專(zhuān)利名稱：用作為加壓素v2受體拮抗劑的[1,4]-苯二氮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的[1，4]苯二氮類(lèi)衍生物、它們制備的過(guò)程、這些過(guò)程中所使用的中間體以及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的其他方面涉及了依據(jù)所述化合物干預(yù)肽類(lèi)激素、加壓素及其受體的能力，從而定向至使用所述[1，4]苯二氮類(lèi)衍生物而進(jìn)行的治療。特別就加壓素V2受體拮抗劑來(lái)說(shuō)，它可用于治療血管阻力增加、心功能不全和水潴留的癥狀。本發(fā)明的背景主要從后腦垂體分泌出的九肽精氨酸加壓素(AVP)能對(duì)諸如荷爾蒙和神經(jīng)遞質(zhì)的許多生物作用產(chǎn)生效應(yīng)。被定義為Via、Vlb及V2的三個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體涉及了 AVP結(jié)合和細(xì)胞活化過(guò)程，以產(chǎn)生諸如在腎臟內(nèi)重生吸收水分(V2)、膀胱、子宮和血管平滑肌的收縮(Vla)、肝臟中糖原分解(Vla)、血小板凝集血小板凝集(Vla)及促使垂體前葉腺釋放腎上腺皮質(zhì)激素等等的重要生理反應(yīng)(Vlb)。另外，AVP也負(fù)責(zé)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)調(diào)控侵犯性社會(huì)行為、性行為、應(yīng)激反應(yīng)和記憶。腎小管上皮細(xì)胞上的V2受體可調(diào)和受AVP誘發(fā)的抑制尿分泌，從而保持正常的血漿滲透壓。因此，選擇性的九肽加壓素V2受體拮抗劑令外界對(duì)于它們治療腎臟再吸收過(guò)度水分疾病的潛在用途產(chǎn)生關(guān)注。舉例來(lái)說(shuō)，加壓素V2受體拮抗劑的促排水效果導(dǎo)致患有充血性心臟衰竭的清醒狗降低了外周血管阻力(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996,39,3547)。在特定的病理狀態(tài)中，滲透壓可能會(huì)不適當(dāng)?shù)貙⒀獫{抗利尿激素水平升高，從而造成腎臟水潴留和低鈉血癥。伴有水腫狀況(肝硬化、充血性心臟衰竭、腎功能衰竭)的低鈉血癥也可能伴隨著抗利尿激素分泌不當(dāng)(SIADH)的綜合征。用加壓素V-2受體拮抗劑治療患有SIADH 的老鼠卻更改了它們現(xiàn)有的低血鈉(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,44(1)，19)。鑒于上述情況，我們有需要繼續(xù)尋找新的治療藥物，以治療由血管加壓素受體介導(dǎo)的疾病，特別是由V2受體介導(dǎo)的疾病，并且治療伴隨這種疾病的其他狀況。有關(guān)發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明因此，本發(fā)明的目的是提供一種新型的加壓素受體拮抗劑，其特點(diǎn)在于式(I)
權(quán)利要求
1.化學(xué)式的化合物⑴
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中隊(duì)和&與它們所連接的原子一起可以形成6元雜環(huán)，其中所述的6元雜環(huán)可以選自哌啶、嗎啉或硫代嗎啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是1，民則選自氫、鹵素或Cp6烷基；具體來(lái)說(shuō) η是1，R3則選自氫、鹵素或甲基；更具體來(lái)說(shuō)η是1，而R3則是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是選自氫、羥基、鹵素、CV6烷氧基或CV6烷基；具體來(lái)說(shuō)R4是選自羥基、鹵素、甲基或甲氧基；更具體來(lái)說(shuō)R4是鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是選自氫、羥基、鹵素、CV6烷氧基或CV6烷基；具體來(lái)說(shuō)&是選自氫、羥基、鹵素或甲氧基；更具體來(lái)說(shuō)&是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是苯基。
7.化學(xué)式的化合物(Ic)
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中η是1，民則選自氫、鹵素或Cp6烷基；具體來(lái)說(shuō) η是1，R3則選自氫、鹵素或甲基；更具體來(lái)說(shuō)η是1，而R3則是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4是選自氫、羥基、鹵素、CV6烷氧基或CV6烷基；具體來(lái)說(shuō)R4是選自羥基、鹵素、甲基或甲氧基；更具體來(lái)說(shuō)R4是鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中&是選自氫、羥基、鹵素、C1^6烷氧基或Cp6烷基；具體來(lái)說(shuō)&是選自氫、羥基、鹵素或甲氧基；更具體來(lái)說(shuō)&是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中&是苯基。
12.包含了如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義之化合物的組合，適于用作加壓素受體拮抗劑。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物；如權(quán)利要求12所述的組合；用作藥物。
14.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物的；如權(quán)利要求12所述的組合；用于治療由加壓素V2受體介導(dǎo)的疾病；具體來(lái)說(shuō)所述由加壓素V2受體介導(dǎo)的疾病是選自包含高血壓、低鈉血癥、充血性心臟衰竭、心功能不全、冠脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、 腎功能衰竭、糖尿病腎病、多囊腎、腦水腫、腦缺血、中風(fēng)、血栓和水潴留的組別。
15.使用如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物及如權(quán)利要求12所述的組合來(lái)制造治療由加壓素V2受體介導(dǎo)的疾病的藥物。
16.一種由加壓素V2受體介導(dǎo)的疾病的治療方法，所述方法替有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的化合物；或如權(quán)利要求12所述的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的[1，4]苯二氮類(lèi)衍生物、它們制備的過(guò)程、這些過(guò)程中所使用的中間體以及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的其他方面涉及了依據(jù)所述化合物干預(yù)肽類(lèi)激素、加壓素及其受體的能力，從而定向至使用所述[1，4]苯二氮類(lèi)衍生物而進(jìn)行的治療。特別就加壓素V2受體拮抗劑來(lái)說(shuō)，它可用于治療血管阻力增加、心功能不全和水潴留的癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK102510859SQ201080042410
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2010年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日
發(fā)明者A·莫伊勒曼斯, E·凱勒, I·A·梅津, K·拉夫里伊森, L·蒂勒曼斯, M·庫(kù)爾斯, M·范格芬 申請(qǐng)人:希里-莫韋蒂斯有限公司