專利名稱：疫苗的制作方法
疫苗本發(fā)明涉及醫(yī)學(medicine)、免疫學、分子生物學和病毒學領(lǐng)域所使用的藥物，其優(yōu)先用于治療和/或預防與腎素激活的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，優(yōu)選高血壓癥以及與高血壓癥相關(guān)的心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)。腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system, RAS)，也稱為腎素血管 M^MMMMM^t (renin angiotensin aldosteron system, RAAS), ^ il i # ^ 同生理過程的激素系統(tǒng)。RAS的活性通過血管緊張肽原被本身為酶的腎素切割成十肽的血管緊張素I (angiotensin I, Ang I)而引發(fā)。腎素系統(tǒng)的重要產(chǎn)物是八肽激素的血管緊張素IKangiotensin II, Ang II)，它是由Ang I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (angiotensin-converting enzyme, ACE)作用下形成的。RAS在調(diào)節(jié)血容量、維持血壓方面起到關(guān)鍵作用。但是腎素系統(tǒng)的過度活性則與高血壓癥和靶標器官的損傷相關(guān)聯(lián)。近年來逐漸清楚，腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system, RAS)的作用遠遠超出其傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)血壓和水-鹽平衡的范圍。除了調(diào)節(jié)心血管和腎素組織的生理及病理生理過程，RAS還作用于其他一些組織，包括腦、內(nèi)分泌腺、感覺神經(jīng)(sensory)、脂肪和免疫細胞。因此RAS在這些組織的生理及病理生理過程中也起到重要作用。由于RAS在生理學及病理生理學方面的意義極為廣泛，RAS的定向給藥治療已經(jīng)成為臨床治療心血管病、腎臟病，例如高血壓癥、心力衰竭、糖尿病腎病(diabetic nephropathy)的關(guān)鍵工具。此外各種研究表明，阻斷RAS不僅影響與高血壓癥相關(guān)的心血管病，而且可以減少與炎性過程相關(guān)的心血管病，如動脈粥樣硬化癥的發(fā)生。這些基礎(chǔ)研究和動物研究強力支持血管緊張素II為促炎介質(zhì)，它直接誘導動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和心臟重塑(heart remodeling)。另外，RAS似乎不僅對于動脈粥樣硬化的炎癥方面而言很重要，而且對于諸如多發(fā)性硬化癥的自體免疫性疾病而言也很重要。更進一步地，有證據(jù)顯示，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)將減少新發(fā)生的糖尿病的出現(xiàn)和降低糖尿病并發(fā)癥的風險。其他研究對Ang II導致胰島素耐受進展的效果及其與糖尿病的關(guān)系提供了概述。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組成成分與胰島素作用及代謝疾病的形成和進程之間有復雜相互作用。RAS、炎性疾病和自身免疫病(動脈粥樣硬化癥和多發(fā)性硬化癥)動脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病，它涉及血管細胞、免疫系統(tǒng)和多個器官。盡管白細胞、內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞已經(jīng)表現(xiàn)出在動脈粥樣硬化性炎癥中起到關(guān)鍵作用，最近的證據(jù)同樣支持細胞因子及炎性趨化因子具有直接活性(direct activity)，已知它們在炎性進程中起調(diào)節(jié)作用。最近的研究目前提示肽類激素的血管緊張素II具有新的炎性活性。由于血管緊張素II誘導原發(fā)動脈粥樣硬化性細胞因子的分泌且加劇了血管內(nèi)皮功能障礙，因此腎素-血管緊張素系統(tǒng)對于促進炎癥進程起到重要作用。血管緊張素II不僅調(diào)節(jié)動脈壁內(nèi)細胞因子、趨化因子和生長因子的分泌，而且調(diào)節(jié)粘附分子(VCAM-1，ICAM-I, P 選擇蛋白)的表達。除此之外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)已經(jīng)表現(xiàn)出可以調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化和腎損傷兩者中的補體系統(tǒng)的激活。這一炎性級聯(lián)通過增加血管內(nèi)膜炎性細胞的聚集來活化血管炎性反應(yīng)。聚集的細胞可以產(chǎn)生血管緊張素II，結(jié)果產(chǎn)生正反饋反應(yīng)，并維持這一炎性的惡性循環(huán)。近來不同出版物顯示，多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS) 一類慢性炎性疾病與動脈粥樣硬化癥這一人類所有慢性病中最常見的疾病的交集可能遠遠超過“硬化癥”這個名字中共有的部分。它們顯示，RAS在自體免疫性疾病中也起到重要作用，這已經(jīng)被多發(fā)性硬化癥(MQ及其動物模型——實驗性自體免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)所例證。借助蛋白質(zhì)組學方法，作者發(fā)現(xiàn)在MS腦損傷中RAS被上調(diào)。通過ACE抑制劑阻斷血管緊張素II的產(chǎn)生或通過血管緊張素II受體阻斷劑來抑制血管緊張素Π的信號，抑制了自體反應(yīng)性THl細胞和TH17細胞，促進了抗原特異性CD4_FoxP3調(diào)節(jié)T細胞(regulatory T cells,Treg cells)。用ACE抑制劑進行處理誘導出大量具有足夠扭轉(zhuǎn)癱瘓性EAE (reverse paralytic EAE)能力的CD4_FoxP3T細胞。 因此作者總結(jié)，RAS調(diào)節(jié)是應(yīng)用于人類自體免疫性疾病的一個具有吸引力的治療策略。RAS和心血管疾病——高血壓癥在世界范圍內(nèi)，心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)是導致死亡的首要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)，全球大約30%的死亡可以歸因于CVD。CVD由心臟和血管疾病引起，有多種表現(xiàn)。它們包括心肌梗塞、中風、心力衰竭和終末期腎臟疾病。CVD最主要的流行病風險因素是高血壓癥。2000年，世界上超過四分之一的成人患有高血壓癥，并且如果不采取合適的行動(appropriate action)這個數(shù)字還會繼續(xù)增加。高血壓癥(通常稱為高血壓)被定義為長期升高的血壓，其中達到心臟收縮壓超過HOmmHg和/或心臟舒張壓超過90mmHg。由“Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (國家予頁防、檢測、評價和治療高血壓聯(lián)合委員會)，，制訂的指南建議，收縮壓在120到139mmHg和/ 或舒張壓在80到89mmHg的人應(yīng)當認為是高血壓癥前期并且要求改善健康以預防CVD。因此降低血壓是預防CVD的重要策略。作為第一步，降低血壓可以通過改變生活習慣達到，針對最主要的原因，例如不健康的飲食、不活動和吸煙的生活習慣加以改變。但是，對原發(fā)性高血壓癥的處理則要求特定治療。一個關(guān)鍵的血壓調(diào)節(jié)器就是腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)， 它已成為有吸引力的治療性干預的靶標。因此，明確作用于RAS組成成分的藥物已經(jīng)成為高血壓癥臨床治療的重要工具。RAS通路是一個級聯(lián)，起始于腎素對血管緊張素原的切割。腎素為天冬酰胺酶，最初被合成并儲存在腎臟的近球細胞顆粒體內(nèi)，它對于血管緊張素原具有高度底物特異性。 血管緊張素原主要由肝細胞合成并組成性分泌進入血液循環(huán)。其在N-端被腎素切割后成為十肽的血管緊張素I (Ang I ；1-10肽)，然后又很快轉(zhuǎn)變成具有生物學活性的八肽血管緊張素II(Ang 11;1-8多肽)。與Ang II不同，Ang I不具有生物學活性，而且只是作為 Ang II前體而存在。Ang I的切割基本上由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)介導，但并不絕對。這一膜結(jié)合金屬蛋白酶在內(nèi)皮細胞表面表達，所述內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)在肺血管上皮處最為集中。除了 ACE胰凝乳蛋白酶已知能產(chǎn)生Ang II之外，Ang II還可以經(jīng)過緊張肽(tonin)和組織蛋白酶一類酶的作用直接從血管緊張素原產(chǎn)生。另夕卜，其他Ang I及Ang II來源的功能性肽也可以在血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)。它們包括Ang(l-9)、Ang (1-7), Ang 11^2-8肽)和Ang IV (3_8肽)，是通過氨基肽酶、羧基肽酶或肽鏈內(nèi)切酶作用產(chǎn)生的。羧基肽酶稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶iKangiotensin-converting enzyme II， ACE2)，它既作用于Ang II同樣也作用于Ang I。在ACE2作用下，由Ang I產(chǎn)生Angl_9， 由Ang II產(chǎn)生Angl-7。然后Angl_9可以在ACE作用下進一步轉(zhuǎn)化為Angl_7。Ang II升高血壓并且可能是高血壓癥血管重構(gòu)的主要介質(zhì)，與之相反的，Angl-7肽促進血管擴張，可能藉此抵消Ang II的潛在有害作用。Angl-7通過它的受體mas癌基因產(chǎn)物(mas oncogen product, MAS)發(fā)揮作用。Ang II和Ang 1_7被認為是RAS系統(tǒng)的主要效應(yīng)肽，而Ang III和Ang IV則活性較低(大約為Ang II活性的40%)。Ang II的作用主要由兩個七次跨膜受體介導，該受體被稱為Ang II受體，所述受體分為一型(AT1，其亞型為Ia和lb)和二型(AT2)。亞型ATl 和AT2均與Ang II結(jié)合，但是其細胞定位不相同并且在不同組織上表達。絕大多數(shù)Ang II 的升高血壓作用歸因于ATl受體。Ang II是有效的全身性血管緊張素。它使腎臟內(nèi)腎小球小動脈收縮以提高系統(tǒng)性動脈血壓并減少血流。在腎上腺皮質(zhì)中，它引起醛固酮的釋放，這進而導致腎小管從尿中重新吸收更多的鹽和水。它還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以提高人的攝鹽食欲，使其感覺口渴。除此之外，Ang II還刺激抗利尿激素(Anti Diuretic Hormone，ADH)的釋放。RAS組成成分的典型作用是充當內(nèi)分泌因子以維持血壓、電解質(zhì)及體液平衡。除此之外，循環(huán)著的RAS作為局部的血管緊張素生成級聯(lián)存在于一些組織當中。所謂的組織RAS 可以充當旁分泌因子和/或自分泌因子在局部起作用，并能夠全部地或部分地獨立與它們的血液循環(huán)對應(yīng)物而發(fā)揮作用。目前有一些市售的治療高血壓癥的藥物。所述藥物包括諸如利尿藥和鈣通道阻斷齊U，并包括特異定向于RAS組成成分的藥物。后者包括ACE抑制劑，它通過與ACE的活性側(cè)面結(jié)合和干擾該酶結(jié)合和切割其底物的能力而起作用。ACE抑制劑的特征性副作用是干咳和首劑低血壓/血管神經(jīng)性水腫。定向于RAS的另一類藥物是血管緊張素受體(ATI)阻斷劑(ARB)。ABBs通過阻斷血管緊張素II與ATl受體的結(jié)合來特異性地干擾Ang II的功能。 最近，一個定向于RAS的新的化合物，叫做艾力司克林(Aliskerin)的抑制腎素的藥物被投放市場。在現(xiàn)有技術(shù)中也有人建議使用Ang II的拮抗劑，它比Ang II對ATl受體表現(xiàn)出更高的的結(jié)合親和力。文獻WO 2005/044313A公開了能夠用于治療心臟病的以及與纖維癥和動脈粥樣硬化癥相關(guān)的疾病的化合物。文獻W02005/044313A中公開的所述化合物為八肽，其通式為X1X2VYIHPiC3，其中&可以是任意氨基酸殘基, 為精氨酸或N端烷基化的精氨酸或精氨酸類似物，&可以是一個具有疏水側(cè)鏈的氨基酸殘基。所述化合物具有比血管緊張素II對ATl受體更高的親和力(拮抗活性)。文獻GB 2001653A公開了一種來源于血管緊張素II的化合物，其通式為 XRVYIHPY，其中X代表α-氨基氧基脂肪族?；鶊F，Y可以是亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸或蘇氨酸。該化合物能夠用于治療腎性高血壓癥。文獻WO 2002/087504A.W0 2001/043761A.W0 2001/098325Α 和 WO 2000/002905Α
給出了其功能為血管緊張素II類似物的化合物。盡管市面上可以買到治療高血壓癥的各種藥物，高血壓癥仍然沒能被充分控制住?？傮w上的治療缺乏成功歸因于，一方面高血壓癥的無癥狀特性，另一方面要求必須長期藥物治療，每天至少一次自身給藥。最近，主動免疫療法作為治療高血壓癥及相關(guān)疾病的潛在的新策略日益令人產(chǎn)生興趣。用于高血壓癥治療的抗RAS組成成分的疫苗的可行性已經(jīng)在幾種動物模型上顯示出來(Michel-JB等人，Am Heart J. 1989 ；117 :756)。在最初的方法之一當中，已經(jīng)顯示抗腎素疫苗免疫有效降低血壓。但是近年來這一方法并未被加以延用，因為動物開始患上自體免疫性腎炎(Michel-JB等人，Circulation. 1990 ；81(6) :1899-910)。其他方法針對誘導免疫反應(yīng)來對抗細胞表面以跨膜蛋白質(zhì)表達的RAS的組成成分，例如ACE和AT1IL幾個研究小組研究了抗AT1R的主動免疫接種。盡管一些研究報道了抗AT1R的N端的抗體能夠減緩自發(fā)性高血壓大鼠的高血壓癥的發(fā)展，但是絕大多數(shù)方法對于血壓沒有顯著效果。 抗ACE主動免疫接種的數(shù)據(jù)非常有限。一篇報道對家兔的免疫接種進行了描述，然而50只動物中只有1只產(chǎn)生了可檢測到的抗ACE抗體(Soffer-RL等人，F(xiàn)ed. Proc. 1983 ；42 (19) 2735-9)?？寡芫o張素原的主動免疫接種報道尚未見到，但是有一些研究探索了抗血管緊張素I和抗血管緊張素II疫苗接種的可行性。用連接在載體蛋白(例如匙孔蟲氣血藍蛋白(keyhole limpet haemocyanin， KLH))上的Ang I免疫，結(jié)果誘導產(chǎn)生高度抗原特異性的體液免疫反應(yīng)。在使用不同動物模型的實驗組中，免疫誘導的抗血管緊張素I抗體表現(xiàn)出功能性，原因是(i)免疫印記分析得出它們能夠與血管緊張素I結(jié)合，( )血壓被顯著降低，這說明血管緊張素對RAS的作用被阻斷了(Downham 等人，Br J Clin Pharmacol. 2003 ;56 :505-12.)。與此相對的是，沒有發(fā)現(xiàn)健康人類志愿者血壓降低的效果(Downham等人，200 。這一發(fā)現(xiàn)被一項針對高血壓病人的研究進一步確證，在該研究中，高血壓病人接受了 12種氨基酸的Ang I類似物的治療， 該類似物吸附在明礬上并與KLH共價連接(稱為PMD3117) (Brown等人，Clin Sci. 2004 ； 107:167-73)。重要的是，該治療法可以被很好地耐受，并且誘導出長期持續(xù)的、抗原特異性的體液免疫反應(yīng)。另外，通過檢測腎素和醛固酮水平的變化，所述治療表現(xiàn)出對腎素系統(tǒng)有效果。而較之安慰劑對照組，用PMD3117來免疫沒有表現(xiàn)出對血壓產(chǎn)生影響(Brown等人， 2004)。與之對比的是，由ftOtherics公司開發(fā)的并將明礬替換為一種新的佐劑的這種Ang I疫苗的進一步輕微改進型，，稱為Co Vaccine HT ，確實顯現(xiàn)出效果。施用所述新的疫苗配方，結(jié)果臨床前期實驗組的抗血管緊張素抗體滴度發(fā)生10倍升高，同時健康人類受試對象的收縮壓和舒張壓也發(fā)生變化。然而，血壓僅為輕微降低且只發(fā)生在靜息階段而非活動階段，這一點可能更加重要。其他誘導能夠阻斷RAS的抗體的方法用血管緊張素II衍生的肽為抗原。與注射Ang II-載體蛋白偶聯(lián)物不會導致血壓降低的以往研究相反，用結(jié)合在病毒狀顆粒 (virus-like particles，VLP)上的Ang II來免疫結(jié)果誘導產(chǎn)生了高的抗血管緊張素的強烈特異性體液免疫反應(yīng)，與之平行的是統(tǒng)計學意義上的血壓顯著降低(AmbUhl等人， JHypertension. 2007 ；25 :63-72.)。但是在最近的一項臨床研究中，用結(jié)合在病毒樣顆粒上的血管緊張素II免疫后不能監(jiān)測到這種降低血壓的效果，表明通過這種肽疫苗誘導的誘導體液免疫反應(yīng)可能并不最佳或充分。因此現(xiàn)有技術(shù)仍需要提供新的、更加有效的定向于血管緊張素肽的疫苗。
本發(fā)明的一個目的是提供一種基于疫苗的藥物療法來預防和治療與因RAS所致血管緊張素II水平升高相關(guān)的癥狀。結(jié)果得到一種疫苗，其包含結(jié)合在可藥用載體上的肽，所述肽具有下述氨基酸序列(X1) m (X2) n(X3)。X4X5HP X6 (分子式 I)，其中&為6或0，X2 為 A、P、M、G 或 R，& 為 G、A、H 或 V，X4 為 S、A、D 或 Y，父5為々、0、!1、5^或1，& 為 A、L 或 F，其中，在滿足當ο為0時m和η為0、當η為0時m為0的前提下，m、n和ο獨立地為0或1 ；以及，其中，所述肽不為DRVYIHPF，能夠適用于治療和/或預防由腎素活化的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥。不但具有式I氨基酸序列的肽、而且具有式II和III的氨基酸序列的肽都能夠用來治療和/或預防由腎素活化的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥。因此，本發(fā)明另一方面涉及疫苗，其包含結(jié)合在可藥用載體上的肽，所述肽具有下述氨基酸序列，用于治療和/或預防與腎素活化的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，(X1)m (X2)n(X3)。Χ4Χ5Χ6ΡΧ7 (分子式 II)，其中&為6、六或0，X2 為 A、P、M、G 或 R，& 為 G、A、H 或 V，)(4*S、A、D 或 Y，父5為々、0、!1、5^或1，& 為 Y 或 H，X7 為 A、V、L、I 或 F、其中，在滿足當ο為O時m和η為O、當η為O時m為O的前提下，m、n和ο獨立地為0或1 ；以及，其中，所述肽不為DRVYIHPF。根據(jù)本發(fā)明的具體優(yōu)選的實施方式，所述疫苗包含具有下述氨基酸序列的肽X1X2X3X4X5X6PX7(分子式 III)可用來治療和/或預防由腎素活化的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，優(yōu)選高血壓癥和與高血壓癥相關(guān)的疾病，其中X1為G、A或D，X2 為 A、P、M、G 或 R，X3 為 G、A、H 或 V，X4為S、A、D 或 Y，X5為A、D、H、S,N或1，
)(6 為 Y 或 H，X7 為 A、V、L、I 或 F、其中所述肽不為DRVYIHPF。本發(fā)明的疫苗當聯(lián)接在載體蛋白質(zhì)(或者含有肽的T細胞表位)上、并施用于哺乳動物時，能夠特異性誘導形成抗血管緊張素I或血管緊張素II的抗體。符合分子式I到 III的肽可以誘導出識別Ang II的特異性高于Ang I的抗體。包含下述肽的疫苗能誘導出對Ang I的識別特異性比對Ang II的更高的抗體，所述肽具有式I-III所示序列、且其C端為H和L，例如XA^yQXJeP&HL (兩個氨基酸均衍生自Ang I)。這允許特異性靶向多種血管緊張素肽中的一種或者其組合。由于這些抗體在所述哺乳動物體內(nèi)與血管緊張素原衍生的肽結(jié)合，可以顯著影響血管緊張素肽的水平，故這些免疫原可用于免疫療法以對抗與因RAS 或其他蛋白酶(例如胰凝乳蛋白酶)所致血管緊張素II水平升高相關(guān)的癥狀。沒有打算受任何具體的分子行為模式理論的限制，本發(fā)明的肽變體可充當免疫原，所述免疫原可以誘導出與多于一種的血管緊張素肽相結(jié)合、由此而同時中和所有相關(guān)種類的血管緊張素肽的抗體。或者，所誘導的抗體可以特異性結(jié)合血管緊張素II的C端。在這些條件下，所誘導的抗體額外阻斷血管緊張素II與其受體AT1R的結(jié)合。式I-III的氨基酸殘基可以被上述氨基酸殘基交換。所述變化獲得的氨基酸序列可含一、二、三、四、五、六或七個與血管緊張素II原始序列(DRVYIHPF)不同的氨基酸殘基。 最優(yōu)選式I到III可與血管緊張素II序列相差至少一個、更優(yōu)選至少兩個氨基酸殘基；并且最多相差七個，優(yōu)選至多六個、更優(yōu)選至多五個、再更優(yōu)選至多四個、甚至更優(yōu)選至多三
個氨基酸殘基。上述分子式的肽也可包含五、六、七或八個氨基酸殘基(從或)(3開始到末端氨基酸殘基)。本發(fā)明的肽可以是具有5、6、7或8到20個氨基酸殘基的肽，優(yōu)選為5、6、7或8到 15個氨基酸殘基，尤其有5、6、7、8或9個氨基酸殘基。本發(fā)明的肽也可以是多肽或蛋白質(zhì)的一部分，它們具有至多300個氨基酸殘基，優(yōu)選為至多200、更優(yōu)選為至多150、甚至更優(yōu)選為至多100個氨基酸殘基。本發(fā)明的肽與天然產(chǎn)生的血管緊張素II (DRVYIHPF)不相同。本發(fā)明的疫苗在宿主體內(nèi)激發(fā)針對血管緊張素肽的免疫學反應(yīng)。本發(fā)明的肽可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的化學合成方法來合成，成為分離的肽，或者成為另外一種肽或多肽的一部分?；蛘?，所述肽通過產(chǎn)生該肽的微生物來產(chǎn)生、然后分離、如果需要再進一步純化。所述肽變體可以在諸如細菌、酵母或真菌等微生物體內(nèi)、諸如哺乳動物細胞或昆蟲細胞等真核細胞內(nèi)、或在例如腺病毒、痘病毒、皰疹病毒、西門利克森林腦炎病毒(Simliki forest virus)、桿狀病毒、細菌噬菌體、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)或仙臺病毒(Sendai virus)等重組病毒載體內(nèi)產(chǎn)生。適于產(chǎn)生所述化合物/肽的細菌包括大腸埃希氏菌、枯草桿菌或者任何其他能夠表達肽的細菌。適于表達所述化合物/ 肽的酵母類型包括釀酒酵母、粟酒裂殖酵母、假絲酵母、畢赤巴斯德酵母或者任何其他能夠表達肽的酵母。相應(yīng)的方法在現(xiàn)有技術(shù)當中是充分已知的。同樣，分離和純化重組產(chǎn)生的肽的方法在現(xiàn)有技術(shù)當中也已是充分知道的，包括諸如凝膠過濾法、親和層析法、離子交換層析法等等。
為了便于所述肽的分離，可將其制成融合多肽，其中所述肽被翻譯性融合(共價聯(lián)接)到能夠被親和層析法分離的異源性多肽上。典型的異源性多肽為組氨酸標簽(例如 His6 ；6個組氨酸殘基)、GST-標簽等。融合多肽不僅有利于所述肽的純化，而且也可以防止所述肽在純化過程中的降解。如果在純化后想去除所述異源性多肽，那么所述融合多肽在異源性多肽和所述肽之間的連接處可包含切割位點。該切割位點由能被特異于該位點處的氨基酸序列的酶(例如，蛋白酶)切割的氨基酸序列組成?！斑B接在可藥用載體上的肽，，和“連接在載體上的肽，，用于此處指的是融合或聯(lián)接到載體上的肽。如果本發(fā)明所述的肽融合或偶聯(lián)(例如，通過羧基、氨基、巰基、羥基、咪唑基、胍基或吲哚基團偶聯(lián))到蛋白質(zhì)載體上，在所述肽和所述蛋白質(zhì)載體之間可提供有連接子。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方式，分子式I的取代可以如下&為6或0，X2*G、R、A、P 或M& 為 A、V 或 G& 為 Y、A或 S& 為 N、I、D、S 或A和 / 或)(6 為 F。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，由分子式I衍生的肽選自GRVYIHPF, DPVYIHPF、DMVYIHPF, DGVYIHPF、DAVYIHPF、DRGYIHPF, DRAY IHPF, DRHYIHPF、DRVAIHPF、DRVSIHPF, DRVDIHPF, DRVYAHPF、DRVYNHPF、DRVYDHPF、DRVYHHPF、 DRVYSHPF、DRVYIHPA、DRVYIHPL、DAAYIHPF, DRAAIHPF, DRVAAHPF、DRAYAHPF, DRAAAHPF、 DAAAIHPF、DAGYIHPF、DAHYIHPF、DPGYIHPF、DPAYIHPF、DMGYIHPF, DMAYIHPF、DMHYIHPF、 DGGYIHPF、DGAYIHPF、DGHYIHPF、DPVAIHPF, DMVAIHPF, DMVSIHPF, DRGAIHPF, DRHAIHPF、 DRGYAHPF、DRGYDHPF、DRGYHHPF、DRGYSHPF、DRGYNHPF、DRAYDHPF、DRAYHHPF、DRAYSHPF、 DRAYNHPF、DRHYAHPF、DRHYSHPF、DRHYNHPF、DRHYDHPF、DRHYHHPF、DRGADHPF、DRVAHHPF、 DRHADHPF、GRGAIHPF, DPGAIHPF, DPGSIHPF, DMGAIHPF、DMGSIHPF、GPGYIHPF、GPGSIHPF, GMGSIHPF, DRGSIHPF、DPHAIHPF, DMHAIHPF, GPHAIHPF, GMHSIHPF, PVYIHPF, MVYIHPF, GVYIHPF, AVYIHPF、RGYIHPF、RAYIHPF、RHYIHPF、RVAIHPF、RVSIHPF, RVDIHPF, RVYAHPF、 RVYNHPF, RVYDHPF, RVYHHPF, RVYSHPF, RVYIHPA、RVYIHPL、AAYIHPF、RAAIHPF、RVAAHPF、 RAYAHPF, RAAAHPF, AAAIHPF, AGYIHPF, AHYIHPF、PGYIHPF、PAYIHPF、MGYIHPF、MAYIHPF、 MHYIHPF、GGYIHPF, GAYIHPF、GHYIHPF、PVAIHPF、PVSIHPF, MVAIHPF、MVS IHPF, RGAIHPF、 RHAIHPF, RGYAHPF, RGYDHPF, RGYHHPF, RGYSHPF, RGYNHPF, RAYDHPF, RAYHHPF, RAYSHPF, RAYNHPF、RHYAHPF、RHYSHPF、RHYNHPF、RHYDHPF、RHYHHPF、RGADHPF、RGAHHPF、RHAD HPF、 RHSIHPF, PGAIHPF, RHAIHPF、PGSIHPF, MGAIHPF、MGSIHPF、RGSIHPF, PHAIHPF、MHAIHPF、 PHSIHPF, MHSIHPF、GYIHPF、AYIHPF、HYIHPF、VYAHPF, VYNHPF, VYDHPF, VYHHPF, VYSHPF, VYIHPA、VYIHPL、AAIHPF、AYAHPF、HYIHPF、GAIHPF、HAIHPF、GYAHPF、GYDHPF、GYHHPF、GYSHPF、 GYNHPF、AYDHPF、AYHHPF、AYSHPF、AYNHPF、HYAHPF、HYSHPF、HYNHPF、HYDHPF、HYHHPF、GAIHPF、 HSIHPF, GSIHPF, HAIHPF, AIHPF, SIHPF, DIHPF, YAHPF, YNHPF, YDHPF, YHHPF 和 YSHPF。特別優(yōu)選的肽為
DPVYIHPF、DMVYIHPF, DGVYIHPF、DAVYIHPF、DRGYIHPF、DRAY IHPF, DRHYIHPF, DRVAIHPF、DRVYAHPF、DRVYNHPF、DRVYDHPF、DRVYSHPF、DRVYIHPL、DAAYIHPF、DRAAIHPF、 DRVAAHPF、DRAYAHPF, DAGYIHPF、DAHYIHPF, DPGYIHPF, DPAYIHPF, DMGYIHPF、DMAYIHPF、 DMHYIHPF、DGGYIHPF、DGAYIHPF、DGHYIHPF、DMVSIHPF, DRGAIHPF, DRGYAHPF、DRGYDHPF、 DRGYSHPF、DRGYNHPF、DRAYDHPF、DRAYSHPF、DRAYNHPF、DRHYAHPF、DRHYSHPF、DRHYNHPF、 DRHYDHPF、GPGYIHPF、GPGSIHPF、DRGSIHPF、PVYIHPF、GVYIHPF、AVYIHPF、RGYIHPF、RAYIHPF、 RHYIHPF、RVAIHPF, RVSIHPF, RVDIHPF, RVYAHPF、RVYNHPF、RVYDHPF、RVYSHPF、RVYIHPL、 AAYIHPF, RAAIHPF、RVAAHPF、RAYAHPF、AGYIHPF、AHYIHPF、PGYIHPF、PAYIHPF、GGYIHPF、 GAYIHPF、GHYIHPF, PVSIHPF, MVS IHPF, RGAIHPF、RGYAHPF、RGYDHPF、RGYSHPF、RGYNHPF、 RAYDHPF, RAYSHPF, RAYNHPF, RHYAHPF, RHYSHPF, RHYNHPF, RHYDHPF, RHSIHPF, PGAIHPF、 RHAIHPF、PGSIHPF, MGAIHPF、MGSIHPF, MGYIHPF、RGSIHPF, PHAIHPF、MHAIHPF、PHSIHPF , MHSIHPF, GYIHPF, AYIHPF, VYAHPF, VYNHPF, VYDHPF, VYSHPF, AAIHPF, AYAHPF, HYIHPF, GAIHPF, GYAHPF, GYDHPF, GYSHPF, GYNHPF, AYDHPF, AYSHPF, AYNHPF, GAIHPF, GSIHPF。更加優(yōu)選的肽為DPVYIHPF、DMVYIHPF, DGVYIHPF、DAVYIHPF、DRGYIHPF、DRAY IHPF, DRHYIHPF, DRVYIHPL、DAAYIHPF、DRAAIHPF、DRVAAHPF、DRAYAHPF, DAGYIHPF、DAHYIHPF、DPGYIHPF、 DPAYIHPF、DMGYIHPF、DMAYIHPF、DMHYIHPF、DGGYIHPF、DGAYIHPF、DGHYIHPF、DMVSIHPF、 DRGAIHPF、DRGYAHPF、DRGYDHPF、DRGYSHPF、DRGYNHPF、DRAYDHPF, DRAYSHPF、DRAYNHPF, GPGYIHPF、PVYIHPF、GVYIHPF、RGYIHPF、RAYIHPF、RVSIHPF、RVYIHPL、AAYIHPF、RAAIHPF、 RAYAHPF、AGYIHPF、PGYIHPF、PAYIHPF、GAYIHPF、PVSIHPF, MVSIHPF, RGAIHPF、RGYAHPF、 RGYSHPF、GYIHPF> whereby the most preferred peptides are DPVYIHPF、DMVYIHPF> DAAYIHPF、DRAAIHPF、DRAYAHPF、DAGYIHPF、DPGYIHPF、DGAYIHPF、DMVSIHPF、DRGAIHPF、 DRGYDHPF、DRGYSHPF、PVYIHPF、GVYIHPF、AAYIHPF、RAAIHPF、RAYAHPF、PGYIHPF、PVSIHPF、 MVSIHPF、RGAIHPF。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式分子式II和III的&為G，A或D，分子式II和III的&為G，A，P，M或R分子式II和III的)(3為6，六，!1或V分子式II和III的&為S，A，D或Y分子式II 和 III 的 \ 為 A，D，H，S，N 或 I分子式II和III的&為Y或H分子式II 和 III 的 X7 為 A，V，L，I 或 F。上述所指氨基酸殘基為特別優(yōu)選的取代基。本發(fā)明的肽可在其N端包含截短，因而這些肽失去第一個、第二個和/或第三個氨
基酸殘基。所述肽優(yōu)選自GRVYIHPF、DPVYIHPF、DMVYIHPF、DGVYIHPF、DAVYIHPF、DRGYIHPF、DRAY IHPF、 DRHYIHPF、DRVAIHPF、DRVSIHPF, DRVDIHPF, DRVYAHPF、DRVYNHPF、DRVYDHPF、DRVYHHPF、 DRVYSHPF、DRVYIYPF、DRVYIHPA、DRVYIHPV、DRVYIHPL、DRVYI HP I, DAAYIHPF、DRAAIHPF、DRVAAHPF、DRAYAHPF、DRAAAHPF、ARAAIHPF、ARVAAHPF、DAAAIHPF、DAAAAHPF、DAVAAHPF、 DAGYIHPF、DAHYIHPF、DPGYIHPF、DPAYIHPF、DMGYIHPF、DMAYIHPF, DMHYIHPF, DGGYIHPF, DGAYIHPF, DGHYIHPF, DPVAIHPF、DPVSIHPF、DMVAIHPF、DMVSIHPF, DRGAIHPF, DRHAIHPF, DRGYAHPF、DRGYDHPF、DRGYHHPF、DRGYSHPF、DRGYNHPF、DRAYDHPF、DRAYHHPF、DRAYSHPF、 DRAYNHPF, DRHYAHPF、DRHYSHPF、DRHYNHPF、DRHYDHPF、DRHYHHPF、DRHYIYPF、DRGADHPF、 DRGAHHPF、DRVAHHPF、DRHADHPF、GRGAIHPF, GRHSIHPF, GRHADYPF, DPGAIHPF、GRHAIHPF、 DPGSIHPF、DMGAIHPF、DMGSIHPF, GPGYIHPF、GMGYIHPF, GPGSIHPF, GMGSIHPF, DRGSIHPF, DPHAIHPF、DMHAIHPF、GPHAIHPF、GMHAIHPF、GPHSIHPFjP GMHSIHPF。失去N端第一個氨基酸殘基的截短形式優(yōu)選選自PVYIHPF、MVYIHPF、GVYIHPF、AVYIHPF、RGYIHPF、RAY IHPF、RHYIHPF、RVAIHPF、 RVSIHPF, RVDIHPF, RVYAHPF、RVYNHPF、RVYDHPF、RVYHHPF、RVYSHPF、RVYIYPF、RVYIHPA、 RVYIHPV, RVYIHPL、RVYIHPI、AAYIHPF、RAAIHPF、RVAAHPF、RAYAHPF、RAAAHPF、RAAIHPF、 RVAAHPF, AAAIHPF, AAAAHPF, AVAAHPF, AGYIHPF、AHYIHPF、PGYIHPF、PAYIHPF、MGYIHPF、 MAYIHPF, MHYIHPF、GGYIHPF、GAYIHPF、GHYIHPF、PVAIHPF、PVSIHPF, MVAIHPF、MVS IHPF, RGAIHPF、RHAIHPF, RGYAHPF、RGYDHPF、RGYHHPF、RGYSHPF、RGYNHPF、RAYDHPF、RAYHHPF、 RAYSHPF, RAYNHPF, RHYAHPF, RHYSHPF, RHYNHPF, RHYDHPF, RHYHHPF, RHYIYPF, RGADHPF, RGAHHPF, RVAHHPF, RHADHPF, RHSIHPF, RHADYPF, PGAIHPF、RHAIHPF、PGSIHPF, MGAIHPF、 MGSIHPF、RGSIHPF、PHAIHPF、MHAIHPF、PHSIHPF、禾口 MHSIHPF。失去N端頭兩個氨基酸殘基的截短形式優(yōu)選選自GYIHPF、AYIHPF、HYIHPF、VAIHPF、VSIHPF、VDIHPF、VYAHPF、VYNHPF、VYDHPF、 VYHHPF、VYSHPF、VYIYPF、VYIHPA、VYIHPV、VYIHPL、VYIHPI、AAIHPF、VAAHPF、AYAHPF、AAAHPF、 HYIHPF、GAIHPF、HAIHPF、GYAHPF、GYDHPF、GYHHPF、GYSHPF、GYNHPF、AYDHPF、AYHHPF、AYSHPF、 AYNHPF、HYAHPF、HYSHPF、HYNHPF、HYDHPF、HYHHPF、HYIYPF、GADHPF、GAHHPF、VAHHPF、HADHPF、 GAIHPF、HSIHPF, HADYPF, GSIHPF、禾口 HAIHPF。失去N端頭三個氨基酸殘基的截短形式優(yōu)選選自AIHPF, SIHPF, DIHPF, YAHPF, YNHPF, YDHPF, YHHPF, YSHPF, YIYPF, YIHPA、YIHPV、 YIHPL、YIHPI、AAHPF、ADHPF, AHHPF、和 ADYPF。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，至少一個半胱氨酸殘基結(jié)合在分子式I、II和/或 III的以及前面提到的所有特定肽的氨基酸序列的N端。本發(fā)明的肽可在其N端還包括至少一個半胱氨酸殘基。所述半胱氨酸殘基可充當反應(yīng)性基團，用來將所述肽結(jié)合到其他分子或載體上。例如，所述基團可用于將所述肽結(jié)合到載體蛋白質(zhì)上。所述半胱氨酸殘基也可結(jié)合本發(fā)明的肽的C端。本發(fā)明的肽被結(jié)合到載體上，所述載體優(yōu)選為蛋白質(zhì)載體。為了增加哺乳動物中抗血管緊張素肽的特異性抗體的產(chǎn)生，本發(fā)明的化合物被結(jié)合到載體上。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述載體選自匙孔Mj血藍蛋白(KLH)、破傷風類毒素(TT)、白喉毒素(DT)或其他含有T細胞表位的蛋白質(zhì)或肽。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，所述肽結(jié)合于可藥用載體上，優(yōu)選為KLH(匙孔Mj 血藍蛋白)、破傷風類毒素、白蛋白結(jié)合蛋白、牛血清白蛋白、樹枝狀化合物(dendrimer)(MAP ；Biol. Chem. 358 :581)、肽連接子(或者旁側(cè)區(qū))以及佐劑類物質(zhì)，見Singh等人“Nat. Biotech. 17 (1999)，1075-1081 ”(尤其該文獻的表 1 中的那些)和 0' Hagan 等人“Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9)000 ，727-735”(尤其文中所述的內(nèi)源性免疫有效化合物和遞送系統(tǒng))、或者是它們的混合物。本文中的偶聯(lián)化學反應(yīng)(例如，通過異源雙重功能化合物，如 GMBS，以及其他在 Greg T. Hermanson 的 “Bioconjugate Techniques"當中描述的化合物當然也包括在內(nèi))可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)。此外，疫苗組合物中可配有佐劑，優(yōu)選為低溶解性的鋁組合物，尤其為氫氧化鋁。當然，也可以使用其他佐劑，例如 MF59磷酸鋁、磷酸鈣、細胞因子(例如，IL-2、IL-12、GM-CSF)、皂苷(例如，QS21)、MDP衍生物、CpG寡聚物、LPS、MPL、聚偶磷氮(polyphosphazenes)、乳劑(例如Freund公司的SAF)、 脂質(zhì)體、病毒體、免疫刺激復合物(iscoms)、cochleates、PLG微粒、泊洛沙姆顆粒、病毒狀顆粒、熱不穩(wěn)定性腸毒素(heat-labile enterotoxin，LT)、霍亂毒素(cholera toxin,CT), 突變毒素(例如，LTK63和LTR7》、微粒和/或聚合脂質(zhì)體等。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述肽配有佐劑，優(yōu)選吸附到明礬上。在相關(guān)的實施方式當中，本發(fā)明有助于預防或治療與RAS相關(guān)的疾病、紊亂或癥狀，包括且不限于高血壓癥、中風、梗塞、腎衰、充血性心力衰竭、血管損傷或視網(wǎng)膜出血。除此之外，使用本發(fā)明實施方式當中的肽來免疫可以用來治療或預防動脈粥樣硬化斑塊的形成、動脈血栓形成以及與血管炎癥相關(guān)事件。此外，對于例如多發(fā)性硬化癥一類自身免疫病的治療可以使用本發(fā)明實施方式公開的肽進行。本發(fā)明的疫苗可以施用于皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)(參見諸如“Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations", Sarfaraz Niazi, CRCPress Inc,2004 年)。根據(jù)施藥途徑，所述藥劑可包括相應(yīng)的載體、佐劑和/或賦形劑。本發(fā)明的疫苗含有本發(fā)明的化合物，含量為0. Ing到10mg，優(yōu)選為IOng到lmg，尤其為IOOng到100 μ g ；或者可為，例如IOOfmol到ΙΟμπιοΙ，優(yōu)選IOpmol到Iymol，尤其為 IOOpmol到IOOnmol。本發(fā)明的化合物或肽給藥哺乳動物的用量優(yōu)選每劑為IOOng到lmg， 更優(yōu)選為1 μ g到500 μ g，甚至更優(yōu)選為10 μ g到100 μ g，特別為20到40或30 μ g。一般地，所述疫苗也可含有輔助物質(zhì)(auxiliary substances)，例如，緩沖液、穩(wěn)定劑等。然而，本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的肽用于制造藥劑的用途，該藥劑用于治療和/或預防與腎素活化的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，優(yōu)選為高血壓癥和與高血壓癥相關(guān)的疾病。本發(fā)明中公開的氨基酸殘基的簡稱與IUPAC命名法(IUPAC recommendations) 一致
權(quán)利要求
1.一種疫苗，用于治療和/或預防與腎素激活的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，所述疫苗包括結(jié)合于可藥用載體的肽，所述肽具有下式的氨基酸序列(X1) m (X2) n (X3) J4X5HPX6 (分子式 I)其中父1為6或0，)(2為六、卩、] 、6或1 ，X3 為 G、A、H 或 V，X4 為 S、A、D 或 Y，父5為 A、D、H、S、N 或 I，父6為A、L或F，其中，在滿足當ο為0時m和η為0、當η為0時m為0的前提下，m、n和ο獨立地為0 或1 ；以及，其中，所述肽不為DRVYIHPF。
2.如權(quán)利要求1所述的疫苗，其特征在于，所述肽選自GRVYIHPF、DPVYIHPF、DMVYIHPF、DGVYIHPF、DAVYIHPF、DRGYIHPF、DRAYIHPF、DRHYIHPF、 DRVAIHPF、DRVSIHPF, DRVDIHPF, DRVYAHPF、DRVYNHPF、DRVYDHPF、DRVYHHPF、DRVYSHPF、 DRVYIHPA、DRVYIHPL、DAAYIHPF、DRAAIHPF, DRVAAHPF、DRAYAHPF、DRAAAHPF、DAAAIHPF、 DAGYIHPF、DAHYIHPF、DPGYIHPF、DPAYIHPF、DMGYIHPF、DMAYIHPF, DMHYIHPF, DGGYIHPF, DGAYIHPF, DGHYIHPF, DPVAIHPF、DMVAIHPF、DMVSIHPF, DRGAIHPF、DRHAIHPF, DRGYAHPF、 DRGYDHPF、DRGYHHPF、DRGYSHPF、DRGYNHPF、DRAYDHPF、DRAYHHPF、DRAYSHPF, DRAYNHPF、 DRHYAHPF、DRHYSHPF、DRHYNHPF、DRHYDHPF、DRHYHHPF、DRGADHPF、DRVAHHPF、DRHADHPF、 GRGAIHPF、DPGAIHPF、DPGSIHPF、DMGAIHPF, DMGSIHPF, GPGYIHPF, GPGSIHPF、GMGSIHPF、 DRGSIHPF、DPHAIHPF、DMHAIHPF、GPHAIHPF、GMHSIHPF、PVYIHPF、MVYIHPF、GVYIHPF、AVYIHPF、 RGYIHPF、RAYIHPF, RHYIHPF、RVAIHPF、RVSIHPF, RVDIHPF, RVYAHPF、RVYNHPF、RVYDHPF、 RVYHHPF, RVYSHPF, RVYIHPA、RVYIHPL、AAYIHPF、RAAIHPF、RVAAHPF、RAYAHPF、RAAAHPF、 AAAIHPF、AGYIHPF, AHYIHPF、PGYIHPF、PAYIHPF、MGYIHPF、MAYIHPF、MHYIHPF、GGYIHPF、 GAYIHPF, GHYIHPF、PVAIHPF、PVSIHPF, MVAIHPF、MVSIHPF, RGAIHPF、RHAIHPF、RGYAHPF, RGYDHPF、RGYHHPF、RGYSHPF、RGYNHPF、RAYDHPF、RAYHHPF、RAYSHPF、RAYNHPF、RHYAHPF、 RHYSHPF, RHYNHPF, RHYDHPF, RHYHHPF, RGADHPF, RGAHHPF, RHADHPF, RHSIHPF, PGAIHPF、 RHAIHPF、PGSIHPF, MGAIHPF、MGSIHPF, RGSIHPF, PHAIHPF、MHAIHPF、PHSIHPF, MHSIHPF, GYIHPF、AYIHPF、HYIHPF、VYAHPF、VYNHPF、VYDHPF、VYHHPF、VYSHPF、VYIHPA、VYIHPL、AAIHPF、 AYAHPF、HYIHPF、GAIHPF、HAIHPF、GYAHPF、GYDHPF、GYHHPF、GYSHPF、GYNHPF、AYDHPF、AYHHPF、 AYSHPF、AYNHPF、HYAHPF、HYSHPF、HYNHPF、HYDHPF、HYHHPF、GAIHPF、HSIHPF、GSIHPF、HAIHPF、 AIHPF, SIHPF, DIHPF, YAHPF, YNHPF, YDHPF, YHHPF 和 YSHPF。
3.如權(quán)利要求1或2所述的疫苗，其特征在于，至少有一個半胱氨酸殘基結(jié)合于符合分子式I的氨基酸序列的N-端。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的疫苗，其特征在于，所述載體為蛋白質(zhì)載體。
5.如權(quán)利要求4所述的疫苗，其特征在于，所述蛋白質(zhì)載體選自匙孔蟲戚血藍蛋白 (keyhole limpet haemocyanin，KLH)、破傷風類毒素(TT)或白喉毒素(DT)。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的疫苗，其特征在于，所述化合物與佐劑一起配制，優(yōu)選吸附在明礬上。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的疫苗，其特征在于，所述腎素激活的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥選自高血壓癥、中風、梗塞、腎衰竭、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、 血管損傷、視網(wǎng)膜出血和自身免疫病，優(yōu)選是多發(fā)性硬化癥。
8.由權(quán)利要求1至6中任意一項所定義的肽在制備疫苗中的用途，所述疫苗用于治療和/或預防與腎素激活的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，優(yōu)選為高血壓癥和高血壓癥相關(guān)的疾病。
全文摘要
一種疫苗，用于治療和/或預防與腎素激活的血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的機體病癥，所述疫苗包括結(jié)合于可藥用載體的肽，所述肽具有下式的氨基酸序列(X1)m(X2)n(X3)oX4X5H PX6(分子式I)其中X1為G或D，X2為A、P、M、G或R，X3為G、A、H或V，X4為S、A、D或Y，X5為A、D、H、S、N或I，X6為A、L或F，其中，在滿足當o為0時m和n為0、當n為0時m為0的前提下，m、n和o獨立地為0或1；以及，其中，所述肽不為DRVYIHPF。
文檔編號A61K39/00GK102573894SQ201080042649
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者A.多里施卡, A.邁爾霍弗, F.瑪特納, G.斯塔夫勒, P.魯爾斯, W.施密特 申請人:阿費里斯股份公司