專利名稱：診斷糖尿病及測(cè)定治療療效的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的新方法及診斷糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種血漿中的葡萄糖量異常過(guò)高的哺乳動(dòng)物狀態(tài)。在一些實(shí)例中，升高的血糖水平可導(dǎo)致一種特定血紅蛋白(HbAlc)的含量高于正常量。這種狀態(tài)可能致命。血漿中的高血糖水平(高血糖)可導(dǎo)致許多慢性糖尿病并發(fā)癥，例如，動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病、腎功能紊亂或衰竭、心臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病變，以及其它眼部病變，包括失明?，F(xiàn)已知糖尿病影響至少一千萬(wàn)美國(guó)人，并且數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人可能患有這種疾病而渾然不覺(jué)。這種疾病有兩種形式。在這種疾病被稱作II型、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM) 或成人型糖尿病(相對(duì)于青少年糖尿病或I型)的形式中，胰腺一般能連續(xù)分泌正常量的胰島素。然而，所述胰島素不能防治糖尿病癥狀，所述糖尿病癥狀包括心血管危險(xiǎn)因素例如高血糖、糖(特別是葡萄糖)代謝異常、糖尿、胰島素敏感性降低、中心型肥胖高甘油三酯血癥、HDL水平低、血壓升高和伴隨這些危險(xiǎn)因素的各種心血管效應(yīng)。已知許多這些心血管危險(xiǎn)因素比糖尿病的發(fā)作提前差不多十年。如果不予治療，這些癥狀經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥， 包括早熟性動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病。胰島素抵抗被認(rèn)為是顯性NIDDM的前兆，并且針對(duì)性改善胰島素抵抗的策略可能會(huì)為患有NIDDM的病人提供獨(dú)特的益處。目前用于控制II型糖尿病及其前期綜合癥(precursor syndromes)例如胰島素抵抗的藥物術(shù)語(yǔ)五個(gè)等級(jí)的化合物雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、苯甲酸衍生物和 α-葡萄糖苷酶抑制劑。雙胍類(例如二甲雙胍)被認(rèn)為能預(yù)防過(guò)度的肝糖異生。噻唑烷二酮類被認(rèn)為通過(guò)增加外周葡萄糖處理率起作用?；酋ｋ孱?例如甲苯磺丁脲和格列本脲)、苯甲酸衍生物(例如瑞格列奈)和α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)主要通過(guò)刺激胰島素分泌降低血糖。確定一種化合物是否對(duì)糖尿病的治療有效及確定該化合物對(duì)糖尿病治療的最佳劑量可能是很重要的。開(kāi)發(fā)診斷和治療糖尿病的新方法也是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)的IL-IRa 水平，得到第一值；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的IL-IRa水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和第二值，
其中，第二值更高表明所述化合物有效。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，還在一個(gè)對(duì)照組中進(jìn)行IL-IRa水平的測(cè)量，以確保 IL-IRa水平并不因?yàn)槌吮粶y(cè)化合物的施用之外的其他原因而改變。例如，當(dāng)在施用被測(cè)化合物之前在一個(gè)患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)(即實(shí)驗(yàn)組)測(cè)量IL-IRa水平時(shí)，一個(gè)人可同時(shí)在對(duì)照組中測(cè)試IL-IRa水平。然后，將被測(cè)化合物施用到實(shí)驗(yàn)組，但不施用到對(duì)照組。然后，在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中再次測(cè)量IL-IRa水平。如果在對(duì)照組中所述IL-IRa水平?jīng)]有實(shí)質(zhì)上的變化，那么該實(shí)驗(yàn)就可能是有效的。所述術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”包括人和動(dòng)物。所述足以測(cè)定一種化合物療效的量會(huì)隨不同的化合物而變化。確定每種待測(cè)化合物的所述量通常屬于所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。例如，對(duì)于雙醋瑞因，足以測(cè)定雙醋瑞因?qū)μ悄虿≈委煰熜У牧客ǔＴ?-200mg/天范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選25-150mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)白介素受體的固有拮抗劑(intrinsic antagonist)水平，以得到第一值，其中所述白介素選自由 IL-6、IL-12 和 IL-18 組成的組；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的所述拮抗劑的水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和第二值，其中，第二值更高表明所述化合物有效。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，還在一個(gè)對(duì)照組中進(jìn)行拮抗劑水平的測(cè)量，以確保拮抗劑水平并不因?yàn)槌吮粶y(cè)化合物的施用之外的其他原因而改變。例如，當(dāng)在施用被測(cè)化合物之前在一個(gè)患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)(即實(shí)驗(yàn)組)測(cè)量拮抗劑水平時(shí)，一個(gè)人可同時(shí)在對(duì)照組中測(cè)試拮抗劑水平。所述實(shí)驗(yàn)組和所述對(duì)照組實(shí)質(zhì)上相同。然后，將被測(cè)化合物施用到實(shí)驗(yàn)組，但不施用到對(duì)照組。然后，在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中再次測(cè)量拮抗劑水平。如果在對(duì)照組中所述拮抗劑水平?jīng)]有實(shí)質(zhì)上的變化， 那么該實(shí)驗(yàn)就可能是有效的。糖尿病可以是I型糖尿病或II型糖尿病。可在任意合適的體液、組織、器官、細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)上清液中測(cè)量IL-IRa水平或白介素受體的固有拮抗劑水平，其中所述白介素選自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18組成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在人腎細(xì)胞和/或胰腺細(xì)胞中測(cè)量IL-IRa水平或白介素受體的固有拮抗劑水平，其中所述白介素選自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18組成的組。優(yōu)選地，所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種測(cè)定化合物對(duì)治療糖尿病療效的方法， 包括測(cè)定所述化合物是否抑制IL-I β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，其中對(duì)IL-I β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡的抑制表明所述化合物有效。所述化合物可能通過(guò)JUN NH2-末端激酶途徑抑制IL-I β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡。
優(yōu)選地，所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種診斷糖尿病的方法，包括以下步驟a.測(cè)量疑似患有糖尿病的病人體內(nèi)IL-IRa水平，得到第一值；b.給所述病人施用診斷有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人體內(nèi)IL-IRa水平；c.再次測(cè)量所述病人體內(nèi)的IL-IRa水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和所述第二值，其中，第二值更高表明存在糖尿病。優(yōu)選地，所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。可在任意合適的體液、組織、器官、細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)上清液中測(cè)量IL-IRa水平。在一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方案中，在人腎細(xì)胞和/或胰腺細(xì)胞中測(cè)量IL-IRa水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種診斷糖尿病的方法，包括以下步驟a.測(cè)量疑似患有糖尿病的病人體內(nèi)白介素受體的固有拮抗劑水平，得到第一值， 其中所述白介素選自由IL-6、IL-12和IL-18組成的組；b.給所述病人施用診斷有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人體內(nèi)所述拮抗劑的水平；c.再次測(cè)量所述病人體內(nèi)所述拮抗劑的水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和所述第二值，其中，第二值更高表明存在糖尿病。優(yōu)選地，所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。可在任意合適的體液、組織、器官、細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)上清液中測(cè)量白介素受體的固有拮抗劑水平，其中所述白介素選自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18組成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在人腎細(xì)胞和/或胰腺細(xì)胞中測(cè)量所述拮抗劑的水平。


圖IA顯示了用以研究雙醋瑞因在保護(hù)近端腎小管細(xì)胞免受傷害中所起作用的實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。圖IB示出的圖表顯示了在16個(gè)小時(shí)的治療期間雙醋瑞因在人腎近端細(xì)胞系 (HK-2)細(xì)胞內(nèi)對(duì)IL-IRa的產(chǎn)生的劑量依賴性。
具體實(shí)施例方式^X根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“治療”指的是逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制或減慢疾病、病癥或應(yīng)用這些術(shù)語(yǔ)的狀態(tài)或所述疾病、病癥或狀態(tài)的一個(gè)或更多的癥狀的惡化。術(shù)語(yǔ)本發(fā)明的化合物和藥學(xué)組合物的“治療上有效劑量”指的是化合物和/或組合物治療糖尿病的足夠的量，具有適用于任意治療的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比率。然而，“治療上有效劑量”可被理解為，本發(fā)明的所述化合物和/或組合物的總?cè)沼昧靠捎芍髦吾t(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對(duì)任意特定的病人的具體的有效劑量水平取決于種種因素包括被治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重程度；使用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；病人的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食；使用的具體化合物的施用時(shí)間、施用路徑和排泄率； 治療的持續(xù)時(shí)間；與使用的具體化合物聯(lián)合或協(xié)同使用的藥物；以及在醫(yī)藥領(lǐng)域已知的其他因素。例如，組合物的開(kāi)始劑量水平低于要達(dá)到預(yù)期的治療效果所要求的劑量水平，并且要逐步增加劑量知道達(dá)到預(yù)期效果，這是所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)。術(shù)語(yǔ)本發(fā)明的化合物和藥學(xué)組合物的“診斷有效量”指的是化合物和/或組合物在合理的確定性的似然下診斷糖尿病的足夠的量。術(shù)語(yǔ)“雙醋瑞因”(4，5-二乙酰-9，10-二氫-9，10-二氧-2-蒽羧酸或1，8_ 二乙?；?3-羧基蒽醌)指的是大黃酸(1. 8- 二羥基-3-羧基蒽醌)(9，10- 二氫-4，5- 二羥基-9，10- 二氧-2-蒽羧酸)的乙酰化衍生物。雙醋瑞因具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)的或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)的IL-IRa水平，以得到第一值；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的IL-IRa水平，得到第二值；且d.比較所述第一值和第二值，其中，第二值更高表明所述化合物有效。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，還包含在對(duì)照組中測(cè)量IL-IRa水平。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在體液或組織中測(cè)定所述IL-IRa水平。
4.一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括測(cè)定所述化合物是否抑制 IL-I β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，其中對(duì)IL-I β誘導(dǎo)的β細(xì)胞的凋亡的抑制表明所述化合物有效。
5.一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)的或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)的白介素受體的固有拮抗劑水平，以得到第一值，其中所述白介素選自由IL-6、IL-12和IL-18組成的組；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的所述拮抗劑的水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和第二值，其中，第二值更高表明所述化合物有效。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，還包含在對(duì)照組中測(cè)量所述拮抗劑的水平。
7.如權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。
8.如權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述糖尿病為II型糖尿病。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物為雙醋瑞因。
10.一種診斷糖尿病的方法，包括以下步驟a.測(cè)量疑似患有糖尿病的病人體內(nèi)IL-IRa水平，得到第一值；b.給所述病人施用診斷有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人體內(nèi) IL-IRa 水平；c.再次測(cè)量所述病人體內(nèi)的IL-IRa水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和所述第二值， 其中，第二值更高表明存在糖尿病。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在體液或組織中測(cè)定所述IL-IRa水平。
12.—種診斷糖尿病的方法，包括以下步驟a.測(cè)量疑似患有糖尿病的病人體內(nèi)白介素受體的固有拮抗劑水平，以得到第一值，其中所述白介素選自由IL-6、IL-12和IL-18組成的組；b.給所述病人施用診斷有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人體內(nèi)所述拮抗劑的水平；c.再次測(cè)量所述病人體內(nèi)所述拮抗劑的水平，得到第二值；和d.比較所述第一值和所述第二值， 其中，第二值更高表明存在糖尿病。
13.如權(quán)利要求10或12所述的方法，其中所述化合物選自由雙醋瑞因、大黃酸及它們藥學(xué)可接受的鹽組成的組。
14.如權(quán)利要求10或12所述的方法，其中所述糖尿病為II型糖尿病。
15.如權(quán)利要求10或12所述的方法，其中所述化合物為雙醋瑞因。
16.一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)的或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)的白介素水平，以得到第一值，其中所述白介素選自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18組成的組；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的所述拮抗劑的水平，以得到第二值；和d.比較所述第一值和第二值，其中，第二值更低表明所述化合物有效。
17.一種測(cè)定用于治療糖尿病的化合物的療效的方法，包括以下步驟a.測(cè)量患有糖尿病的個(gè)體體內(nèi)的或被糖尿病靶向的人體器官的細(xì)胞系內(nèi)的白介素受體水平，以得到第一值，其中所述白介素受體選自由IL-1R、IL-6R、IL-12R和IL-18R組成的組；b.以足以測(cè)定所述化合物的療效的量將所述化合物施用于所述個(gè)體或所述細(xì)胞系；c.再次測(cè)量所述個(gè)體體內(nèi)或所述細(xì)胞系內(nèi)的所述拮抗劑的水平，以得到第二值；和d.比較所述第一值和第二值，其中，第二值更低表明所述化合物有效。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及測(cè)定用于治療糖尿病的藥物的療效的新方法及診斷糖尿病的方法。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，IL-1Ra用作生物標(biāo)志物以測(cè)定用于治療糖尿病的藥物的療效。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102596246SQ201080037097
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者盧威書, 林鳳敏, 高丹晨, 黃彥倫 申請(qǐng)人:Twi生物技術(shù)有限公司