專利名稱：耐酸的膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的耐酸的硬藥物膠囊、其制備方法和該膠囊特別、但非唯一地用于 藥物、獸醫(yī)用品、食品和營養(yǎng)保健品(dietary supplements)的向人或動物的口服給藥的用 途。
背景技術：
硬藥物膠囊通常使用浸潰模塑法進行制備。在制備過程中，將釘形模具(pin molds)浸入水基的成膜組合物中。通過隨后使附著在釘上的組合物凝膠化從而形成膜。隨 后，干燥膜，剝落釘并切成想要的長度。因此，得到膠囊帽和體，其以后能夠用物質進行填充 并且套疊連接起來從而得到填充的硬藥物膠囊。對于公開了該方法的專利文獻，能夠參見 例如 US5264223、US5756123 和 US5756123。藥物膠囊在藥物領域廣泛地被用作向人和動物給藥的口服劑型。在本文中，為了 在患者的胃中保持完整并且不釋放其中的所包囊的內容物，經常需要膠囊是耐酸的。因此， 耐酸的膠囊可用于在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的物質或者與嚴重的胃部副作用相關的物質(如 NSAID)的給藥。常規(guī)地，通過用腸溶膜對非耐酸的膠囊進行包衣解決賦予膠囊耐酸性的問題。腸 溶膜包含已知的具有pH依賴的水溶性的耐酸材料。通常，這些材料是含有羧基的聚合物， 例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP, cellulose acetate phthalate)、輕丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯(HPMCP,hydroxypropyl methylcelluose phthalate)、醋酸輕丙基甲基纖維素 玻拍酸酯(HPMC-AS,hydroxypropyl methylcelluose acetate succinate)、丙烯酸共聚物 和蟲膠(shellac)。這些材料在胃部環(huán)境(常規(guī)地用pH 1. 2模擬)下不溶于水并且在腸環(huán) 境(常規(guī)地用pH 6. 8模擬)下易溶于水。包衣溶液的缺點通常表現(xiàn)為包衣工序的復雜性和費用，有效地進行包衣所需的高 水平的專業(yè)技能，必須在制造周期的最后進行包衣，即一旦膠囊已經被填充，那么最終膠 囊需要接觸基于溶劑的包衣組合物，在干燥后這可能在膠囊表面上留下有毒溶劑的殘留 物。也已知嘗試研發(fā)非包衣的腸溶硬藥物膠囊，即其殼已經表現(xiàn)出抗胃液性并且其本 身不需要任何包衣步驟的硬膠囊。目前，令人滿意的耐酸的硬膠囊僅能通過二次(double dipping)浸潰法獲得，其中將常規(guī)的釘浸潰2次，至少1次浸入溶解于1種或多種有機溶劑 中的腸溶聚合物的溶液中。二次浸潰法中所用的聚合物與常規(guī)的包衣法中所用的聚合物相 同。然而，二次浸潰法需要特別研發(fā)的極其昂貴的生產設備。此外，未解決在浸潰溶液 中使用有機溶劑的問題，這仍造成對環(huán)境和健康安全的嚴重憂慮。因此，需要耐酸的硬藥物膠囊，其符合主要的藥典中所述的耐酸標準，其具有令人 滿意的機械性能并且其能夠用費用低廉的、環(huán)境友好的、健康安全的、簡單的方法進行制 備。

發(fā)明內容
通過用于制備耐酸的硬藥物膠囊的水性組合物實現(xiàn)以上和其他的目的，特征在于其包含(i)水性溶剤、(ii)結冷膠和(iii) ー種或多種水溶性成膜聚合物，其中結冷膠與所述的ー種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100之間，包括上限和下限。通過耐酸的硬藥物膠囊殼也實現(xiàn)以上和其他的目的，所述的耐酸的硬藥物膠囊殼包含(I)水分、(II)結冷膠和(III) ー種或多種水溶性成膜聚合物，其中結冷膠與所述的ー種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100之間，包括上限和下限。通過包含如上所定義的殼的耐酸的硬藥物膠囊也實現(xiàn)以上和其他的目的。 通過包含如上所定義的殼的耐酸的硬藥物膠囊也實現(xiàn)以上和其他的目的，其中所述的殼填充有ー種或多種酸不穩(wěn)定的物質和/或一種或多種與人和/或動物體內的胃部副作用有關的物質。通過用于制備耐酸的硬藥物膠囊殼的浸潰模塑法也實現(xiàn)以上和其他的目的，所述的方法包含以下步驟(a)將釘(pins)浸入如上所定義的水性組合物中(b)從水性組合物中取出浸潰的釘和(c)干燥附著在浸潰的釘上的組合物從而得到殼；其中按照所示的順序進行步驟(a)至(C)。通過如上所定義的水性組合物用于制備耐酸的硬藥物膠囊殼和膠囊的應用也實現(xiàn)以上和其他的目的。通過耐酸的硬藥物膠囊殼用于制備用于向人或動物給予ー種或多種酸不穩(wěn)定的物質和/或一種或多種與人和/或動物體內的胃部副作用有關的物質的藥物的應用也實現(xiàn)以上和其他的目的。
具體實施例方式在本發(fā)明中，除非另有說明，“硬膠囊”是指用于向人或動物ロ服給藥的常規(guī)的硬藥物膠囊，所述的膠囊由2個同軸的、套疊地連接的部分，將其稱作體和帽。通常，帽和體具有側壁、開ロ端和封閉端。每ー個所述的部分的側壁的長度通常大于膠囊直徑。膠囊帽和體套疊地連接在一起從而使其側壁部分重疊并且得到硬膠囊売?！安糠种丿B”也包括這樣的實施方案其中帽和體的側壁基本上具有相同的長度以致當帽和體套疊地連接的時候，所述的帽的側壁包裹所述的體的全部側壁。因此，本發(fā)明的硬膠囊在結構上沒有脫離硬膠囊的常規(guī)定義。通常，“膠囊”是指空的和填充的膠囊，而“売”特別地指空的膠囊。在硬膠囊殼填充有液體形式的物質的情況中，意欲本發(fā)明的硬膠囊可以根據(jù)常規(guī)的技術被密封或綁定(banded)從而避免所含的物質的泄漏。在本發(fā)明中，使用USP-30的劑型的崩解試驗中所公開的裝置和方法(基本上，模擬胃液TS，在37±2°C，在籃/架裝置中)測試耐酸性。除非另有說明，“耐酸性”或“耐酸的”是指當進行USP崩解試驗時，本發(fā)明的硬膠囊殼和膠囊沒有表現(xiàn)出泄漏達至少I小吋。本發(fā)明的膠囊殼和膠囊在模擬腸液中在pH 6.8、37±2°C在槳裝置(paddleapparatus)中也表現(xiàn)出令人滿意的溶解性能。實施例和圖I中公開了本發(fā)明的典型的膠囊2(jP2)
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i.2^tmmimrmm(對于常規(guī)方法，參見例如上述的專利文獻)的處理條件(例如T和固體含量)下，可能導致水性組合物的過度的粘度和過度的膠凝能力，進而不能以需要的高速度和高質量制備膠囊。據(jù)信優(yōu)選的結冷膠與聚合物比例的值最佳地使本發(fā)明所達到的技術效果與加工性能方面結合起來。由于其膠凝性質，當所使用的水溶性成膜聚合物，與明膠相反，本身沒有表現(xiàn)出令人滿意的膠凝性質(例如HMPC或改性淀粉)時，結冷膠是通常用于制備速釋硬膠囊的固化系統(tǒng)(setting systems)的典型組分。然而，在現(xiàn)有技術中，所使用的結冷膠的量按重量計相比于水溶性成膜聚合物的重量通常非常低。例如，每大約100重量份的水溶性成膜聚合物，通常所使用的結冷膠的量低于I重量份，該量顯著低于本發(fā)明所用的量。此外，結冷膠通常與所謂的膠凝助劑(通常是Na+、K+或Ca2+的鹽)聯(lián)合使用。少量的結冷膠的使用和其與膠凝助劑的聯(lián)合被教導以便完全響應于制備主要的成膜聚合物以在浸潰的釘上膠凝并且得到合適的硬膠囊殼的需要。、目前，申請人已經發(fā)現(xiàn)通過在如上所述的結冷膠與水溶性成膜聚合物比例之內操作，能夠得到合適的硬膠囊并且也能夠賦予該膠囊耐酸性。另ー個顯著的優(yōu)點是不再需要加入所謂的膠凝助劑，即使使用自身具有差的膠凝性質的成膜聚合物，如HPMC的時候。換言之，當以如上所述的重量比使用結冷膠時，不需要向水性組合物加入膠凝助劑(例如陽離子)就能夠由HPMC或羥丙基淀粉水性組合物得到適合于制備硬膠囊的組合物。任選的不加入膠凝助劑對填入最終的硬膠囊殼中的藥物的穩(wěn)定性和硬膠囊的溶解曲線具有有利的影響。本發(fā)明的水性組合物不含有加入的凝膠助劑的事實優(yōu)選地是指其不含有比結冷膠中天然存在的相同助劑的量更大量的膠凝助劑，例如陽離子。在另ー個實施方案中，本發(fā)明的水性組合物不含有加入的凝膠助劑的事實優(yōu)選地是指其含有不高于結冷膠中天然存在的相同助劑的量的量的凝膠助劑，例如陽離子。該天然量能夠通過對購買的結冷膠批料的常規(guī)實驗室試驗容易地確定或者其能夠由結冷膠供應商直接提供。本發(fā)明的硬膠囊在pH I. 2在USP-30模擬胃液中至少I小時不泄漏，從而證實耐酸性。通常，本發(fā)明的水性組合物中的成分(ii)和(iii)(即結冷膠和ー種或多種水溶性成膜聚合物)的組合量按重量計在水性組合物的總重量的約10%和40%之間，更優(yōu)選地在約15%和25%之間。使合適濃度的成膜聚合物適應于所使用的特定聚合物以及期望的膜的機械性能是在硬膠囊制造領域的技術人員的能力范圍之內。任選地，本發(fā)明的水性組合物能夠含有至少ー種惰性的、無毒的藥用級或食品級的顏料，例如ニ氧化鈦、氧化鐵和其他的著色劑。通常，水性組合物中能夠包含O. 001-5. O重量％的顔料。重量按水性組合物中固體的總重量計。任選地，本發(fā)明的水性組合物能夠含有合適的增塑劑，例如甘油或丙ニ醇。為了避、免過度柔軟，增塑劑的含量必須低，例如按重量計在水性組合物中的固體的總重量的0%和20%之間、更優(yōu)選在0%和10%之間、甚至更優(yōu)選在0%和5%之間。任選地，本發(fā)明的水性組合物能夠進一歩含有通常用于制備硬膠囊的成分，例如表面活性劑和矯味劑，其量是技術人員已知的并且可以在關于硬膠囊的出版物和專利中得至IJ。
在另一個方面，本發(fā)明涉及通過使用如上所定義的水性組合物得到的耐酸的硬膠 囊殼。在特定的實施方案中，殼包含(I)水分、(II)結冷膠和(III) 一種或多種水溶性成 膜聚合物，其中結冷膠與所述的一種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100 之間，包括上限和下限。在優(yōu)選的實施方案中，耐酸的硬膠囊殼由(I)水分、(II)結冷膠和(III) 一種或 多種水溶性成膜聚合物組成，其中結冷膠與所述的一種或多種水溶性成膜聚合物的重量比 在4/100到15/100之間，包括上限和下限。只要適用并且除非是技術上不相容的，與本發(fā)明的水性組合物方面公開的全部特 征和優(yōu)選的實施方案也與本發(fā)明的任意其他方面有關地公開，包括本發(fā)明的耐酸的硬膠囊 殼和殼。本發(fā)明的膠囊殼的水分含量主要取決于所用的一種或多種水溶性成膜聚合物和 生產后儲存殼所處環(huán)境的相對濕度。通常，水分含量在殼的總重量的約2%和16%之間。例 如，在貯存硬膠囊常規(guī)采用的條件下，當所使用的唯一成膜聚合物是HPMC時，本發(fā)明的硬 膠囊殼含有按重量計為殼的重量的約2-8%之間、優(yōu)選約2-6%之間、優(yōu)選約3-6%之間的 水分，當所使用的唯一成膜聚合物是明膠時，含有殼的重量的10-16%的水分。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含如上所定義的殼的耐酸硬膠囊。通過用將被包囊的一種或多種物質填充本發(fā)明的殼能夠得到本發(fā)明的膠囊。一 旦填充，能夠使膠囊防干擾，例如通過使用用于硬膠囊領域的合適的綁定溶液(banding solution)從而使連接處固定。在優(yōu)選的實施方案中，如上所定義的本發(fā)明的硬膠囊殼用一種或多種酸不穩(wěn)定的 物質和/或一種或多種與人和/或動物體內的胃部副作用有關的物質進行填充。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于制備耐酸的硬藥物膠囊殼的浸潰模塑法，所述的 方法包括以下步驟(a)將釘(pins)浸入如上所定義的水性組合物中(b)從水性組合物中取出浸潰的釘和(c)干燥附著在浸潰的釘上的組合物從而得到殼；其中按照所示的順序進行步驟(a)至(c)。在干燥步驟(c)之后，所得到的殼能夠從釘剝離并且切割成需要的長度。以這種 方式得到膠囊殼的各部分(體和帽)，隨后能夠將其套疊地連接起來從而形成最終的空膠 囊。在用液體物質進行填充的情況中，如果需要，一旦填充，通過本領域中已知的合適技術 (例如綁定或密封技術)能夠使膠囊防干擾(tamper-proof)。實施例1-5以下的表1記載了在實施例1-5中所用的水性組合物的定量組成。根據(jù)以下所公 開的浸潰模塑制備法(并且對于所有實施例都是相同的)由每一組成得到硬藥物膠囊殼。表權利要求
1.用于制備耐酸的硬藥物膠囊的水性組合物，其特征在于其包含(i)水性溶劑、(ii)結冷膠和(iii) 一種或多種水溶性成膜聚合物，其中結冷膠與所述的一種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100之間，包括上限和下限。
2.權利要求I的水性組合物，其中組合物由⑴水性溶劑、(ii)結冷膠和(iii)一種或多種水溶性成膜聚合物組成，其中結冷膠與所述的一種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100之間，包括上限和下限。
3.權利要求1-2的任意一項的水性組合物，其中一種或多種水溶性成膜聚合物選自由纖維素衍生物、明膠、支鏈淀粉、PVA和淀粉衍生物、優(yōu)選羥丙基淀粉、及其混合物組成的組。
4.權利要求3的水性組合物，其中一種或多種水溶性成膜聚合物選自由HPMC、明膠及其混合物組成的組。
5.權利要求4的水性組合物，其中一種或多種水溶性成膜聚合物選自由HPMC組成的組。
6.1-5，其中每100重量份的一種或多種水溶性成膜聚合物使用4. 5-8重量份的結冷膠，包括上限和下限。
7.權利要求6的水性組合物，其中每大約100重量份的一種或多種水溶性成膜聚合物 使用4. 5-6重量份的結冷膠。
8.之前的權利要求的任意一項的水性組合物，其中水性組合物中的結冷膠和一種或多種水溶性成膜聚合物的組合量按重量計在水性組合物的總重量的15%至40%之間。
9.耐酸的硬藥物膠囊殼，其包含(I)水分、(II)結冷膠和(III)一種或多種水溶性成膜聚合物，其中結冷膠與所述的一種或多種水溶性成膜聚合物的重量比在4/100到15/100之間，包括上限和下限。
10.耐酸的硬藥物膠囊，其包含如權利要求9所定義的殼。
11.權利要求10的硬膠囊，其中所述的膠囊在pHI. 2在USP-30模擬胃液中至少I小時不泄漏。
12.權利要求10或11的硬膠囊，其中所述的殼填充有一種或多種酸不穩(wěn)定的物質和/或一種或多種與人和/或動物體內的胃部副作用有關的物質。
13.用于制備如權利要求9所定義的耐酸的硬藥物膠囊殼的浸潰模塑法，所述的方法包含步驟 (a)將釘浸入如在權利要求1-8的任意一項中所定義的水性組合物中， (b)從水性組合物中取出浸潰的釘和， (C)干燥附著在浸潰的釘上的組合物從而得到殼； 其中按照所示的順序進行步驟(a)至(C)。
14.如在權利要求1-8的任意一項中所定義的水性組合物在制備耐酸的硬藥物膠囊殼和膠囊中的應用。
15.權利要求14的應用，其中所述的膠囊殼和膠囊填充有一種或多種酸不穩(wěn)定的物質和/或一種或多種與人和/或動物體內的胃部副作用有關的物質。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的耐酸的硬藥物膠囊、其制備方法和該膠囊特別、但非唯一地用于藥物、獸醫(yī)用品、食品和營養(yǎng)保健品的向人或動物的口服給藥的用途。本發(fā)明的膠囊可以通過含水組合物得到，所述的含水組合物包含水溶性成膜聚合物和結冷膠，結冷膠相對于100重量份成膜聚合物的重量比是4-15重量份。
文檔編號A61K9/48GK102665697SQ201080042764
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月14日 優(yōu)先權日2009年9月24日
發(fā)明者D·N·卡德, X·D·何 申請人:比利時膠囊公司