專利名稱：含有維生素b 亞結(jié)構(gòu)的粘膜粘著聚合物的制作方法
含有維生素B亞結(jié)構(gòu)的粘膜粘著聚合物粘膜粘著聚合物是在粘膜上顯示出相對高的粘著能力的聚合物化合物。粘膜粘著聚合物是例如下列化合物(交聯(lián)的)聚(甲基)丙烯酸酯，(三甲基化)殼聚糖，透明質(zhì)酸，藻酸鹽，果膠和纖維素衍生物。聚(甲基)丙烯酸酯的交聯(lián)是通過在聚合過程中加入包含至少兩個乙烯基亞結(jié)構(gòu)的化合物(例如二乙烯醇或季戊四醇丙烯醚)實現(xiàn)的。具有粘膜粘著特性的纖維素衍生物特別是羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。通過活性物質(zhì)遞送系統(tǒng)在粘膜(例如小腸粘膜)上改善的粘著(由此吸收活性物質(zhì))，活性物質(zhì)能夠在血液循環(huán)中相對更有效且更可持續(xù)地滲透。粘膜粘著聚合物與目前所應(yīng)用的活性物質(zhì)遞送系統(tǒng)相比的這一巨大優(yōu)勢已在各種研究中被明確證實 [例如 Akiyama et al.，J. Pharm. Pharmacol. 50 (1998) 159—166]。通過使硫醇亞結(jié)構(gòu)與此類聚合物共價結(jié)合，還可使其粘膜粘著特性進一步顯著改善，因為這些硫醇基團能夠與粘液中的硫醇亞結(jié)構(gòu)形成二硫橋形式的共價鍵 [Muco-adhesive polymers, use thereof and method for producing the same. EP 1U6881]。含有硫醇亞結(jié)構(gòu)的聚合物-稱為thiomeH硫醇化聚合物)-在各種粘膜上顯示出超過100倍的改善的粘著能力[例如Roldoetal.，Eur. J. Pharm. Biopharm.，57， 115-121]。然而，盡管有硫醇化作用，聚合物的粘膜粘著特性常常不足以達到希望的效果。在本申請中所呈遞的發(fā)明因此是基于這樣的任務(wù)克服上文所描述的現(xiàn)有技術(shù)的問題以及提供具有優(yōu)越特性的粘膜粘著聚合物。根據(jù)本發(fā)明，此任務(wù)通過根據(jù)權(quán)利要求1-7的聚合物化合物，根據(jù)權(quán)利要求8至9 的聚合物化合物的用途，以及根據(jù)權(quán)利要求10的組合物被解決。根據(jù)本發(fā)明，維生素B衍生物(例如巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇)以二硫橋的形式與硫醇化聚合物的游離硫醇基偶聯(lián)，如

圖1中關(guān)于6-巰基煙酰胺所示的。通過這些亞結(jié)構(gòu)與硫醇化聚合物的偶聯(lián)，它們顯著更快地且以相對更高的百分比與粘液糖蛋白的硫醇基團或與硫醇化聚合物本身的游離硫醇基團反應(yīng)。除了巰基(異)煙酰胺和巰基吡哆醇之外，巰基煙酸也適于此目的。 然而，由于其導(dǎo)致許多副作用(例如血管舒張或脂肪代謝的改變)，巰基煙酰胺和巰基吡哆醇-即維生素B 3衍生物和維生素B6衍生物-根據(jù)本發(fā)明是優(yōu)選的。適合作為本發(fā)明的起始聚合物的特別是硫醇化的(交聯(lián))聚(甲基)丙烯酸酯，例如聚丙烯酸-半胱胺綴合物 [Hombach et al.，J Pharm Sci. 98(2009)555-564]或聚卡波非-半胱氨酸綴合物[Vetter et al. , J Pharm Sci. 99 (2010) 1427-1439]；硫醇化的殼聚糖，例如殼聚糖-巰基乙酸綴合物[Bernkop-khniirch and Hopf Sci. Pharm.，69 Q001) 109-118]，殼聚糖-巰基煙酸綴合物[Millotti et al. , Biomacromolecules, 10 (2009) 3023-3027]或殼聚糖-谷胱甘肽綴合物[Kafedjiiski et al. ,Pharm Res. ,22(2005) 1480-1488]；硫醇化的果膠，例如果膠-半胱氨酸綴合物[Majzoob et al. , J. Pharm. Pharmacol. ,58(2006) 1601-1610]或果膠 _4_ 巰基氨基苯酚綴合物[Perera et al. , AAPS PharmSciTech. , 11 (2010) 174-180]；硫醇化的藻酸鹽，例如藻酸鹽-半胱氨酸綴合物[Bernkop-Schnurch et al.，J. Control. Release, 71 (2001) 277-285]；硫醇化的透明質(zhì)酸例如透明質(zhì)酸-半胱氨酸乙酯綴合物[Kafedjiiskiet al. , Int. J. Pharm. , 343, (2007)48-58];硫醇化的聚烯丙胺,例如聚烯丙胺-巰基乙酸綴合物；硫醇化的聚賴氨酸；硫醇化的聚鳥氨酸；硫醇化的聚氨基酰胺；硫醇化的纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素-半胱氨酸綴合物[Bernkop-Schniirch, Int. J. Pha rm.，194, (2000)239-247];硫醇化的(交聯(lián))聚乙烯基吡咯烷酮，其是通過在乙烯吡咯烷酮的聚合過程中添加攜帶經(jīng)S-保護的硫醇基團的乙烯基化合物(例如S-乙酰-半胱氨酸-丙烯酰胺) 而產(chǎn)生的；以及能夠以類似于硫醇化的聚乙烯吡咯烷酮的方式制備的硫醇化的(交聯(lián))(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。此外，除了單體烯丙胺、乙烯吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸和丙烯酸乙酯之外，包含乙烯基亞結(jié)構(gòu)的其它單體(例如乙烯醇，乙烯基咪唑，乙烯己內(nèi)酯或(甲基)丙烯酰胺)也可與攜帶經(jīng)S-保護的硫醇基團的乙烯基化合物以所述各種單體的任何比例聚合。適合作為攜帶硫醇基團的配體的還有巰基苯甲酸，N-乙?；?半胱氨酸，同型半胱氨酸，3-硫代丙酸，4-硫代丁酸，硫代丁基脒以及硫代乙基脒[Kafedjiiski et al. ,Biomaterials, 27 (2006) 127-135]。介由氧化作用,通過在各硫醇化聚合物與各維生素 B衍生物的游離硫醇基之間形成二硫橋而使巰基煙酰胺或巰基吡哆醇與這些粘膜粘著聚合物共價結(jié)合。其中根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，一摩爾過量的巰基煙酰胺或巰基吡哆醇相對于聚合物的游離硫醇基是有利的。通過加入過氧化脲和馬來酸酐，可使此氧化過程被進一步加速，如 Kamari 所描述的[Karami et al. , Molecules, 10 (2005) 1385-63]。此外，在優(yōu)選的實施方案中，也可通過加入過氧化氫而加速氧化反應(yīng)。通常，在較高的pH值時氧化過程進行得更快。本發(fā)明的聚合物含有10-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇亞結(jié)構(gòu)，優(yōu)選100-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇亞結(jié)構(gòu)/克聚合物?？赏ㄟ^每種所加入的維生素B衍生物的量來控制未與配體形成二硫橋的剩余硫醇基的數(shù)目。適合用于本發(fā)明的巰基煙酰胺特別是2-巰基煙酰胺和6-巰基煙酰胺以及2-和 6_巰基異煙酰胺。在實施例I中描述了 6-巰基煙酰胺的合成。以類似的方式進行上文所述的其它衍生物的合成。適合用于本發(fā)明的巰基吡哆醇特別是6-巰基吡哆醇。其生產(chǎn)起始于6-氯卩比卩多醇，由Blackwood等人描述了其合成[Blackwood et al. , J. Am. Chem. Soc.， 80(1958)6244-6249]。通過巰基取代氯是根據(jù)實施例I中描述的方法進行的。備選于這種制備方法，根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，含有攜帶乙烯基的化合物的
S-(2-或6-巰基(異)煙酰胺二硫化物或S-(6-巰基吡哆醇)二硫化物(例如半胱氨酸-丙烯酰胺)也可與任何其它攜帶乙烯基的單體(例如(甲基)丙烯酸，乙烯吡咯烷酮，乙烯醇或丙烯酸乙酯)聚合。合成本發(fā)明的聚合物的另一種可能性是使S-(2_或6-巰基(異)煙酰胺二硫化物或S- (6-巰基吡哆醇)-二硫化物與聚合物上經(jīng)預(yù)活化的配體共價結(jié)合。例如，在形成酰胺鍵的情況下，N-琥珀酰亞胺3-(2-煙酰胺二硫)_丙酸酯可非常有效地與含有伯氨基的聚合物(例如聚烯丙胺，殼聚糖)偶聯(lián)。以這種方式制備的化合物的另一個優(yōu)勢是，通過將游離的硫醇基轉(zhuǎn)化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物，它們對于氧化反應(yīng)不再敏感，因為硫醇基已經(jīng)是以經(jīng)氧化的形式存在。將本發(fā)明的聚合物與含有游離硫醇基團的聚合物相組合，使得在這兩種聚合物之間形成二硫橋，從而引起相對快的粘度增加。當(dāng)不是硫醇化聚合物上所有的硫醇基均被轉(zhuǎn)化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物時，也可實現(xiàn)這種效果。由于這種粘膜粘著特性或提高的穩(wěn)定性，本發(fā)明的聚合物適于廣泛的應(yīng)用，特別是在藥學(xué)和美容領(lǐng)域中，以及在保健產(chǎn)品中。因此，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的粘膜粘著聚合物作為藥物產(chǎn)品、美容產(chǎn)品以及保健產(chǎn)品的應(yīng)用。此外，本發(fā)明提供組合物，其包含一種或多種本發(fā)明的聚合物、以及活性物質(zhì)、助劑和/或溶劑。除了所述提高的粘膜粘著特性之外，通過根據(jù)本發(fā)明的(異)煙酰胺-二硫化物側(cè)鏈或吡哆醇-二硫化物側(cè)鏈還顯著提高了硫醇化聚合物的滲透加速特性。例如，根據(jù) F0ger等人所描述的方法[Fogeret al.，Amino Acids，35 (2008) 233-241]，不添加聚合物時，經(jīng)熒光標記的葡聚糖(分子量4. 4kDa ；FD4)在新鮮切除的大鼠腸粘膜上的滲透系數(shù) (Papp)被確定為9. 6士3. 5x lO^cm/s ；而通過加入0. 5% (m/v)殼聚糖-巰基乙酸綴合物 (分子量450kDa ；234 μ mol硫醇基/克聚合物)其提高了 1. 8倍；并且通過加入0. 5% (m/ ν)相同的聚合物(其中全部的游離硫醇都在之前被轉(zhuǎn)化為了含有6-巰基煙酰胺的二硫化物)其甚至提高了 5. 3倍。本發(fā)明的聚合物適于在藥學(xué)領(lǐng)域中作為片劑中的活性物質(zhì)載體基質(zhì)、作為半固體和液體制劑中的膠凝劑、作為粘性傷口敷料、作為組織工程領(lǐng)域中的支架結(jié)構(gòu)、以及用于制備微顆粒和納米顆?；钚晕镔|(zhì)遞送系統(tǒng)。在美容領(lǐng)域，其特別用作下列應(yīng)用頭發(fā)護理物質(zhì) (例如頭發(fā)定型凝膠)，固定劑，著色劑，洗滌劑以及用于頭發(fā)、睫毛、眉毛的涂覆物質(zhì)，因為頭發(fā)、指甲以及皮膚的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在硫醇亞結(jié)構(gòu)，其能夠與根據(jù)本發(fā)明的聚合物反應(yīng)。 在指甲油、化妝品以及止汗劑中的應(yīng)用也是有利的。因為蛋白質(zhì)中的半胱氨酸亞結(jié)構(gòu)，在皮革中也存在游離硫醇基，因而本發(fā)明的聚合物也可適用于皮革浸漬。將本發(fā)明的聚合物應(yīng)用在漆中以及各種清潔劑和潤滑劑中也是可能的。本發(fā)明包括下列實施方案(1)含有硫醇亞結(jié)構(gòu)的聚合物化合物，其以含有2-或6-巰基(異)煙酰胺的二硫化物的形式存在。(2)根據(jù)(1)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物是在旋轉(zhuǎn)筒粘膜粘著測試中以具有5mm直徑、30mg的測試片劑形式粘著在豬小腸粘膜上超過8小時(特別是超過M小時)的粘膜粘著聚合物。(3)根據(jù)(1)或O)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物為(交聯(lián)) 聚(甲基)丙烯酸，(三甲基化)殼聚糖，透明質(zhì)酸，果膠，藻酸鹽，甲基纖維素，羥乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。(4)根據(jù)⑴至(3)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物與含有多于一個硫醇基的化合物的組合引起粘性的增加。(5)根據(jù)⑴至(4)的聚合物化合物，其特征在于，在權(quán)利要求3中所述的聚合物的硫醇化是通過與半胱氨酸，半胱胺，N-乙酰半胱氨酸，巰基乙酸，巰基苯甲酸，巰基煙酸， 谷胱甘肽或巰基苯胺形成酰胺鍵實現(xiàn)的。(6)根據(jù)(1)至(5)的聚合物化合物，其特征在于，存在10-1000 μ mol的巰基 (異)煙酰胺亞結(jié)構(gòu)，并且特別是100-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺亞結(jié)構(gòu)/克聚合物。(7)根據(jù)(1)至(6)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物在藥學(xué)、美容或保健產(chǎn)品中用作助劑。(8)根據(jù)(1)至(6)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物用于皮革浸漬。實施例下列實施例是示例性的，并且將闡示本文中所公開的發(fā)明?？稍谒緦＠麢?quán)利要求的框架內(nèi)對下列實施例進行改變和變化。實施例I6-巰基煙酰胺的合成將5. Og 6-氯煙酰胺(31. 9mmol)和2.65g硫脲(34. 8mmol)懸浮于無水乙醇 (50ml)中并在回流下加熱(浴溫度約90°C)6小時，其中反應(yīng)混合物隨時間變?yōu)辄S色。然后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濾出所產(chǎn)生的S-(5-氨基甲酰-2-吡啶基)硫脲鎗氯并使其干燥。作為黃色粉末分離了 6. 7g粗制品(90%)。1H-NMR(200MHz, DMS0-d6, δ)
7.76 (br s，1H) ；7. 83 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ；8. 33 (dd, 1H, J = 8. 4Hz, J = 2. 0Hz) ；8. 38 (br s’ 1H) ；9. 05(d,lH,J = 2. 0Hz) ；9. 69 (br s，4H)。將所述 6. 7gS_(5_ 氨基甲酰-2-吡啶基)硫脲鎗氯(28. 8mmol)懸浮于水(30ml)中，并加入20ml 5M的NaOH。在室溫下將懸浮液攪拌30 分鐘,隨后用冰醋酸小心地酸化(pH 4.9)。濾出粗產(chǎn)物并從適當(dāng)?shù)娜軇?例如水)中重結(jié)晶。獲得黃色粉末形式的3. 4g產(chǎn)物(69%，以6-氯煙酰胺計算)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6, δ ) :7. 29(d，lH，J = 9. 1Hz) ；7. 46 (br s, 1H) ；7. 76 (dd, 1H, J = 9. lHz，J = 2.2Hz) ；7. 95 (br s’ 1H) ；8. 13 (d, 1H, J = 2. 2Hz) ；13. 74 (br s’ 1H)。實施例2聚丙烯酸-半胱氨酸-6-巰基煙酰胺綴合物的合成將I克聚丙烯酸450kDa(Sigma_Aldrich, Vienna)在200ml去礦物質(zhì)水中水合并通過加入IM NaOH將pH調(diào)節(jié)至5。通過在室溫下加入1_乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度200mM)，并攪拌30分鐘而預(yù)活化所述聚合物的羧酸基團。加入Ig 半胱氨酸后，任選地用HCl或NaOH將溶液的pH值重新調(diào)節(jié)至5，并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌6小時。相對于含水的ImM鹽酸溶液透析所產(chǎn)生的聚丙烯酸-半胱氨酸綴合物，相對于相同的透析介質(zhì)(但是還含有1% NaCl)透析兩次，并且最后于10°C、在光排除的條件下相對于水徹底透析。此后，用IM NaOH將綴合物的pH值調(diào)節(jié)至5。在_30°C將分離的綴合物凍干。保存在4°C。用Ellman試劑確定共價結(jié)合的硫醇基團的濃度。如此合成的硫醇化聚合物含有50-250 μ mol共價結(jié)合的硫醇基團/克聚合物。將2. 50g如上文所述而合成的綴合物(65 μ mol SH/克聚合物)溶解在水(200ml) 中。用IM NaOH將溶液堿化至pH 6，并加入50mg的6-巰基煙酰胺或2-巰基煙酰胺(溶解在5ml的DMSO和5ml水中)以及20mg的過氧化脲和30mg的馬來酸酐(共同溶解在IOml 的水中)。在室溫下攪拌所述溶液24小時。此后，使其相對于去礦物質(zhì)水徹底透析并隨后將其凍干。實施例3殼聚糖-巰基乙酸-2-或-6-巰基煙酰胺-綴合物的合成使I克殼聚糖在IOml的IM HCl中水合，隨后用去礦物質(zhì)水稀釋為1% (m/v)的終濃度。加入Ig的巰基乙酸和I-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度為200mM)，并且任選地用IM HCl或IM NaOH將pH重新調(diào)節(jié)至5。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌6小時。使綴合物相對于含水的ImM鹽酸溶液透析，相對于相同的透析介質(zhì)(但是還含有NaCl)透析兩次，并且最后于10°C、在光排除的條件下相對于水徹底透析。此后，用IM NaOH將綴合物的pH值調(diào)節(jié)至5。在_30°C將分離的綴合物凍干。保存在4°C。用 Ellman試劑確定共價結(jié)合的硫醇基團的濃度。將2. 50g殼聚糖-TGA (550 μ mol SH/g聚合物)溶解在水(200ml)中。用IM NaOH將溶液調(diào)節(jié)至PH 6，并加入215mg的6-巰基煙酰胺或2-巰基煙酰胺(溶解在5ml的DMS0+5ml 的水中)以及130mg的過氧化脲(溶解在IOml的水中)。在室溫下將溶液攪拌M小時。 此后，使所述綴合物相對于去礦物質(zhì)水徹底透析，然后將其凍干。實施例4將1克果膠溶解于250ml的水/ 二噁烷中。在持續(xù)加入0. 2g溶解于3ml 二噁烷中的4-巰基苯胺后，用0. 5M NaOH將pH值調(diào)節(jié)至4. 5，并加入1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度為200mM)。在室溫下攪拌3小時后，將pH值調(diào)節(jié)至 7.5并加入0.28的氫硼化鈉。在4°C下將反應(yīng)混合物攪拌一小時。此后，我們通過用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物數(shù)次而去除未結(jié)合的4-巰基苯胺。通過加入異丙醇而沉淀所產(chǎn)生的綴合物并且用純的異丙醇和丙酮清洗沉淀物。在除濕器中干燥所純化的綴合物。將0. 5克的果膠-4-巰基苯胺綴合物G20 μ mol SH/g聚合物)浸在水(200ml) 中。用IM NaOH將溶液調(diào)節(jié)至pH 6. 5，并加入500mg的2-巰基煙酰胺(在25ml DMS0+25ml 水中)。在室溫下將所述溶液攪拌M小時。此后，使所述綴合物相對于去礦物質(zhì)水徹底透析，然后將其凍干。實施例5粘液粘著測試根據(jù) Bernkop-Schnurch 等人描述的方法[Bernkop-Schnurch et al. , Int. J. Pharm.，260 (2003) 229-237]確定根據(jù)實施例3制備的聚合物的粘膜粘著特性。為此將含有和不含有巰基煙酰胺亞結(jié)構(gòu)的聚合物壓縮成具有5mm直徑的片劑(30mg)。隨后，以低的壓力將它們附著在新鮮切除的豬小腸粘膜上(其被鋪展在鋼筒上)。對所述筒進行根據(jù)歐洲藥典的分解測試，其在50mM磷酸鹽緩沖液(pH 6.幻中、在37°C下、以100轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)動進行。目測片劑從粘膜上脫離的時刻。此研究的結(jié)果以圖形顯示在圖2中(平均值士標準偏差；η = 4)。實施例6流變學(xué)研究首先，使0. 25g殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺在50ml去礦物質(zhì)水中水合。將所產(chǎn)生的凝膠加入50ml 0.5% (m/v)的殼聚糖-巰基乙酸溶液中。將反應(yīng)混合物均質(zhì)化并將PH調(diào)節(jié)至6. 0。在圖3中所示的時刻測量凝膠的粘度(以IHz的恒定頻率進行振蕩測量)。如圖3中所示，在數(shù)小時內(nèi)粘性增加超過1000倍(平均值士標準偏差；η = 4)。實施例7片劑的制備將含有Ig咪康唑的20g聚丙烯酸-半胱氨酸-6-巰基煙酰胺(實施例2)均質(zhì)化并直接壓制為重0. 2g的片劑。這些片劑顯示出足夠高的粘結(jié)以及對抗真菌劑的受控釋放。實施例8
鼻滴劑的制備將O. Ig殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺(實施例3)和O. 05g鹽酸羥甲唑啉溶解于IOOml去礦物質(zhì)水中，并將其裝入帶有滴口的IOml容器中。任選地加入苯扎氯銨(終濃度為O. 015% (m/v))和乙二胺四乙酸(0.05% (m/v))作為防腐劑。實施例9發(fā)月交的制備將O. 25g殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺(實施例3)和O. 25g殼聚糖-巰基乙酸(實施例3)浸泡在IOOml水/異丙醇(9+1)中。任選地用IM HCl或IM NaOH將pH 值重新調(diào)節(jié)至6. O。將所產(chǎn)生的凝膠以各IOml裝入鋁/塑料復(fù)合物的袋中。打開所述袋并分布在毛發(fā)上之后，凝膠的粘性大大增加，從而產(chǎn)生了提供結(jié)構(gòu)和支撐的作用。
權(quán)利要求
1.聚合物化合物，其包含2-(異)煙酰胺-二硫化物側(cè)鏈、6-(異)煙酰胺-二硫化物側(cè)鏈或6-吡哆醇-二硫化物側(cè)鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物化合物，其中共價結(jié)合2-(異)煙酰胺-二硫化物側(cè)鏈、 6-(異)煙酰胺-二硫化物側(cè)鏈或6-吡哆醇-二硫化物側(cè)鏈的聚合物化合物為由下列組成的(交聯(lián))均聚物或共聚物(甲基)丙烯酸，(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，乙烯基吡咯烷酮，乙烯醇，乙烯咪唑，乙烯基己內(nèi)酰胺，烯丙胺，(三甲基化)殼聚糖，透明質(zhì)酸，果膠，藻酸鹽，(交聯(lián))聚烯丙胺，聚賴氨酸，聚鳥氨酸，聚氨基酰胺，甲基纖維素，乙基纖維素， 羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素鈉，其可任選地包含游離硫醇基作為側(cè)鏈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚合物化合物，其中涉及S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-(同型)半胱氨酸-二硫化物側(cè)鏈，S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-半胱胺-二硫化物側(cè)鏈， S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物側(cè)鏈，S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-巰基乙酸-二硫化物側(cè)鏈， S-(2-或6-巰基(異)煙酰胺)_或S-(6-巰基吡哆醇)-3-巰基丙酸-二硫化物側(cè)鏈，S-(2-或6-巰基(異)煙酰胺)_或S-(6-巰基吡哆醇)-4-巰基丁酸-二硫化物側(cè)鏈，S-(2-或6-巰基(異)煙酰胺)_或S-(6-巰基吡哆醇)-巰基苯甲酸-二硫化物側(cè)鏈，S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-巰基煙酸-二硫化物側(cè)鏈， S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-谷胱甘肽-二硫化物側(cè)鏈， S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-硫代乙基脒-二硫化物側(cè)鏈，S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-4-硫代丁基脒-二硫化物側(cè)鏈，或S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺)-或S- (6-巰基吡哆醇)-巰基苯胺-二硫化物側(cè)鏈所述側(cè)鏈通過酰胺鍵、脒鍵或酯鍵與所述聚合物連接。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的聚合物化合物，其中每克聚合物中存在10-1000μ mol 巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇-亞結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的聚合物化合物，其中每克聚合物中存在100至 1000 μ mo 1巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇-亞結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的聚合物化合物，其中所述聚合物化合物是在旋轉(zhuǎn)筒粘膜粘著測試中以具有5mm直徑、30mg的測試片劑形式粘著在豬小腸粘膜上超過8小時、特別是超過M小時的粘膜粘著聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的聚合物化合物，其中其與包含多于一個硫醇基的化合物相組合而引起粘性的增加。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的聚合物化合物在藥學(xué)、美容或保健產(chǎn)品中作為活性成分或助劑的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的聚合物化合物用于浸潰皮革、粘著劑、清潔劑或潤滑劑的用途。
10.組合物，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的聚合物化合物、其它活性物質(zhì)、助劑和/或溶劑。
全文摘要
由于與粘液糖蛋白形成二硫橋，通過使硫醇亞結(jié)構(gòu)共價連接至聚合物化合物可顯著改善所述化合物的粘膜粘著特性。通過將此類聚合物上的游離硫醇基轉(zhuǎn)化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物，這些硫醇基變得相對更活躍，而使得所述聚合物的粘膜粘著特性顯著更高。此外，包含含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物亞結(jié)構(gòu)的聚合物無需被保護以抵抗氧化，并且它們顯示出相對更高的滲透增強特性。
文檔編號A61K9/00GK102596253SQ201080040537
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者J·萊爾雷 申請人:克羅瑪醫(yī)藥有限公司, 蒂奧邁里克斯研究與指導(dǎo)有限公司