接。兩個(gè)部分可具有不同的相對(duì)長(zhǎng)度和尺寸，且一個(gè)部分比另一部分短，一個(gè)部分比另一部分長(zhǎng)，一個(gè)部分具有比另一部分大的橫截面，或一個(gè)部分具有比另一部分小的橫截面。每個(gè)部分可具有不同于所闡釋的圓柱形形狀的不同的形狀、不同于所闡釋的單個(gè)管壁的不同數(shù)目的壁，及不同于柔性的壁的不同類(lèi)型的壁。兩個(gè)殼體可以不整體形成為裝置主體，相反被分離地構(gòu)建和組裝，且兩個(gè)內(nèi)腔無(wú)需彼此分離，相反整體或部分地共同混合。根據(jù)藥物殼體的構(gòu)型，可以以不同于連續(xù)排列的任何排列來(lái)排列藥物片劑。藥物片劑可填充不同于如所闡釋的整個(gè)藥物殼體的藥物殼體的任何部分。填充材料諸如硅酮粘合劑可被用于填充未裝載藥物片劑的藥物殼體的任何部分，或者可利用空氣來(lái)增加裝置的浮力。藥物片劑的組成可以是相同的或可以沿著裝置而變化。藥物也可以是不同于藥物片劑的形式，諸如其它液體、半固體或固體形式。
滯留部分可具有通過(guò)滯留部分采取滯留形狀，通過(guò)滯留部分使藥物部分呈現(xiàn)滯留形狀，或通過(guò)滯留部分將裝置錨固在身體中而使裝置保持在身體中的其它構(gòu)型。在滯留部分的滯留殼體內(nèi)包括滯留框架的實(shí)施方案中，滯留殼體可具有其它構(gòu)型，諸如應(yīng)用于滯留框架以軟化其外部的涂層。滯留框架可具有可伸長(zhǎng)或以其它方式變形用于配置的其它形狀，且植入后呈現(xiàn)足夠的彈簧常量、彈性極限，和/或彈性模量以抵抗響應(yīng)于預(yù)期的力的排泄。滯留框架部分可具有一個(gè)或多個(gè)線圈、卷或螺線。滯留框架可具有限制于平面的二維結(jié)構(gòu)，或滯留框架部分可具有三維結(jié)構(gòu)，諸如占據(jù)球狀體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)。圖10中顯示了實(shí)例， 其中實(shí)例A至G闡釋了包括直線地或徑向地連接的、以相同的或交替的方向轉(zhuǎn)動(dòng)的且重疊或不重疊的一個(gè)或多個(gè)環(huán)、卷曲或子圈的框架，且其中實(shí)例H至N闡釋了包括以二維或三維構(gòu)型排列的一個(gè)或多個(gè)圓或橢圓的框架，圓或橢圓是封閉的或開(kāi)口的，具有相同的或不同的尺寸，是重疊的或不重疊的，并在一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)連接。滯留框架部分可也以是被成形為占據(jù)球狀體形狀的空間或纏繞球狀體形狀的空間的三維結(jié)構(gòu)，所述球狀體形狀的空間諸如球形空間、具有按比例分配的球狀體形狀的空間(a space having a prorate spheroid shape)，或具有扁圓的球狀體形狀的空間。實(shí)例0至S闡釋了被成形為占據(jù)球形空間或纏繞球形空間的滯留框架部分，且以上顯示的每個(gè)滯留框架部分代表球體中的框架。滯留框架部分通?？沙尸F(xiàn)如實(shí)例0中所示的位于不同平面的兩個(gè)交叉的圓的形狀、如實(shí)例P中所示的位于不同平面的具有向內(nèi)卷曲的端部的兩個(gè)交叉的圓的形狀、如實(shí)例Q中所示的位于不同平面的三個(gè)交叉的圓的形狀，或?qū)嵗齊中所示的圓形螺旋的形狀。在這些實(shí)例的每個(gè)中，滯留框架部分可拉伸為實(shí)例S中顯示的線形的形狀以通過(guò)配置工具來(lái)配置。滯留框架部分可以以多種其它方式纏繞球形空間或其它球狀體形狀的空間或通過(guò)球形空間或其它球狀體形狀的空間?？梢允÷詼艨蚣芎蜏魵んw中的一個(gè)或這兩者，在這種情況下滯留部分可以是藥物部分自身的部件，其可采取或可變形為滯留形狀，或者滯留部分可以是與藥物部分相連接的固定器。在此通過(guò)引用并入的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中描述了可選擇的構(gòu)型的實(shí)例。圖11中顯示了可選擇的構(gòu)型的另外的實(shí)例。如實(shí)例A至E中所示，一個(gè)或許多藥物部分可附接到滯留部分的中間區(qū)域或端部，藥物部分位于滯留部分的周邊之內(nèi)或超過(guò)滯留部分的周邊，且其端部附接到滯留部分或與滯留部分重疊。實(shí)例F至0顯示了具有至少部分對(duì)齊的藥物部分和滯留部分的裝置的橫截面。換句話說(shuō)，藥物部分可沿著滯留部分的部分或整個(gè)長(zhǎng)度延伸，與滯留部分基本上平行或重合。如實(shí)例F至I中所示，滯留框架絲可沿著藥物部分的壁的外表面延伸，沿著壁的內(nèi)表面延伸，通過(guò)壁延伸，或在壁內(nèi)或壁外的強(qiáng)化區(qū)域中延伸。如實(shí)例J至L中所示，滯留框架也位于由薄板片支持的管內(nèi)，所述薄板片可將管分割成多個(gè)隔室。薄板片可以是多孔的或其它不連續(xù)的以致隔室彼此連通，或薄板片可以是相對(duì)連續(xù)的以致隔室彼此分離以形成不同儲(chǔ)器。根據(jù)實(shí)施方案，薄板片可以由與管相同的材料形成，或由對(duì)水或尿具有不同滲透性的材料形成。如實(shí)例M至0中所示，彈性絲可與多個(gè)管相連，沿著管或在管之間伸展。彈性絲可嵌入連接多個(gè)分開(kāi)的管的強(qiáng)化區(qū)域。如上所述，藥物部分也可構(gòu)成滯留部分，諸如在藥物部分包括以具有足夠的彈簧常量以將裝置保持在身體中的構(gòu)型形成的管的情況下。任何上述變形可以被結(jié)合以達(dá)到希望特征的裝置。在特定的實(shí)施方案中，藥物遞送裝置包括與單個(gè)滯留部分相連的至少兩個(gè)分開(kāi)的或分離的藥物部分。藥物部分可以是各自與滯留部分相連的分離的藥物殼體，或藥物部分可以是與滯留部分相連的單個(gè)藥物殼體內(nèi)的分離的區(qū)域。圖11闡釋了具有實(shí)例C至E中分離的殼體的示例藥物部分。圖11還闡釋了為實(shí)例J至L中單個(gè)殼體內(nèi)的分離的區(qū)域的示例藥物部分。圖11還闡釋了實(shí)例M至0中可根據(jù)材料和結(jié)構(gòu)而具有任一個(gè)構(gòu)型的藥物部分。圖12是具有分割成多個(gè)分離的藥物部分的藥物殼體的藥物遞送裝置1200的另一個(gè)實(shí)施方案的平面圖。顯示了三個(gè)藥物部分1202、1204和1206，盡管可以使用任意數(shù)量。 每個(gè)藥物部分由一部分藥物殼體的壁和至少一個(gè)隔離結(jié)構(gòu)1208所限定，所述隔離結(jié)構(gòu)使藥物部分與鄰近的藥物部分相分離。隔離結(jié)構(gòu)1208可以是插入殼體的塞，諸如圓柱體、球體或圓盤(pán)等等，由于其尺寸而被固定在合適的位置或用粘合劑固定在合適的位置。隔離結(jié)構(gòu)1208也可以是諸如通過(guò)模塑而在其中直接形成的殼體的一部分。例如，圖11的實(shí)例J 至L中顯示的薄板片是沿著裝置的長(zhǎng)度而分離藥物部分的隔離結(jié)構(gòu)。具有至少兩個(gè)分開(kāi)部分的裝置可適合于至少兩種藥物有效負(fù)載從相應(yīng)數(shù)量的藥物儲(chǔ)器中的受控的釋放。兩個(gè)分開(kāi)部分可具有相同的構(gòu)型或不同的構(gòu)型，諸如以上參照?qǐng)D 1-6所描述的各構(gòu)型之一或任何組合。所述的兩種藥物有效負(fù)載關(guān)于含量諸如活性成分含量或賦形劑含量；形式，諸如鹽形式或堿形式；狀態(tài)，諸如液體、半固體或固體狀態(tài)；等等或其組合可以是彼此相同的或者可以彼此不同。因此，兩個(gè)分開(kāi)部分可以在相同的時(shí)間或在不同的時(shí)間、以相同的速率或以不同的速率、通過(guò)相同的釋放機(jī)制或不同的釋放機(jī)制，或其任何組合來(lái)釋放兩種藥物有效負(fù)載。例如，一個(gè)藥物部分可以配置為在植入后相對(duì)快速地釋放其藥物有效負(fù)載，而另一個(gè)藥物部分可以配置為在開(kāi)始釋放前經(jīng)歷誘導(dǎo)時(shí)間，或其組合?？煞蛛A段進(jìn)行不同藥物部分中兩種有效負(fù)載的釋放的起始?？焖籴尫潘幬锊糠值膶?shí)例包括以相對(duì)快速作用的滲透泵運(yùn)作諸如具有相對(duì)較薄的壁的硅酮管的藥物部分、裝載快速釋放形式諸如液體形式或特別配置的固體形式的藥物的藥物部分，與相對(duì)快速作用的可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)相連的藥物部分，或其組合。因此，裝置可在初始的急變期和維護(hù)期中釋放藥物。作為另一個(gè)實(shí)例，一個(gè)藥物部分可被配置為以比其它藥物有效負(fù)載相對(duì)快的速率釋放其藥物有效負(fù)載。例如，一個(gè)藥物部分可容納在植入后相對(duì)快地起始的擴(kuò)散釋放的低水溶性的藥物有效負(fù)載，而另一個(gè)藥物部分可容納在誘導(dǎo)期后滲透釋放的高水溶性的藥物有效負(fù)載。作為另一個(gè)實(shí)例，一個(gè)藥物部分可容納快速釋放通過(guò)具有快速作用的可降解定時(shí)膜的孔的液體狀態(tài)的藥物有效負(fù)載，而另一個(gè)藥物部分可容納在體內(nèi)溶解后緩慢釋放的固體片劑的另一藥物有效負(fù)載。作為又一個(gè)實(shí)例，一個(gè)藥物部分可具有相對(duì)實(shí)心的壁，而另一個(gè)藥物部分可具有通過(guò)其壁形成的許多孔(aperture)或孔(pore)，該孔可增加歸因于擴(kuò)散的釋放速率，或者具有閉孔多孔壁，該閉孔多孔壁由于增加的水或藥物通過(guò)壁的滲透可增加釋放速率。釋放部分可被組合為達(dá)到希望的釋放曲線。例如，裝置可包括在初始釋放開(kāi)始之前展現(xiàn)不同的誘導(dǎo)時(shí)間或滯后時(shí)間的釋放部分、在釋放開(kāi)始之后以不同速率或根據(jù)不同的釋放曲線釋放藥物的釋放部分，或在藥物負(fù)載基本耗盡之前在不同時(shí)期釋放藥物的釋放部分，等等或其組合。不同的釋放部分可被組合以從總體上達(dá)到藥物遞送裝置的希望的釋放曲線，諸如顯示出相對(duì)短的初始滯后時(shí)間且此后顯示出在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以相對(duì)恒定的速率連續(xù)釋放的釋放曲線。在各實(shí)施方案中，藥物部分中的一個(gè)或多個(gè)可被置空以改善裝置的浮力。這種藥物部分可由對(duì)空氣和水展現(xiàn)低滲透性的材料形成或由對(duì)空氣和水展現(xiàn)低滲透性的材料涂布以減少水進(jìn)入及空氣流出。藥物部分的總體積足以容納在單個(gè)治療過(guò)程中局部或區(qū)域性遞送所需的全部藥物，減少治療特定疾患所需的程序的數(shù)目。圖12中顯示了裝置的一個(gè)特定的實(shí)例，其說(shuō)明了包括三個(gè)分開(kāi)的藥物部分1202、 1204,1206的裝置1200，該三個(gè)分開(kāi)的藥物部分根據(jù)三個(gè)不同的釋放曲線釋放三種不同的利多卡因有效負(fù)載。每個(gè)藥物部分在由薄硅酮壁形成的藥物殼體之內(nèi)包括利多卡因。利多卡因藥物部分中的一個(gè)或多個(gè)可以是固體形式，諸如片劑。至少部分地由于其電荷和/或分子大小，薄硅酮壁可滲透水和利多卡因堿，但不滲透鹽酸利多卡因一水合物。應(yīng)注意，為清晰起見(jiàn)，在圖12中未顯示藥物片劑。第一分開(kāi)部分1202容納主要通過(guò)跨壁擴(kuò)散釋放的利多卡因堿的固體藥物片劑。 第一分開(kāi)部分1202不包括孔。在操作中，水滲透通過(guò)壁進(jìn)入殼體，溶解低水溶性利多卡因。 溶解的藥物可立即以可控的方式擴(kuò)散通過(guò)壁。在延長(zhǎng)的期間內(nèi)諸如幾天或幾星期的期間釋放速率可相對(duì)是零級(jí)，然后是衰減期間。第二分開(kāi)部分1204容納主要為滲透釋放的例如片劑形式的固體鹽酸利多卡因一水合物。第二分開(kāi)部分1204包括至少一個(gè)孔1210。在操作中，水滲透通過(guò)壁，溶解高度水溶性的利多卡因片劑以產(chǎn)生滲透壓梯度。產(chǎn)生足夠的壓力后，藥物以可控的方式從裝置中泵送通過(guò)孔1210。釋放速率可在產(chǎn)生滲透壓梯度的同時(shí)展現(xiàn)初始誘導(dǎo)期，諸如幾小時(shí)的期間，然后在延長(zhǎng)的期間內(nèi)諸如幾天或幾星期的期間展現(xiàn)相對(duì)零級(jí)，然后是衰減期間。由于硅酮對(duì)于鹽酸利多卡因一水合物差的滲透性，擴(kuò)散通過(guò)壁可能是最低的。擴(kuò)散通過(guò)孔可能影響釋放速率，盡管這種擴(kuò)散可通過(guò)適當(dāng)選擇孔的大小來(lái)控制。第三分開(kāi)部分1206具有配置為延遲藥物釋放的開(kāi)始的可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)。在所闡釋的實(shí)施方案中，第三分開(kāi)部分1206具有與第二分開(kāi)部分1204相似的構(gòu)型，容納從孔1210 中滲透釋放鹽酸利多卡因一水合物片劑。第三分開(kāi)部分1206還包括放置在孔1210之下最初阻止流入或流出的可降解塞1212。在植入后的某個(gè)時(shí)刻，可降解塞1212部分地或全部地溶解或降解，允許藥物通過(guò)孔流出。應(yīng)注意，第三分開(kāi)部分1206可具有適合利用其它可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)諸如可降解定時(shí)涂層的其它構(gòu)型。通過(guò)將多個(gè)不同的藥物部分1202、1204、1206組合在單個(gè)裝置中，裝置1200可展現(xiàn)利多卡因的希望的釋放曲線。裝置1200的總體釋放曲線可以是三個(gè)分開(kāi)部分1202、 1204,1206的釋放曲線的總和，且第一部分1202在釋放開(kāi)始之前展現(xiàn)最短的滯后時(shí)間，第二部分1204隨著滲透壓梯度的產(chǎn)生而展現(xiàn)短的誘導(dǎo)期，且第三部分1206在開(kāi)始之前因?yàn)榭山到饨Y(jié)構(gòu)溶解或降解而展現(xiàn)較長(zhǎng)的延遲。任一個(gè)部分開(kāi)始釋放后，釋放速率在延長(zhǎng)的期間可以相對(duì)是零級(jí)，然后是衰減期間。應(yīng)注意，三個(gè)分開(kāi)部分1202、1204、1206是示例，且可以使用任意數(shù)量的分開(kāi)部分或分開(kāi)部分的組合以達(dá)到希望的釋放曲線。因?yàn)椴煌乃幬锊糠?202、1204、1206僅僅是單個(gè)管狀殼體內(nèi)分離的區(qū)域，裝置 1200有利地可以相對(duì)易于構(gòu)造和配置，然而由于不同的藥物有效負(fù)載、孔布置及可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)，不同的藥物部分展現(xiàn)不同的釋放曲線。在藥物部分1202、1204、1206利用例如不同材料、厚度或多孔室結(jié)構(gòu)的壁的其它實(shí)施方案中，如圖11中所示例，殼體可沿著其長(zhǎng)度變化，或可使用分離的藥物殼體。因此，可以以一系列方式來(lái)達(dá)到受控的釋放。除了通過(guò)多種不同的釋放機(jī)制來(lái)釋放藥物外，裝置1200具有與圖7中顯示的裝置 700略微不同的形狀和構(gòu)型。例如，裝置1200的端部比裝置700的端部相對(duì)更直，因?yàn)檠b置 1200的滯留框架具有相對(duì)直的末端部分，而裝置700的滯留框架712具有相對(duì)彎曲的末端部分。已發(fā)現(xiàn)具有相對(duì)直的末端部分的滯留框架是有益的，因?yàn)樵摐艨蚣茉谒幬镅b載期間可以更小可能地刺穿殼體，且此后降低了植入后裝置失效的風(fēng)險(xiǎn)。然而，可以使用任何一個(gè)滯留框架形狀。而且，當(dāng)裝置處于滯留形狀時(shí)，滯留部分可具有相對(duì)藥物部分任何定向，位于藥物部分之內(nèi)、之外、之上或之下，或者隨著裝置移動(dòng)通過(guò)植入部位而相對(duì)藥物部分移動(dòng)。例如， 裝置700包括位于藥物部分的周邊之內(nèi)的滯留部分，而裝置1200包括位于藥物部分之下的滯留部分(使得滯留部分在圖12中不可見(jiàn))。兩個(gè)部分之間的特定的定向可在滯留框架被裝載之后通過(guò)用填充材料諸如硅酮粘合劑來(lái)填充滯留框架殼體而維持。填充材料可以固化或凝固以阻止一個(gè)部分相對(duì)另一部分而移動(dòng)。也可使用維持滯留部分相對(duì)藥物部分的定向的其它方法?？卓晌挥谘b置的周邊之內(nèi)、裝置的周邊之外，或裝置的上平面或下平面。例如，裝置700包括定位于裝置的周邊之外的孔718，而裝置1200包括定位于裝置的上平面的孔 1208。位于裝置的周邊之內(nèi)或裝置的上平面或下平面的孔可以有利地更小可能地直接鄰近部分植入的一部位諸如膀胱壁放置而將大量藥物遞送至一個(gè)特定的位置?？走€可以在藥物殼體的壁和滯留框架殼體的壁之間界定的凹槽或凹痕中形成，以便壁作為阻止孔與植入部位直接地鄰接放置的阻隔物(bumper)。例如，裝置700的孔718可替代地在壁720和722 之間的凹槽或凹痕中形成。如圖9所示，為了便于制造，可形成通過(guò)滯留殼體對(duì)側(cè)的藥物殼體的壁的孔。當(dāng)孔位于滯留殼體的對(duì)面時(shí)，可能希望將滯留部分固定在如上所述的裝置之下，以便孔位于裝置之上，如圖12所示，降低孔位于裝置的周邊之外的風(fēng)險(xiǎn)。然而，其它構(gòu)型是可能的，包括圖7和圖12中顯示的構(gòu)型的任何組合。II.制造可植入藥物遞送裝置的方法本文描述的可植入藥物遞送裝置可以以多種方式形成。制造該裝置的一種方法包括(i)形成一個(gè)或多個(gè)藥物部分，(ii)形成滯留部分，及(iii)連接一個(gè)或多個(gè)藥物部分與滯留部分。藥物部分可通過(guò)形成藥物殼體并用藥物裝載藥物殼體而形成。滯留框架部分可通過(guò)形成滯留框架殼體并將滯留框架裝載到滯留框架殼體中而形成。連接藥物部分與滯留部分可包括諸如通過(guò)使兩個(gè)殼體整體形成在一起或通過(guò)后續(xù)地用粘合劑其它合適的連接工具連接兩個(gè)殼體，使兩個(gè)部分彼此連接?？梢砸云渌涡騺?lái)進(jìn)行這些步驟，包括反復(fù)地和/或同時(shí)地。可通過(guò)注射成型、壓縮成型、擠壓成型、傳遞成型、嵌件成型、熱成型、鑄造等等或其組合來(lái)形成藥物殼體及滯留框架殼體中的一個(gè)或這兩者。兩個(gè)殼體可模塑或擠壓在一起成為圖9中顯示的類(lèi)型的單個(gè)裝置主體，在這種情況下殼體可隨著其形成而彼此連接。也可涵蓋兩個(gè)殼體的分別的構(gòu)成和組裝。也可應(yīng)用其它技術(shù)。例如，滯留框架殼體可被重疊模塑(over-molded)在滯留框架上。
形成藥物殼體后，藥物片劑被裝載到藥物殼體中?？赏ㄟ^(guò)將片劑放置在進(jìn)入殼體的入口附近并利用加壓氣體(諸如通過(guò)壓下與裝置流體連通的空氣注入器)驅(qū)動(dòng)片劑進(jìn)入殼體而將固體藥物片劑裝載到伸長(zhǎng)的藥物殼體中。裝載后，可通過(guò)諸如塞住或密封藥物殼體端部而將藥物片劑密封在藥物殼體中?？衫靡阎乃幬锲瑒┲圃旃に囍T如直接壓制和模塑來(lái)制備固體藥物片劑。美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)12/825,215中描述了制備并裝載藥物片劑的特定方法，其在此通過(guò)引用方式并入。在裝置被配置為根據(jù)多個(gè)不同的釋放曲線釋放藥物的實(shí)施方案中，多個(gè)分開(kāi)的不同的藥物殼體可以被形成、裝載，并與滯留部分相連。單個(gè)藥物殼體也可分割成多個(gè)分開(kāi)的藥物儲(chǔ)器，其每個(gè)均裝載有藥物。例如，圖I2的伸長(zhǎng)的管狀藥物殼體可通過(guò)在藥物儲(chǔ)器內(nèi)腔中放置一個(gè)或多個(gè)隔離結(jié)構(gòu)以交替的方式分割，并裝載藥物片劑。管狀殼體也可沿著其長(zhǎng)度被分割，諸如通過(guò)模塑或擠壓殼體以沿著其內(nèi)部的長(zhǎng)度包括薄板片。在藥物裝載到管中之前或之后可以通過(guò)諸如激光鉆孔、激光消融、機(jī)械沖孔或用壓頭模塑在藥物殼體中形成一個(gè)或多個(gè)孔。藥物殼體也可被制成多孔的?？衫帽绢I(lǐng)域中已知的任何合適的方法來(lái)產(chǎn)生多孔彈性體結(jié)構(gòu)，所述方法包括通過(guò)向聚合物或聚合物前體的溶液中加入成孔劑。合適的成孔劑包括氣體產(chǎn)生劑，諸如碳酸氫鈉，及水可濾取的、聚合物不溶解的添加劑，諸如聚乙二醇(PEG)和山梨糖醇?？蓪⒈韺臃胖迷诙嗫讱んw上，放置在其外表面上、其內(nèi)表面上，或放置在這兩者上，以形成閉孔結(jié)構(gòu)。一個(gè)或多個(gè)釋放控制結(jié)構(gòu)諸如套管或涂層可被放置在藥物部分的表面的至少一部分上，諸如通過(guò)改變殼體壁對(duì)水或?qū)λ幬锏臐B透性來(lái)控制藥物釋放的速率。為了控制藥物從孔的一個(gè)或多個(gè)中釋放的起始時(shí)間，可將生物可再吸收的塞放置在鄰近孔的殼體內(nèi)，或可將可降解的膜放置在孔之上或孔中。可通過(guò)顯微注射或噴墨打印 (inkjet printing)流體以在孔的一端諸如在殼體的外表面開(kāi)口中或外表面開(kāi)口上形成膜而形成可降解的膜。流體可以是包含溶解在溶劑中的可再吸收材料的溶液、包含非溶劑中的可再吸收材料的懸浮液，或液化的可再吸收材料?？赏ㄟ^(guò)由例如超彈性合金或形狀記憶特性材料形成彈性絲并諸如通過(guò)加熱處理來(lái)“設(shè)計(jì)”彈性絲以自然地采取滯留形狀而產(chǎn)生滯留框架。然后，滯留框架可被插入滯留框架殼體中?？芍T如通過(guò)矯直、鈍化或增加滯留框架端部的橫截面，通過(guò)在框架插入期間略微擠壓兩個(gè)表面之間的滯留殼體以伸長(zhǎng)開(kāi)口，或其組合來(lái)減小滯留框架刺穿殼體的可能性。裝載滯留框架之后，可通過(guò)用填充材料諸如硅酮粘合劑填充滯留殼體來(lái)減小滯留殼體拉伸、扭曲或關(guān)于滯留框架旋轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。在滯留框架包括低模量彈性體的實(shí)施方案中，框架可由一個(gè)或多個(gè)線圈、卷、環(huán)或螺線形成以便框架用作彈簧。例如，滯留框架可通過(guò)擠壓、液體注射成型、傳遞成型或嵌件成型等等而形成?？梢允褂没诒竟_(kāi)內(nèi)容對(duì)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)明顯的其它制造方法。III.可植入藥物遞送裝置的用途和應(yīng)用本文描述的可植入藥物遞送裝置可用于多種醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，特別是患者的治療性治療和預(yù)防性治療。在特定的實(shí)施方案中，裝置向患者提供疼痛緩解?？梢允褂枚喾N麻醉劑、止痛劑及其組合。在實(shí)施方案中，裝置遞送一種或多種局部麻醉劑。局部麻醉劑可以是可卡因類(lèi)似物。在特定的實(shí)施方案中，局部麻醉劑是氨基酰胺、氨基酯或其組合。氨基酰胺或酰胺類(lèi)麻
18醉劑的代表性實(shí)例包括阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、 利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羅哌卡因和三甲卡因。氨基酯或酯類(lèi)麻醉劑的代表性實(shí)例包括阿米卡因、苯佐卡因、布他卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、?？丝ㄒ颉?拉羅卡因、美普卡因、美布卡因、奧索卡因、哌羅卡因、普魯卡因、丙對(duì)卡因、丙氧卡因、丙美卡因、利索卡因和丁卡因。這些局部麻醉劑通常是弱堿性的，并可配制成鹽(諸如鹽酸鹽) 以給予其水溶性，盡管麻醉劑還可以游離堿或水合物形式使用。也可使用其它麻醉劑，諸如 lontocaine。藥物還可以是展示麻醉作用的抗毒蕈堿化合物，諸如奧昔布寧或丙哌維林。藥物可包括單獨(dú)或與局部麻醉劑組合的本文所述的其它藥物。在某些實(shí)施方案中，止痛劑包括阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的代表性實(shí)例包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、 嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。涵蓋了其它阿片樣物質(zhì)藥物，諸如μ阿片樣受體激動(dòng)劑、κ阿片樣受體激動(dòng)劑、ο阿片樣受體激動(dòng)劑和傷害感受阿片樣受體激動(dòng)劑。其它合適的疼痛緩解劑的代表性實(shí)例包括以下藥劑，如水楊醇、鹽酸非那吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、氟苯柳、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛、萘普生。在實(shí)施方案中，藥物遞送裝置用于治療炎性疾患，諸如間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征、前列腺炎、尿道炎、術(shù)后疼痛和腎結(jié)石。用于這些疾患的特定的藥物的非限制性實(shí)例包括利多卡因、葡萄糖胺聚糖(例如硫酸軟骨素、舒洛地希)、戊聚硫鈉 (PPS)、二甲基亞砜(DMSO)、奧昔布寧、絲裂霉素C、肝素、黃酮哌酯、酮咯酸或其組合。對(duì)于腎結(jié)石，藥物可選擇為治療疼痛和/或促進(jìn)結(jié)石分解。在一些實(shí)施方案中，藥物遞送裝置與輸尿管支架的布置結(jié)合使用，諸如以治療由輸尿管支架布置引起的疼痛、尿急或尿頻。用于這樣的治療的特定藥物的非限制性實(shí)例包括抗毒蕈堿劑、α -阻斷劑、麻醉藥和非那吡啶等等。例如，藥物遞送裝置可被用于治療尿失禁、尿頻或尿急，包括欲望性尿失禁和神經(jīng)源性失禁，以及膀胱三角炎?？墒褂玫乃幬锇鼓憠A能劑、鎮(zhèn)痙劑、抗毒蕈堿劑、β -2激動(dòng)劑、α腎上腺素能藥物、抗驚厥劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、 鈣通道阻斷劑、鉀通道開(kāi)放劑和肌肉松弛劑。用于治療失禁的合適的藥物的代表性實(shí)例包括奧昔布寧、S-奧昔布寧、依美溴銨(em印ronium)、維拉帕米、丙米嗪、黃酮哌酯、阿托品、 普魯本辛、托特羅定、羅西維林、克侖特羅、達(dá)非那新、特羅地林、曲司氯銨(trospium)、莨菪堿、丙哌維林、去氨加壓素、伐米胺、克利溴銨、鹽酸雙環(huán)胺、格隆溴銨氨基醇酯、異丙托溴銨、溴美噴酯、甲溴東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、噻托溴銨(iotropium bromide)、富馬酸非
(fesoterodine fumarate) > YM-46303 (Yamanouchi Co. ， H ^Bttilfev (Nippon Kayaku Co.，日本)、依那立松、NS-21 (Nippon Shinyaku Orion，F(xiàn)ormenti，日本 / 意大利)、NC-1800 (Nippon Chemiphar Co.，日本)、ZD-6169 (Zeneca Co.，英國(guó))，和司洛碘銨。在其它實(shí)施方案中，藥物遞送裝置被用于治療泌尿道癌，諸如膀胱癌和前列腺癌?？墒褂玫乃幬锇乖鲋硠⒓?xì)胞毒素劑、化學(xué)治療劑或其組合?？蛇m合于治療泌尿道癌的藥物的代表性實(shí)例包括卡介苗(BCG)疫苗、順鉬、多柔比星、戊柔比星、吉西他濱、分枝桿菌細(xì)胞壁-DNA復(fù)合物(MCC)、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、塞替派、絲裂霉素、氟尿嘧啶、 亮丙瑞林、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、環(huán)丙孕酮、氟他胺、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(即SERM，諸如他莫昔芬)、肉毒桿菌毒素和環(huán)磷酰胺。藥物可以是生物藥物，且其可包括單克隆抗體、TNF抑制劑、抗白細(xì)胞素或類(lèi)似物。藥物也可以是免疫調(diào)節(jié)劑，諸如 TLR激動(dòng)劑，包括咪喹莫特或另外的TLR7激動(dòng)劑。藥物也可以是激酶抑制劑，諸如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體_3(FGFR3)_選擇性酪氨酸激酶抑制劑、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制劑，或細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑等等或其組合。其它實(shí)例包括塞來(lái)考昔、埃羅替尼(erolotinib)、吉非替尼、紫杉醇、去咖啡因綠茶兒茶素混合物制劑、戊柔比星、新制癌菌素、apaziquone、Belinostat、巨大戟醇甲基丁烯酸酯Qngenol mebutate)、 Urocidin(MCC)、Proxinium(VB 4845)、BC 819 (BioCancell Therapeutics)、鑰孔血藍(lán)蛋白(Keyhole limpet haemocyanin)、LOR 2040 (Lorus Therapeutics)、尿干Ij 酸、OGX 427 (OncoGenex)及SCH 721015 (Schering-Plough) 藥物治療可與靶向于癌組織的常規(guī)的放射治療或外科手術(shù)治療聯(lián)合。在又一些實(shí)施方案中，裝置被用于治療涉及膀胱、前列腺和尿道的感染?？墒┯每股?、抗菌劑、抗真菌劑、抗原蟲(chóng)劑、防腐劑、抗病毒劑和其它抗感染劑來(lái)治療這樣的感染。 用于治療感染的藥物的代表性實(shí)例包括絲裂霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、烏洛托品(methanamine)、呋喃妥因、氨芐西林、阿莫西林、萘夫西林、甲氧芐啶、甲氧芐氨嘧啶_磺胺甲基異噁唑(trimethoprimsulfamethoxazole)、紅霉素、多西環(huán)素、雙唑泰栓、四環(huán)素、卡那霉素、青霉素、頭孢菌素和氨基糖甙。在其它實(shí)施方案中，裝置被用于治療泌尿生殖部位(諸如膀胱或子宮)的纖維化。 用于治療纖維瘤的藥物的代表性實(shí)例包括己酮可可堿(pentoxphylline，黃嘌呤類(lèi)似物)、 抗TNF劑、抗TGF劑、GnRH類(lèi)似物、外源性黃體酮、抗孕素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、達(dá)那唑和NSAID?？芍踩胨幬镞f送裝置還可被用于治療神經(jīng)原性膀胱。用于治療神經(jīng)原性膀胱的藥物的代表性實(shí)例包括止痛劑或麻醉劑，諸如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因和羅哌卡因；抗膽堿能劑；抗毒蕈堿劑諸如奧昔布寧或丙哌維林；辣椒素 (vanilIoid)，諸如辣椒辣素或仙人掌毒素(resiniferatoxin)；抗毒蕈堿劑諸如對(duì)M3型乙酰膽堿蕈毒堿受體(mAChR)起作用的抗毒蕈堿劑；鎮(zhèn)痙劑包括GABAb激動(dòng)劑諸如巴氯芬；肉毒桿菌毒素；辣椒辣素；α -腎上腺素能拮抗劑；抗驚厥劑；5-羥色胺再攝取抑制劑諸如阿米替林；和神經(jīng)生長(zhǎng)因子拮抗劑。在多種實(shí)施方案中，藥物可以是對(duì)膀胱傳入神經(jīng)起作用的藥物或?qū)鞒龅哪憠A能傳遞起作用的藥物，如Reitz等人，Spinal Cord 42 =267-72(2004) 中所述。對(duì)治療神經(jīng)源性膀胱的藥物可分類(lèi)為兩個(gè)通常類(lèi)型之一用于治療痙攣性神經(jīng)源性膀胱的那些和用于治療弛緩性神經(jīng)源性膀胱的那些。在實(shí)施方案中，藥物選自已知用于治療由神經(jīng)性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和/或低順應(yīng)性逼尿肌(low compliant detrusor)弓丨起的失禁的那些藥物。實(shí)例包括膀胱弛緩藥(例如，奧昔布寧(具有顯著的肌肉松弛活性和局部麻醉活性的抗毒蕈堿劑)、丙哌維林、impratroprium、噻托溴銨(tiotropium)、曲司氯銨 (trospium)、特羅地林、托特羅定、普魯本辛、羥芐利明、黃酮哌酯和三環(huán)抗抑郁藥；用于阻斷使膀胱和尿道受神經(jīng)支配的神經(jīng)的藥物(例如，辣椒素(辣椒辣素、仙人掌毒素)、肉毒桿菌-A毒素)；或調(diào)節(jié)逼尿肌收縮強(qiáng)度、排尿反射、逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)的藥物(例如， GABAb激動(dòng)劑(巴氯芬)、地西泮)。在其它實(shí)施方案中，藥物選自已知用于治療由神經(jīng)括約肌缺陷引起的失禁的那些藥物。實(shí)例包括α腎上腺素能激動(dòng)劑、雌激素、β-腎上腺素能激動(dòng)劑、三環(huán)抗抑郁藥(丙米嗪、阿米替林)。在又一些實(shí)施方案中，藥物選自已知用于促進(jìn)膀胱排空的那些藥物(例如，α腎上腺素能拮抗劑(酚妥拉明)或膽堿能藥物)。在又一些其他實(shí)施方案中，藥物選自抗膽堿能藥(例如，雙環(huán)胺)、鈣通道阻斷劑(例如，維拉帕米)、托烷類(lèi)生物堿(例如，阿托品、東莨菪堿)、痛敏肽/孤啡肽FQ和氨甲酰甲膽堿(例如，m3毒蕈堿激動(dòng)劑、膽堿酯)之中。裝置可被植入體腔或內(nèi)腔。植入后，可將用于治療一種或多種疾患的一種或多種藥物局部地釋放至配置部位處的一處或多處組織，區(qū)域性地釋放至遠(yuǎn)離配置部位的其它組織，或這兩者?？稍谘娱L(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制釋放。此后，裝置可被除去、再吸收或排泄，或其組合。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)使藥物遞送裝置通過(guò)配置工具并將裝置從配置工具中釋放到身體中來(lái)植入裝置。配置工具可以是市售的或特別修改用于配置本裝置的任何合適的內(nèi)腔裝置，諸如導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、膀胱鏡或其組合。在特定的實(shí)施方案中，如圖13所示，裝置被植入膀胱中。顯示成年男性解剖學(xué)作為示例，盡管在其它情況下裝置可被植入女性人類(lèi)患者或兒童患者。配置工具1302可通過(guò)尿道插入膀胱，且裝置1300可例如由管心針或者潤(rùn)滑劑或其它液體流動(dòng)來(lái)驅(qū)動(dòng)通過(guò)配置工具1302，直到裝置1300離開(kāi)進(jìn)入膀胱。然后裝置由于滯留特征諸如通過(guò)采取滯留形狀或錨固在膀胱中而保持在膀胱中。圖14中顯示了采取滯留形狀的裝置的實(shí)例，其顯示隨著裝置離開(kāi)配置工具1402，裝置1400采取滯留形狀?？稍讵?dú)立的過(guò)程中或連同另外的泌尿外科過(guò)程或外科手術(shù)或者其它過(guò)程或外科手術(shù)，在其它過(guò)程之前、期間或之后配置裝置。裝置可術(shù)前、術(shù)后或術(shù)前和術(shù)后釋放遞送至局部和/或區(qū)域性組織用于治療或預(yù)防的一種或多種藥物。體內(nèi)配置后，裝置釋放藥物。釋放可由于裝置的內(nèi)部和外部之間的滲透壓梯度而發(fā)生，在滲透壓力下藥物通過(guò)裝置中的一個(gè)或多個(gè)孔口或通過(guò)孔。釋放還可通過(guò)擴(kuò)散而發(fā)生，由此由于裝置的內(nèi)部和外部之間的藥物濃度梯度，藥物通過(guò)裝置中的一個(gè)或多個(gè)孔口或通過(guò)孔和/或通過(guò)裝置的可滲透藥物的壁。在單個(gè)裝置內(nèi)這些釋放方式的組合是可能的，且在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的，以便達(dá)到由單獨(dú)的任一個(gè)方式不易獲得的總體藥物釋放曲線。藥物形式的選擇可以影響釋放動(dòng)力學(xué)。例如，液體藥物(包括乳液、懸浮液及溶液形式的藥物)可用于在植入后立即釋放，而固體形式的藥物在釋放前通常需要在體內(nèi)溶解。具體地，植入部位的體液可諸如通過(guò)裝置的可滲透水的壁或壁中的通道而進(jìn)入裝置以溶解藥物。例如，在裝置被植入膀胱的情況下，藥物可在與尿接觸時(shí)被溶解。在特定的實(shí)施方案中，至少兩種藥物有效負(fù)載的釋放可根據(jù)不同的釋放曲線而發(fā)生，所述不同的釋放曲線包括展現(xiàn)不同初始的釋放開(kāi)始的曲線，諸如立即釋放和延遲釋放； 展現(xiàn)不同的釋放持續(xù)時(shí)間的曲線，諸如快速釋放和延長(zhǎng)釋放；及展現(xiàn)不同的釋放速率的曲線，不論是零級(jí)釋放速率還是其它釋放速率。裝置的總體釋放曲線可以是與不同的藥物有效負(fù)載相關(guān)的單個(gè)釋放曲線的總和。因此根據(jù)希望的曲線促進(jìn)了連續(xù)且延長(zhǎng)的釋放。例如， 裝置可相對(duì)快速地釋放第一有效負(fù)載，諸如液體有效負(fù)載或作為快速作用的滲透泵運(yùn)行的殼體中的有效負(fù)載，且裝置可諸如從作為較慢滲透泵運(yùn)行的殼體中更連續(xù)地釋放第二有效負(fù)載。也可基于裝置的構(gòu)型來(lái)延遲或調(diào)整藥物的釋放。例如，可延遲初始的藥物釋放的開(kāi)始直到可降解定時(shí)結(jié)構(gòu)(諸如覆蓋裝置的孔的定時(shí)膜、阻塞裝置的孔的定時(shí)塞或關(guān)于裝置外部的至少一部分的定時(shí)涂層)降解以便允許水通過(guò)保護(hù)孔或壁流入和/或藥物通過(guò)保護(hù)孔或壁流出。裝置可在期望的預(yù)定期間提供藥物的期望量的延長(zhǎng)的、連續(xù)的、間歇的或定期的釋放。在各個(gè)實(shí)施方案中，裝置可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)遞送藥物的期望的劑量，所述延長(zhǎng)的時(shí)間諸如12小時(shí)、24小時(shí)、5天、7天、10天、14天或20、25、30、45、60或90天，或更多。可根據(jù)待遞送的藥物和待治療的疾病或疾患選擇藥物的遞送速率和劑量。之后，諸如在裝置是不可再吸收的或另外需要被除去的情況下，可將裝置從身體中取回。為了本目的的取回裝置是本領(lǐng)域已知的或可被特別地生產(chǎn)。裝置還可以是完全或部分生物可再吸收的，使得不需要取回，因?yàn)檎麄€(gè)裝置被再吸收或裝置充分地降解以在排尿過(guò)程中從膀胱中排出。直到藥物的一些或優(yōu)選地藥物的大部分或全部被釋放后，裝置才被取回或被再吸收。如果需要，在與取回相同的過(guò)程中或在更遲的時(shí)間，可后續(xù)地植入新的裝載藥物的裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有自含式藥物有效負(fù)載的可植入裝置在膀胱中完全配置， 以有效量對(duì)膀胱局部地提供至少一種藥物的局部的持續(xù)遞送。裝置在體內(nèi)配置后，在延長(zhǎng)的期間藥物有效負(fù)載的至少一部分以有效提供治療或改善患者的膀胱功能的量從裝置中基本連續(xù)地釋放至膀胱上皮或可能地鄰近組織。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)裝置留于膀胱中釋放藥物，所述預(yù)定的時(shí)間諸如兩星期、三星期、四星期、一個(gè)月或更多。在這樣的情況下，裝置可用于治療間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、骨盆痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征、 膀胱癌、神經(jīng)源性膀胱、神經(jīng)性或非神經(jīng)性膀胱括約肌功能障礙、感染、術(shù)后疼痛或用遞送至膀胱的藥物治療的其它疾病、病癥和疾患。裝置可遞送改善膀胱功能(諸如膀胱容量、順應(yīng)性和/或無(wú)抑制性收縮的頻率)，減少膀胱和其它近旁區(qū)域的疼痛和不適，或具有其它作用或其組合的藥物。在一些實(shí)施方案中，藥物遞送裝置被配置在患者的膀胱中以將藥物區(qū)域性地遞送至一個(gè)或多個(gè)近旁泌尿生殖器部位。裝置可將藥物局部地釋放至膀胱，并區(qū)域性地釋放至膀胱附近的其它部位。膀胱配置裝置還可將一種或多種藥物的治療有效量遞送至身體中的其它泌尿生殖器部位，諸如身體的泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)中的其它位置，包括一個(gè)或兩個(gè)腎、 尿道、一個(gè)或兩個(gè)輸尿管、陰莖、睪丸、一個(gè)或兩個(gè)精囊、一個(gè)或兩個(gè)輸精管、一個(gè)或兩個(gè)射精管、前列腺、陰道、子宮、一個(gè)或兩個(gè)卵巢、一個(gè)或兩個(gè)輸卵管等等或其組合。例如，膀胱內(nèi)藥物遞送裝置可用于治療腎結(jié)石或腎纖維化、勃起功能障礙等等疾病、病癥和疾患。這樣的遞送可對(duì)全身施用提供一個(gè)替代方案，所述全身施用可使人承擔(dān)不期望的副作用或?qū)е滤幬锏牟怀浞值纳锢枚?。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，藥物遞送裝置被植入到膀胱中以局部地遞送局部麻醉劑用于治療由任何來(lái)源(諸如泌尿生殖器組織疾病或病癥)引起的疼痛，或有任何膀胱過(guò)程產(chǎn)生的疼痛，所述膀胱過(guò)程諸如外科手術(shù)、導(dǎo)管插入術(shù)、切除、醫(yī)療裝置植入，或結(jié)石或異物除去等等。例如，局部麻醉劑可被釋放到膀胱中以區(qū)域性地遞送至近旁部位，來(lái)控制由任何來(lái)源引起的近旁疼痛，諸如與醫(yī)療裝置進(jìn)入或通過(guò)輸尿管有關(guān)的術(shù)后疼痛或遠(yuǎn)離膀胱的部位的其它術(shù)后疼痛。在特定的實(shí)施方案中，可將具有利多卡因的有效負(fù)載的裝置遞送至膀胱，且利多卡因可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)從裝置中連續(xù)地釋放。以達(dá)到高于可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)通過(guò)滴注獲得的濃度的利多卡因的持續(xù)水平，而沒(méi)有對(duì)滴注觀察到的高初始峰值且沒(méi)有顯著的全身濃度的方式提供利多卡因?qū)Π螂椎陌螂咨掀さ木植窟f送。因此，可植入小的有效負(fù)載，減少裝置失效時(shí)的全身作用的風(fēng)險(xiǎn)。植入固體形式的利多卡因還允許減少裝置的尺寸以減少膀胱刺激和患者不適?？蛇f送利多卡因而不考慮尿的pH。在初始階段的急變期和維護(hù)期中，將利多卡因連續(xù)地釋放到膀胱中。例如，裝置可根據(jù)不同的釋放曲線來(lái)釋放至少兩個(gè)利多卡因的有效負(fù)載。有效負(fù)載中的一個(gè)可包括在滲透壓梯度的力下通過(guò)孔口釋放的鹽酸利多卡因一水合物，而有效負(fù)載中的另一個(gè)可包括通過(guò)擴(kuò)散通過(guò)裝置的壁釋放的利多卡因堿。利多卡因堿在初始釋放前可經(jīng)歷更短的延遲，因?yàn)樗幬镌谌芙夂罂闪⒓磾U(kuò)散通過(guò)殼體。鹽酸利多卡因一水合物在初始釋放前可經(jīng)歷更長(zhǎng)的延遲，諸如直到足夠的藥物被溶解以產(chǎn)生滲透壓梯度。參考以下非限制性實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明。實(shí)施例1 不同形式的利多卡因通過(guò)硅酮管的擴(kuò)散進(jìn)行研究以確定經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)管狀的藥物殼體的硅酮壁遞送利多卡因的可行性。 裝置由各自具有約3cm的長(zhǎng)度的硅酮管構(gòu)成。裝置裝載有鹽酸利多卡因一水合物或利多卡因堿的固體藥物片劑，約60mg的總有效負(fù)載。裝置在體外約37°C的水中檢測(cè)。圖15中顯示的釋放曲線數(shù)據(jù)說(shuō)明經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)沒(méi)有孔的硅酮壁遞送利多卡因堿是可行的。進(jìn)行研究以確定經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)管狀的藥物殼體的硅酮壁遞送利多卡因的可行性。 裝置由各自具有約0. 060英寸的內(nèi)徑、0. 076英寸的外徑和約3cm的長(zhǎng)度的硅酮管構(gòu)成。裝置裝載有利多卡因的固體藥物片劑，約60mg的總有效負(fù)載。某些裝置包括通過(guò)管壁形成的孔，孔具有150 μ m的直徑。這些裝置裝載有鹽酸利多卡因一水合物(LHM)或鹽酸利多卡因一水合物和利多卡因堿(L)的組合的固體片劑。其它裝置不包括孔并裝載有利多卡因堿的固體藥物片劑。裝置在體外約37°C的水中檢測(cè)。圖16顯示的釋放曲線數(shù)據(jù)說(shuō)明經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)沒(méi)有孔的硅酮壁遞送利多卡因堿是可行的。進(jìn)行了另一個(gè)研究以考察經(jīng)由擴(kuò)散通過(guò)硅酮壁及從硅酮壁的孔遞送利多卡因堿的可行性。裝置由具有約3cm的長(zhǎng)度的硅酮管構(gòu)成。裝置裝載有利多卡因堿的固體藥物片劑，約60mg的總有效負(fù)載。五個(gè)裝置具有約0.060英寸的內(nèi)徑和0.076英寸的外徑。第一裝置具有約150 μ m直徑的一個(gè)孔，第二裝置具有各自具有約360 μ m直徑的兩個(gè)孔，第三裝置具有各自具有約360 μ m直徑的三十個(gè)孔，第四裝置具有各自具有約360 μ m直徑的六十個(gè)孔，且第五裝置沒(méi)有孔。第六裝置具有約0. 062英寸的內(nèi)徑，0. 095英寸的外徑，且無(wú)孔。 裝置在體外約37°C的水中檢測(cè)。圖17中顯示的釋放曲線數(shù)據(jù)說(shuō)明利多卡因堿可從沒(méi)有任何孔的硅酮管中釋放，且釋放速率可通過(guò)對(duì)裝置添加孔來(lái)增加。實(shí)施例2 裝載有利多卡因堿的基于硅酮的裝置的示例性釋放速率
計(jì)算了由無(wú)孔的管狀硅酮壁形成的兩個(gè)藥物部分的理論的釋放速率，理論釋放主要通過(guò)擴(kuò)散通過(guò)硅酮壁而發(fā)生。穩(wěn)態(tài)釋放速率(R)是壁的滲透性(D)、壁的內(nèi)徑(ID)、壁的外徑(OD)、壁的長(zhǎng)度(L)及藥物的溶解度⑶的函數(shù)，其中R= ODSL)/ln(0D/ID)。計(jì)算出具有60mg利多卡因堿的有效負(fù)載、3cm的長(zhǎng)度、1. 52mm的內(nèi)徑和1. 93mm的外徑的管狀硅酮藥物部分展示Umg/天的釋放速率。計(jì)算出具有SOOmg利多卡因堿的有效負(fù)載、Hcm的長(zhǎng)度、2. 58mm的內(nèi)徑和3. 31mm的外徑的另一個(gè)管狀硅酮藥物部分展示57mg/天的釋放速率。雖然為了示例的目的已在前述說(shuō)明書(shū)及附圖中詳細(xì)地公開(kāi)了可植入藥物遞送裝置的特定的實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，在不偏離本公開(kāi)內(nèi)容的情況下可作出變形和改良。例如，作為一個(gè)實(shí)施方案的部分所闡釋或描述的特征可用于另一實(shí)施方案， 以得出另外的實(shí)施方案。所有這種變形和改良旨在包括在本公開(kāi)內(nèi)容的范圍之內(nèi)，如由以下權(quán)利要求及其等效形式所保護(hù)的。
權(quán)利要求
1.一種用于向患者遞送利多卡因的可植入裝置，包括第一藥物部分，所述第一藥物部分包括第一藥物殼體，所述第一藥物殼體容納包含利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥物制劑，所述第一藥物制劑是固體形式；及第二藥物部分，所述第二藥物部分包括第二藥物殼體，所述第二藥物殼體容納包含利多卡因堿的第二藥物制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一藥物殼體是可滲透水的，不可滲透利多卡因鹽的，所述第一藥物殼體包括孔，并通過(guò)滲透壓提供利多卡因鹽在體內(nèi)的釋放。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第二藥物殼體可滲透水且可滲透利多卡因堿的水溶液，并通過(guò)擴(kuò)散提供利多卡因堿在體內(nèi)的釋放。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述第一藥物殼體和所述第二藥物殼體是單個(gè)管狀主體的隔開(kāi)的區(qū)域。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述第一藥物制劑和所述第二藥物制劑中的至少一個(gè)包括多個(gè)藥物片劑，所述多個(gè)藥物片劑在所述單個(gè)管狀主體內(nèi)排列成一列。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述單個(gè)管狀主體由硅酮形成。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一藥物部分及所述第二藥物部分與滯留部分可操作地相連。
8.如權(quán)利要求7所述的裝置，其中所述滯留部分包括滯留框架。
9.如權(quán)利要求7所述的裝置，其中所述裝置是在滯留形狀和配置形狀之間可變形的。
10.一種用于將利多卡因遞送到患者的膀胱中的可植入裝置，包括第一藥物部分，所述第一藥物部分包括第一藥物殼體，所述第一藥物殼體容納包含鹽酸利多卡因的第一藥物制劑，所述第一藥物制劑是固體形式；第二藥物部分，所述第二藥物部分包括第二藥物殼體，所述第二藥物殼體容納包含利多卡因堿的第二藥物制劑；及滯留框架，所述第一藥物部分及所述第二藥物部分與所述滯留框架可操作地相連，其中所述裝置是在允許通過(guò)患者的尿道配置所述裝置的配置形狀和用于將所配置的裝置保持在膀胱內(nèi)的滯留形狀之間可變形的。
11.一種用于受控的藥物遞送裝置的可植入醫(yī)療裝置，其包括藥物儲(chǔ)器部件，所述藥物儲(chǔ)器部件包括具有由多孔側(cè)壁限定的至少一個(gè)內(nèi)腔的彈性管，所述多孔側(cè)壁具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)、閉孔結(jié)構(gòu)或其組合；及藥物制劑，所述藥物制劑被容納在所述至少一個(gè)內(nèi)腔之內(nèi)，其中所述裝置是在低剖面配置形狀和相對(duì)展開(kāi)的滯留形狀之間可變形的。
12.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中當(dāng)所述藥物制劑被容納在所述內(nèi)腔中時(shí)是固體形式或半固體形式，并在體內(nèi)溶解以釋放。
13.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述多孔側(cè)壁包括硅酮。
14.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述多孔側(cè)壁還包括一個(gè)或多個(gè)穿孔的孔或機(jī)械形成的孔。
15.一種用于受控的藥物遞送裝置的可植入醫(yī)療裝置，其包括第一藥物部分，所述第一藥物部分包括負(fù)載有包含第一藥物的第一藥物制劑的第一藥物殼體，其中所述第一藥物殼體包括可滲透水但基本上不可滲透第一藥物的第一壁，并具有通過(guò)所述第一壁的至少一個(gè)通道，所述第一藥物部分根據(jù)第一釋放曲線在體內(nèi)釋放所述第一藥物；及第二藥物部分，所述第二藥物部分包括負(fù)載有包含第二藥物的第二藥物制劑的第二藥物殼體，其中所述第二藥物殼體包括可滲透水且可滲透所述第二藥物的第二壁，所述第二藥物部分根據(jù)第二釋放曲線在體內(nèi)釋放所述第二藥物，所述第二釋放曲線與所述第一釋放曲線不同；及滯留部分，所述滯留部分與所述第一藥物部分和所述第二藥物部分兩者可操作地相連。
16.如權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述第一藥物制劑比所述第二藥物制劑具有相對(duì)較高的水溶性。
17.如權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述第一藥物殼體被配置為主要通過(guò)滲透壓來(lái)釋放所述第一藥物；及所述第二藥物殼體被配置為主要通過(guò)擴(kuò)散來(lái)釋放所述第二藥物制劑。
18.如權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述第一藥物是具有高度水溶性的鹽形式；及所述第二藥物是與所述第一藥物相同的藥物，但是為具有低水溶性的非鹽形式。
19.如權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述第一藥物殼體和所述第二藥物殼體是單個(gè)管狀主體的隔開(kāi)的區(qū)域。
20.如權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述藥物制劑中的至少一個(gè)包括多個(gè)固體藥物片劑，所述多個(gè)固體藥物片劑在所述單個(gè)管狀主體內(nèi)排列成一列。
21.如權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述滯留部分包括滯留框架，且所述裝置是在滯留形狀和配置形狀之間可變形的。
22.如權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述第一藥物殼體包括多個(gè)釋放通道，且所述第一釋放曲線至少部分地反映所述藥物通過(guò)所述多個(gè)釋放通道的擴(kuò)散。
23.如權(quán)利要求22所述的裝置，其中每個(gè)釋放通道包括延伸通過(guò)無(wú)孔壁的孔或延伸通過(guò)多孔壁的通過(guò)孔。
24.一種將利多卡因遞送到患者的膀胱中的方法，包括將包括容納固體形式的利多卡因堿的可滲透水的殼體的裝置配置到患者的膀胱中；及所述利多卡因堿在體內(nèi)溶解后，將溶解的利多卡因通過(guò)所述可滲透水的殼體從所述裝置釋放到膀胱中。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述裝置還包括藥學(xué)上可接受的鹽形式的利多卡因，利多卡因鹽在體內(nèi)溶解后也從所述裝置中釋放出來(lái)。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，其中治療有效量的利多卡因在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)通過(guò)擴(kuò)散和滲透泵送的組合釋放。
全文摘要
提供了用于將利多卡因或其它藥物遞送到患者的可植入裝置及方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，裝置包括第一藥物部分，其具有第一藥物殼體，所述第一藥物殼體容納包含利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽的固體形式的第一藥物制劑；及第二藥物部分，其包括第二藥物殼體，所述第二藥物殼體容納包含利多卡因堿的第二藥物制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，裝置包括藥物儲(chǔ)器部件，其包括具有由多孔側(cè)壁限定的至少一個(gè)內(nèi)腔的彈性管，所述多孔側(cè)壁具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)、閉孔結(jié)構(gòu)或其組合；及容納在所述至少一個(gè)內(nèi)腔之內(nèi)的藥物制劑，其中所述裝置可在低剖面配置形狀和相對(duì)展開(kāi)的滯留形狀之間變形。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102596174SQ201080050731
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日
發(fā)明者卡倫·丹尼爾, 李喜真, 謝麗爾·拉瑞維-埃爾金斯, 邁克爾·J·奇馬 申請(qǐng)人:塔里斯生物醫(yī)藥公司