專利名稱：利用臭氧治療炎性病癥、心血管疾病和急性缺血性腦中風(fēng)的制作方法
利用臭氧治療炎性病癥、心血管疾病和急性缺血性腦中風(fēng)背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物中炎性病癥、心血管疾病、急性缺血性腦中風(fēng)及相關(guān)的醫(yī)學(xué)病況和癥狀的治療性治療，且具體涉及利用提供生物學(xué)流體的方法治療性治療這樣的病癥，所述生物學(xué)流體取自哺乳動(dòng)物受治療者，已用測(cè)量的量的臭氧處理以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的生物學(xué)流體，當(dāng)再引入哺乳動(dòng)物受治療者時(shí)，具有可定量的吸收劑量的臭氧的生物學(xué)流體提供疾病或相關(guān)病況和癥狀的治療性治療。相關(guān)領(lǐng)域的陳述提供本文討論的參考文獻(xiàn)僅僅為了描述關(guān)于本發(fā)明的領(lǐng)域。本文的任何內(nèi)容不應(yīng)被解釋為承認(rèn)發(fā)明人無權(quán)因先前發(fā)明而先于公開內(nèi)容。而且，本文引用任何文件并非承認(rèn)該文件是現(xiàn)有技術(shù)，或是對(duì)本文任何權(quán)利要求的專利性的考慮材料，且關(guān)于任何文件的內(nèi) 容或日期的任何聲明是基于提出時(shí)申請(qǐng)人可用的信息且不構(gòu)成聲明是正確的確認(rèn)或承認(rèn)。疾病病況(諸如炎性疾病、心血管疾病和缺血性腦中風(fēng)及相關(guān)的癥狀和病況)對(duì)人類受治療者和相似的動(dòng)物受治療者呈現(xiàn)挑戰(zhàn)，且在世界的很多國家中是死亡的一些主要原因。例如，在世界各地中風(fēng)是死亡的第二主要原因且每年占總數(shù)5050萬死亡中的4400萬(9% )0在美國，中風(fēng)是心臟疾病(中風(fēng)與心臟疾病緊密聯(lián)系)和癌癥之后的第三號(hào)死因。在美國每年中風(fēng)影響大于800，000，其中600，000是初次發(fā)作且200，000是復(fù)發(fā)的。按當(dāng)前的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字到2050年時(shí)每年上漲一百萬。在美國中風(fēng)代表殘疾的主要原因，大于4百萬人民伴隨發(fā)作后遺癥生活。中風(fēng)特征是突然失去腦區(qū)域的循環(huán)，導(dǎo)致相應(yīng)地失去神經(jīng)機(jī)能。中風(fēng)還稱作腦血管意外或中風(fēng)綜合征，是包括一組不同病理生理原因的非特異性術(shù)語，包括血栓形成、栓塞和出血。當(dāng)前把中風(fēng)分類為出血性的或缺血性的。急性缺血性中風(fēng)指由血栓形成或栓塞引起的中風(fēng)，并占全部中風(fēng)的約87%。缺血性中風(fēng)由血管堵塞引起，其停止血液流動(dòng)并奪取周圍腦組織的氧氣。在不存在氧氣的情況下，直接區(qū)域中的腦細(xì)胞開始死亡并釋放威脅周圍區(qū)域中的腦組織的一連串的有毒化學(xué)物質(zhì)。這種現(xiàn)象被稱為缺血半影區(qū)。當(dāng)前統(tǒng)計(jì)表明患有缺血性中風(fēng)的個(gè)體的7. 6%在發(fā)作的30天內(nèi)死亡。而且，全部個(gè)體的約25%在其首次中風(fēng)的一年內(nèi)死亡。中風(fēng)患者的14%將在一年內(nèi)遭受中風(fēng)復(fù)發(fā)，且在五年內(nèi)復(fù)發(fā)率升高至25%。存活的中風(fēng)受害者的50%經(jīng)歷需要特別護(hù)理的中等至嚴(yán)重?fù)p傷，所述特別護(hù)理包括療養(yǎng)所護(hù)理或其它長期護(hù)理設(shè)施治療。當(dāng)同時(shí)考慮中風(fēng)的直接成本(護(hù)理和治療)和間接成本(失去生產(chǎn)力)時(shí),估計(jì)在2008年美國的中風(fēng)的總成本為每年$650億，其中87%歸因于缺血性中風(fēng)。在宏觀水平上，缺血性中風(fēng)最通常由顱外栓塞或顱內(nèi)血栓形成引起。在細(xì)胞水平上，中斷血液流向一部分腦的任何過程發(fā)動(dòng)缺血性級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡和腦梗塞。血栓形成的中風(fēng)由向腦供血的動(dòng)脈中形成的血栓(血塊)引起。這通常是因?yàn)檠褐羞\(yùn)載的脂肪沉積物、鈣和凝血因子諸如纖維蛋白原和膽固醇的重復(fù)的積累。身體將積累視為對(duì)血管壁的損傷并通過形成血塊來反應(yīng)。這些血塊陷到血管壁上的斑塊上，最后停止血液流動(dòng)?；谘苤睆?，存在兩種類型的血栓形成的中風(fēng)。大血管血栓形成(血栓形成的中風(fēng)的最常見的形式)發(fā)生在腦的較大的動(dòng)脈中。由于動(dòng)脈供給的所有較小的血管失去血液，故影響和損傷趨向擴(kuò)大。在大多數(shù)情況下，大血管血栓形成是由長期斑塊積累(動(dòng)脈粥樣硬化)與隨后快速的血塊形成的聯(lián)合引起。當(dāng)血流被堵塞至極小的動(dòng)脈血管時(shí)發(fā)生小血管疾病(也稱為腔隙梗塞)。其已與高血壓癥(高血壓)聯(lián)系起來并且是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的指示。血栓形成的疾病占急性缺血性中風(fēng)的約60%。那些血栓形成的疾病中，約70%是大血管血栓形成。在栓塞性中風(fēng)中，血塊在腦以外形成，通常在心臟或上部胸部和頸部的大動(dòng)脈中，并通過血流運(yùn)輸至腦。在那里，最后其到達(dá)足夠小得血管以堵塞其通道。栓子可以是脂肪球、氣泡或最常見的從動(dòng)脈壁脫離的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的塊(即脂質(zhì)碎片)。很多栓子由稱為心房顫動(dòng)的心臟病況引起，所述心房顫動(dòng)引起血液匯合并形成可游行至腦的血塊并引起中風(fēng)。心源性栓塞占栓塞缺血性中風(fēng)的80%。 失去對(duì)一部分腦的灌注的幾秒至幾分鐘之內(nèi)開始缺血性級(jí)聯(lián)。允許其發(fā)展將引起被潛在的可逆缺血半影區(qū)的區(qū)域環(huán)繞的中心區(qū)域的不可逆梗塞。在細(xì)胞水平上，隨著ATP耗盡，缺血性神經(jīng)元變成去極化的，且膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失效。得到的鈣的流入導(dǎo)致許多神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括大量的谷氨酸，轉(zhuǎn)而激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和其它神經(jīng)元上的其它興奮性受體。然后這些神經(jīng)元變成去極化的，引起進(jìn)一步鈣流入，進(jìn)一步谷氨酸釋放，和初期缺血性損傷的局部擴(kuò)大。這種大量的鈣流入還激活多種降解酶，導(dǎo)致細(xì)胞膜和其它重要的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的破壞。這種代謝失常產(chǎn)生造成水的細(xì)胞內(nèi)蓄積(細(xì)胞毒性水腫)的細(xì)胞內(nèi)梯度。中風(fēng)后的幾小時(shí)至幾天內(nèi)，特別的基因被激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子和其它因子的形成，所述細(xì)胞因子和其它因子轉(zhuǎn)而進(jìn)一步引起炎癥和微循環(huán)受損。大腦內(nèi)皮細(xì)胞比神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)局部缺血更有抵抗力。局部缺血發(fā)病后約2-4小時(shí)，血腦屏障的完整性受損，且血漿蛋白能夠進(jìn)入細(xì)胞外間隙。當(dāng)發(fā)生再灌注時(shí)血管內(nèi)的水隨之而來(血管性水腫)。據(jù)報(bào)道這個(gè)過程在中風(fēng)發(fā)病后的6小時(shí)開始且在中風(fēng)發(fā)病后的2-4天達(dá)到最大。再灌注還可伴隨梗塞的出血性轉(zhuǎn)化，其通常與梗塞的體積和位點(diǎn)有關(guān)。這種血管炎癥可能是歸因于由梗塞位點(diǎn)和缺血半影區(qū)內(nèi)關(guān)聯(lián)的由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- y、IL-6和IL-12)和抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)之間的不平衡。此外，有證據(jù)表明血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血流中起著主要作用并關(guān)于心血管病癥(包括急性缺血性腦中風(fēng))是重要的。已提出功能障礙內(nèi)皮在很多缺血性病癥中是貢獻(xiàn)因素并可在缺血半影區(qū)的死亡中起作用。最后，通常在中風(fēng)發(fā)病的幾小時(shí)之內(nèi)，缺血半影區(qū)被這些漸進(jìn)的損傷消耗，與梗塞的核融合。治療急性缺血性中風(fēng)的中心目標(biāo)是保護(hù)缺血半影區(qū)。這可通過限制缺血性損傷的嚴(yán)重性(即神經(jīng)元保護(hù))或減少局部缺血的持續(xù)時(shí)間(即恢復(fù)受損區(qū)域的血流)來實(shí)現(xiàn)。恢復(fù)大腦血流的時(shí)限在保護(hù)缺血半影區(qū)中似乎是關(guān)鍵性因素并可證明在神經(jīng)元保護(hù)中也是關(guān)鍵的。此外，在大多數(shù)工業(yè)化國家中心血管疾病造成大量的死亡。一種這樣的疾病是動(dòng)脈粥樣硬化，為大型和中型的肌性動(dòng)脈的疾病且特征是內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和脂質(zhì)、膽固醇、鈣及血管壁的內(nèi)膜中細(xì)胞碎片的積累。這種積累導(dǎo)致斑塊形成、血管重塑、急性和慢性腔阻塞和血流異常，且還導(dǎo)致目標(biāo)器官諸如心臟、腦及其它重要器官的局部缺血(減少對(duì)器官和組織的氧氣供給)。長時(shí)間局部缺血或突然局部缺血可導(dǎo)致臨床心臟病發(fā)作或中風(fēng)，從中患者可能恢復(fù)或可能不會(huì)恢復(fù)。如果不是不可能，很難精確地測(cè)定動(dòng)脈粥樣硬化的真實(shí)的頻率，因?yàn)槠渲饕菬o癥狀的病況。動(dòng)脈粥樣硬化的過程在童年時(shí)隨著脂肪紋的形成而開始并在整個(gè)成年生活中隨著日益增加的更復(fù)雜的病變形成而發(fā)展。在美國，每年發(fā)生約780萬心肌梗塞，且大于1320萬美國人患有慢性冠狀動(dòng)脈疾病。年齡大于50歲的人中30 %具有頸動(dòng)脈疾病的一些跡象，且在美國腦血管疾病造成每年160，000例以上死亡。在美國大于5000萬人是改善其脂質(zhì)分布的某種形式的飲食和/或藥 物治療的候選人。在動(dòng)脈粥樣硬化病變的關(guān)鍵性細(xì)胞成分(cellular element)之間存在復(fù)雜的且未完全理解的相互作用。這些細(xì)胞成分包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞。血管舒縮功能、血管壁的致血栓性(thrombogenicity)、凝血級(jí)聯(lián)的活化狀態(tài)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞遷移和增生，及細(xì)胞炎癥是復(fù)雜的并且是促成動(dòng)脈粥樣化形成和動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)的相互關(guān)聯(lián)的生物過程。動(dòng)脈粥樣化形成的機(jī)制仍然不確定。目前認(rèn)為早期事件包括內(nèi)皮損傷，其引起血管炎癥且纖維增生反應(yīng)接踵而至。動(dòng)脈粥樣硬化的最早的病理學(xué)病變是脂肪紋且到20歲時(shí)在大多數(shù)個(gè)體的主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈中被觀察到。脂肪紋是血管壁內(nèi)膜中的血清脂蛋白的局部積聚的結(jié)果。脂肪紋可發(fā)展形成纖維斑塊，且是進(jìn)行性脂質(zhì)積聚和平滑肌細(xì)胞的遷移和增生的結(jié)果。細(xì)胞分裂的激活劑由活化的血小板、巨噬細(xì)胞和功能障礙內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其特征在于內(nèi)皮破壞位點(diǎn)處的早期動(dòng)脈粥樣化形成、血管炎癥和富血小板的血栓形成。血管炎癥(認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化病因?qū)W中重要的組成)可以歸因于由動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- y、IL-6、IL-8和IL-12)和抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)之間的不平衡。在其它自身免疫疾病諸如牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼瘡、糖尿病、器官排斥、流產(chǎn)、多發(fā)性硬化、炎性腸病以及移植物抗宿主病中涉及了相似的不平衡。還存在新出現(xiàn)的文獻(xiàn)部分，其表明血管內(nèi)皮在通過心血管系統(tǒng)的血流的調(diào)節(jié)中起主要作用并關(guān)于心血管病癥是重要的。已提出功能障礙內(nèi)皮在很多心血管疾病諸如動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病和哺乳動(dòng)物患者中觀察到的很多其它循環(huán)障礙中是貢獻(xiàn)因素。近來的證據(jù)表明內(nèi)皮來源的一氧化氮(一種血管舒張劑)的相對(duì)缺乏還加強(qiáng)了斑塊成熟的增殖期。纖維斑塊的生長導(dǎo)致血管重塑、進(jìn)行性腔縮小、血流異常，并削弱了對(duì)目標(biāo)器官的氧氣供給。僅在斑塊占據(jù)大于由內(nèi)彈性膜限制的面積的40%時(shí)可發(fā)生響應(yīng)于斑塊形成和腔狹窄的人類冠狀動(dòng)脈擴(kuò)大。上覆蓋的內(nèi)皮的剝?nèi)セ虺?即剝脫)或保護(hù)纖維帽的破裂可導(dǎo)致斑塊的核的血栓形成內(nèi)含物暴露于循環(huán)血。斑塊破裂可導(dǎo)致血栓形成，血管的部分或全部阻塞，和歸因于血栓的機(jī)化和并入斑塊內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化的軀體癥狀提供了細(xì)胞外脂質(zhì)沉積、大肌性動(dòng)脈的狹窄或擴(kuò)張，或目標(biāo)器官局部缺血或梗塞的客觀證據(jù)，并包括下文討論的軀體癥狀。跛行被定義為可再現(xiàn)的缺血性肌肉痛，是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的周圍動(dòng)脈閉塞疾病的最常見的表現(xiàn)之一。跛行在身體活動(dòng)過程中發(fā)生并在短暫的休息后緩解。由于不充足的血流發(fā)生小腿、大腿或臀部疼痛。跛行的最恐懼的后果是導(dǎo)致截肢的重度威脅肢體的局部缺血。然而，廣大的跛行患者群的研究揭示截肢是不常見的。間歇性跛行可伴隨肢體的蒼白和感覺異常(異常的感覺，諸如沒有刺激物的麻刺感或燒灼的觸覺)。間歇性跛行通常引起隨著身體活動(dòng)而發(fā)生的疼痛。確定在疼痛發(fā)作前需要多少身體活動(dòng)是重要的。通常地，血管外科醫(yī)生依據(jù)街區(qū)將疼痛的發(fā)作與特定的步行距離聯(lián)系在一起(例如兩街區(qū)跛行)。這幫助患者量化治療之前和之后步行距離的一些標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量。跛行疼痛的其他重要的方面是在相同的肌群中疼痛是可再現(xiàn)的且休息2-5分鐘的時(shí)間后停止。通過動(dòng)脈病變的解剖學(xué)定位確定疼痛的位置。
可由膽固醇栓塞或動(dòng)脈狹窄引起的減少的血流時(shí)常與栓塞或血管收縮遠(yuǎn)端的肢體或肌群中的肌肉征候相關(guān)。麻木和麻刺感、肌肉痙攣、無力和運(yùn)動(dòng)的喪失是常見的可報(bào)告事件。導(dǎo)致對(duì)器官或組織的氧氣剝奪的減少的血流(局部缺血)通常與動(dòng)脈粥樣硬化栓塞(膽固醇栓塞)和動(dòng)脈狹窄相關(guān)。這時(shí)常與栓塞或血管狹窄位點(diǎn)遠(yuǎn)端的肢體的可測(cè)量的溫度下降相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和動(dòng)脈狹窄的情況下由于減少的血流所導(dǎo)致的脈搏的減少或喪失是可定量的參數(shù)且時(shí)常與肢體中蒼白的減少有關(guān)。高血壓的首要因素是由動(dòng)脈狹窄繼發(fā)的外周血管的血管收縮造成的外周阻力增加。構(gòu)成體重增加的基礎(chǔ)的另一個(gè)主要因素是過多的甘油三酯的積聚或甘油三酯清除的抑制所繼發(fā)的脂質(zhì)沉積。關(guān)于心血管疾病的臨床事件包括由于纖維斑塊的擴(kuò)張導(dǎo)致的進(jìn)行性動(dòng)脈腔狹窄，當(dāng)大于50-70%的內(nèi)腔直徑被阻塞時(shí)導(dǎo)致流減少。在代謝活動(dòng)增加且因此氧氣需求增加的情況下這種流減少導(dǎo)致對(duì)目標(biāo)器官的不充足的血液供給的癥狀。穩(wěn)定型心絞痛、間歇性跛行和腸系膜絞痛是這種病況的臨床結(jié)果的實(shí)例。斑塊的破裂或覆在纖維斑塊上面的內(nèi)皮的剝脫可導(dǎo)致高度形成血栓的內(nèi)皮下膜和脂質(zhì)核的暴露。這種暴露可導(dǎo)致血栓形成，其可部分地或完全地阻塞有關(guān)動(dòng)脈中的流。不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作和中風(fēng)是部分或全部動(dòng)脈急性阻塞的臨床表現(xiàn)的實(shí)例。動(dòng)脈粥樣硬化栓塞(又稱膽固醇栓塞)指小管徑和中等管徑動(dòng)脈(100-200 y m直徑)被膽固醇晶體阻塞。其可呈現(xiàn)手指壞死、高血壓、胃腸出血、心肌梗塞、視網(wǎng)膜缺血、腦梗塞和腎衰竭的癥狀。體征包括網(wǎng)狀青斑(歸因于潛在的血管中的郁積或改變的由毛細(xì)管和小靜脈的擴(kuò)張引起的皮膚的持久性紫色的網(wǎng)式變色)、壞疽、發(fā)紺和潰瘍。外圍局部缺血的環(huán)境中存在足脈搏暗示微血管疾病。心絞痛特征是胸骨后胸不適，其通常輻射至左臂并可伴有呼吸困難。心絞痛因勞累而加重并可通過休息或硝酸鹽治療而緩解。不穩(wěn)定型心絞痛描述了心絞痛發(fā)作的頻率或強(qiáng)度增加的類型并包括在休息時(shí)的疼痛?？砂橛邪l(fā)汗的心絞痛的延長發(fā)作是心肌梗塞的暗
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腦血管疾病指示由血管的病理學(xué)過程造成的腦的任何異常，例如因血栓或栓子的內(nèi)腔阻塞、血管的破裂、血管壁的任何病變或改變的滲透性和血液增加的粘度或血液性質(zhì)的其它改變。腦循環(huán)的病癥包括引起腦的局部缺血或梗塞或腦或蛛網(wǎng)膜下間隙的自發(fā)性出血的血管系統(tǒng)的任何疾病。腦血管意外(CVA)或中風(fēng)是歸因于血流受損導(dǎo)致異常腦功能的腦細(xì)胞的突然死亡。流向腦的血流可因?qū)δX動(dòng)脈的阻塞(腦中動(dòng)脈的堵塞、頸動(dòng)脈閉塞、栓塞)或腦動(dòng)脈的破裂(腦出血或蛛網(wǎng)膜下出血)而中斷。短暫性缺血發(fā)作(TIA)是由血液供給的喪失引起的大腦的暫時(shí)損傷的短暫發(fā)作(小于24小時(shí))。TIA引起在由受影響腦部分控制的身體區(qū)域中的功能喪失。腦血管疾病涉及的誘發(fā)因素包括腦梗塞和腦缺血，其由供給腦的動(dòng)脈的突然閉塞引起，或不經(jīng)常地由已閉塞的或高度狹窄的動(dòng)脈遠(yuǎn)端的低流動(dòng)性引起。閉塞或狹窄可以是動(dòng)脈壁或來自心臟的栓塞的疾病的結(jié)果。梗塞源自阻止正常灌注的結(jié)果，其通常由動(dòng)脈粥樣硬化和共存的血栓形成引起。當(dāng)源自近端源(動(dòng)脈源、心臟源或經(jīng)心源)的血栓粒子穿 過血管系統(tǒng)并導(dǎo)致遠(yuǎn)端閉塞時(shí)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化栓塞(動(dòng)脈粥樣化)。腦血管疾病的推論和另外的因素是顱內(nèi)小血管疾病(微動(dòng)脈粥樣化)的發(fā)生。腦的小滲透動(dòng)脈沒有被良好的側(cè)支循環(huán)供給且這些動(dòng)脈其中之一的閉塞通常在腦的小的、限定的區(qū)域中相當(dāng)可能引起梗塞。動(dòng)脈(或靜脈)壁的炎癥血管疾病可驅(qū)使足夠的細(xì)胞增殖、壞死和纖維化以閉塞內(nèi)腔、沉淀血栓形成且然后栓塞，或促進(jìn)動(dòng)脈瘤形成、分離且甚至血管的破裂。這些血管炎病癥在其病程過程中可呈現(xiàn)或并發(fā)缺血性中風(fēng)、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)靜脈栓塞及最常見的廣義缺血性腦病。腦血管疾病的體征包括減少的頸動(dòng)脈搏動(dòng)、頸動(dòng)脈雜音和病灶性神經(jīng)功能缺損。周圍動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)通常表現(xiàn)為間歇性跛行、陽痿和非愈合性潰瘍和肢體感染。PAOD最常見于遠(yuǎn)端的股淺動(dòng)脈(恰好位于膝關(guān)節(jié)之上)，其對(duì)應(yīng)于小腿肌肉區(qū)域中的跛行(恰好動(dòng)脈疾病的遠(yuǎn)端的肌群)。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化分布于整個(gè)主動(dòng)脈髂動(dòng)脈的區(qū)域時(shí)，大腿和臀部肌肉跛行占主流。體征包括下降的周邊脈搏、周邊動(dòng)脈雜音(未預(yù)料到的可聽見的嗖嗖聲音或動(dòng)脈或血管通道上聽到的雜音，其表明通常由部分性梗阻引起的增加的紊流)、蒼白、周圍性發(fā)甜、壞痕、潰瘍。在目標(biāo)器官失效的癥狀和跡象之如內(nèi)臟局部缺血可以是掩蔽的或征候性的。腸系膜絞痛特征是上腹部的或臍周圍的食后疼痛并可與嘔血、黑糞、腹瀉、營養(yǎng)缺乏和體重減輕相關(guān)。腹部的主動(dòng)脈瘤在劇烈且通常致命的破裂癥狀和跡象之前通常是無癥狀的,雖然患者可能描述搏動(dòng)性腹部腫塊。體征包括搏動(dòng)性腹部腫塊、外周栓塞和循環(huán)衰竭。血脂障礙是脂蛋白代謝的病癥，包括脂蛋白生產(chǎn)過?；虿蛔?。血脂障礙可以顯示為血液中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯濃度的提高，和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度的下降。充血性心力衰竭(CHF)最經(jīng)常地由冠狀動(dòng)脈疾病或高血壓導(dǎo)致，且當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)生理學(xué)靜脈血壓下心臟不再能夠滿足身體的代謝需求時(shí)發(fā)生。隨著心臟的需求超過生理學(xué)代償機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)范圍，出現(xiàn)CHF的跡象。這些跡象包括心動(dòng)過速、靜脈充血、較高的兒茶酚胺水平和，最后地，不足的心輸出量。慢性炎癥被認(rèn)為是促成慢性心力衰竭的發(fā)展和進(jìn)程的潛在的病理。雷諾氏病是指手指或腳趾(足趾)突然經(jīng)歷減小的血液循環(huán)的病癥。雷諾氏病可分類為原發(fā)的(或原發(fā)性的)和繼發(fā)的(也稱雷諾氏現(xiàn)象)。原發(fā)性雷諾氏病是較輕的，并引起較少的并發(fā)癥。繼發(fā)性雷諾氏病是更復(fù)雜的、嚴(yán)重的，且更可能發(fā)展。許多醫(yī)學(xué)病況使患者誘發(fā)繼發(fā)性雷諾氏病，包括硬皮病，所述硬皮病是結(jié)締組織的重病，其中皮膚、心臟、食管、腎和肺的組織變?yōu)樵龊竦?、?jiān)硬的且縊縮的。形成硬皮病的患者的約30%將首先形成雷諾氏病。使患者誘發(fā)繼發(fā)性雷諾氏病的其它醫(yī)學(xué)病況包括結(jié)締組織疾病，諸如全身性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和多發(fā)性肌炎，以及導(dǎo)致動(dòng)脈的堵塞(即動(dòng)脈粥樣硬化)的疾病。認(rèn)為雷諾氏癥狀的原發(fā)性和繼發(fā)性類型是歸因于過度反應(yīng)的小動(dòng)脈(小型動(dòng)脈)。盡管寒冷通常引起組成動(dòng)脈壁的肌肉收縮，在雷諾氏病中程度是極度的，且流向該區(qū)域的血液是嚴(yán)格受限的。
早已認(rèn)識(shí)飲食脂質(zhì)、血清膽固醇和粥樣動(dòng)脈硬化之間的關(guān)系。在許多流行病學(xué)研究中，已顯示血清膽固醇的單次測(cè)量已證明是發(fā)生冠心病的重要的預(yù)示。因此飲食是高脂血癥(血漿中過量的脂肪)的所有治療的基本要素。然而，利用飲食作為治療的首要模式需要部分醫(yī)生、營養(yǎng)學(xué)家、飲食學(xué)家和其它健康專家做重大的努力。如果飲食改變不成功，藥物治療是替代的選擇。單獨(dú)使用或結(jié)合使用一些藥物是可行的。然而，沒有關(guān)于任何膽固醇降低藥物可長期安全施用的直接證據(jù)?？赡苄枰幬锖惋嬍硟烧叩慕Y(jié)合以降低血漿脂質(zhì)的濃度。因此降血脂藥物用作飲食控制的補(bǔ)充物。很多藥物對(duì)降低血脂是有效的，但是沒有一個(gè)在所有類型的高血脂癥中起作用，并且其全部具有不希望的副作用。沒有降血脂藥物可引起動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)原的結(jié)論性證據(jù)。因此，盡管在通過飲食、藥物治療、外科血管重建程序和血管成形術(shù)來實(shí)現(xiàn)降低血漿膽固醇以阻止心臟疾病方面有進(jìn)展，但是在西方國家中動(dòng)脈粥樣硬化仍然是死亡的主要原因。考慮上述，正尋找新方法以降低繼發(fā)于廣泛地以心血管疾病為特征的繁多的疾病和病癥的臨床后遺癥的頻率。除了以上描述的疾病病況(包括急性缺血性腦中風(fēng)和心血管疾病相關(guān)的炎性病況)以外，其它炎性疾病和相關(guān)的癥狀和病況存在嚴(yán)重的醫(yī)療困境。例如，自身免疫疾病通常被認(rèn)為是由免疫系統(tǒng)在侵入生物體的外源抗原(非自身)和產(chǎn)自于其自體的組織(自身)之間區(qū)分失效引起。當(dāng)在自身和非自身之間進(jìn)行區(qū)分的這種失效發(fā)生且免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原反應(yīng)時(shí)，可能產(chǎn)生自身免疫病癥。自身免疫疾病或具有自身免疫成分的疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、糖尿病、炎性腸病、牛皮癬、天皰瘡、動(dòng)脈粥樣硬化(其中脈管系統(tǒng)被視為特定的器官)和慢性心力衰竭。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是常見的人類自身免疫疾病的實(shí)例，影響約I %的人口。這種疾病特征在于滑膜關(guān)節(jié)的慢性炎癥，其可導(dǎo)致軟骨和骨的進(jìn)行性破壞。天皰瘡是特征為在皮膚上形成水樣水泡的一組自身免疫疾病。它是一種表皮內(nèi)發(fā)皰的疾病，臨床特征在于表面水皰以及皮膚和/或黏膜的腐蝕，特別是口腔。經(jīng)常利用抗炎劑諸如皮質(zhì)類固醇通過抑制特定的細(xì)胞因子產(chǎn)生來抑制炎癥過程。全身性紅斑狼瘡(SLE)是結(jié)締組織的炎癥并可折磨每個(gè)器官系統(tǒng)。90%的患者經(jīng)歷類似于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎癥。治療包括控制關(guān)節(jié)炎癥狀的抗炎藥物和用于皮膚的局部皮質(zhì)類固醇。口服類固醇諸如潑尼松被用于治療全身癥狀。硬皮病是涉及結(jié)締組織的異常生長的一組疾病的癥狀，所述結(jié)締組織支持皮膚和內(nèi)部器官。硬皮病的風(fēng)濕性成分特征在于肌肉、關(guān)節(jié)或纖維組織中的炎癥和/或疼痛。糖尿病已被日益地認(rèn)為是具有低級(jí)全身炎癥的疾病。這種輕微的炎性狀態(tài)與肥胖和胰島素耐受性密切相關(guān)，其中脂肪細(xì)胞(特別在肥胖者中)分泌許多促炎細(xì)胞因子。牛皮癬是高反應(yīng)性早期細(xì)胞炎癥的結(jié)果。牛皮癬同時(shí)具有快速增殖的表皮、有力的急性炎性反應(yīng)、皮膚的破壞和修復(fù)的加快的速率及血管和成纖維細(xì)胞增殖。炎性腸病描述了小腸的兩種自身免疫病癥；克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。治療包括使用抗炎藥物，包括用于這些疾病的急性發(fā)作的皮質(zhì)類固醇。如以上記錄的，動(dòng)脈粥樣硬化涉及進(jìn)行性炎性反應(yīng)，其在介導(dǎo)從起始到進(jìn)展及最后動(dòng)脈粥樣硬化的血栓并發(fā)癥的疾病的全部階段中具有重要的作用。炎癥標(biāo)志物的升高預(yù)示患者患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的結(jié)果。低級(jí)慢性炎癥(如通過炎性標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白的水平所表示的)預(yù)期地限定了動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的危險(xiǎn)。慢性心力衰竭是衰弱的病況，其中心臟起泵的作用的能力被損害，最經(jīng)常地作為冠狀動(dòng)脈疾病或高血壓的結(jié)果。認(rèn)為慢 性炎癥促成心力衰竭的發(fā)展和進(jìn)展。本文中同種免疫疾病是指病癥諸如移植物抗宿主病和組織移植排斥，其中對(duì)抗或借助外源移植的組織的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥或可能是致命的。在這些病癥的治療中，希望阻止身體對(duì)非自身抗原反應(yīng)。經(jīng)常使用皮質(zhì)類固醇通過抑制多形核白細(xì)胞的遷移并逆轉(zhuǎn)增加的毛細(xì)血管滲透性來降低炎癥。炎性細(xì)胞因子與腦的炎癥相關(guān)的病癥有關(guān)，S卩神經(jīng)炎性的、神經(jīng)變性的和神經(jīng)病學(xué)病癥諸如阿爾茨海默病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化、抑郁、唐氏綜合征、亨廷頓病、周圍神經(jīng)病變、脊髓病、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病、慢性炎性脫髓鞘病(CIPD)，神經(jīng)病變，包括單一神經(jīng)病變、多神經(jīng)病變、遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺神經(jīng)病變、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉接頭病癥、肌無力和帕金森病。目前理解一些神經(jīng)病學(xué)腦病癥諸如唐氏綜合征、癲癇、腦外傷和亨廷頓病(舞蹈病)涉及腦細(xì)胞的炎癥作為病癥的潛在病理學(xué)的重要成分。具有重要的炎性成分的其它神經(jīng)病學(xué)病癥包括格-巴二氏綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病變(CIDP)、重癥肌無力(MG)、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、包涵體肌炎、缺血性中風(fēng)、神經(jīng)類肉瘤病、血管性癡呆、血管痙攣、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腎上腺白細(xì)胞營養(yǎng)失調(diào)(貯積病)、包涵體皮膚真菌病、最小限度認(rèn)知缺損和杜興氏肌營養(yǎng)不良。慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病變(CIDP)是神經(jīng)病學(xué)病癥，特征在于腿和手臂的緩慢進(jìn)行性無力和感覺功能障礙。該病癥有時(shí)稱為慢性復(fù)發(fā)性多神經(jīng)病變，由外周神經(jīng)的髓鞘的損害而引起。主要的癥狀包括影響上肢和下肢的緩慢進(jìn)行性肌無力和感覺功能障礙。CIDP與被稱為格-巴二氏綜合征(GBS)的更常見的急性脫髓鞘性神經(jīng)病變密切相關(guān)。CIPD被認(rèn)為是急性疾病GBS的慢性副本。Ciro與GBS的區(qū)別主要在于臨床病程和預(yù)后。格-巴二氏綜合征(GBS)是自然恢復(fù)的急性主導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病變，在20-30%的患者中其可導(dǎo)致嚴(yán)重的四肢輕癱并需要人工通氣。成為這種綜合征的基礎(chǔ)的最常見的疾病已分類為急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病變(AIDP)。自身免疫重癥肌無力(MG)是導(dǎo)致變動(dòng)衰弱(fluctuating weakness)和異常疲勞的神經(jīng)肌肉傳遞的病癥。衰弱歸因于在神經(jīng)肌肉終板處通過循環(huán)自身抗體，隨后局部的補(bǔ)體活化和乙酰膽堿受體的破壞而對(duì)乙酰膽堿受體的阻斷。炎性肌病皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎(IBM)的原因是未知的，但強(qiáng)烈地牽涉免疫機(jī)制。盡管臨床上和免疫病理學(xué)上不同，這些疾病共享三個(gè)主導(dǎo)的組織學(xué)特征炎癥、纖維化和肌纖維減少。類肉瘤病是未知原因的且全世界分布的多系統(tǒng)慢性病癥。神經(jīng)類肉瘤病是神經(jīng)系統(tǒng)的組織中涉及炎癥和異常沉積物的類肉瘤病的并發(fā)癥。突發(fā)的、短暫的面癱普遍涉及腦神經(jīng)VII。其它表現(xiàn)包括無菌性腦膜炎、腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的薄壁組織疾病、外周神經(jīng)病變和肌病?；谏窠?jīng)放射學(xué)成像，顱內(nèi)類肉瘤可模仿腦膜炎的多種形式，包括癌瘤性和顱內(nèi)腫塊病變諸如腦膜瘤、淋巴瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。血管性癡呆(VaD)是由血管源的器官性病變引起的癡呆的總括，諸如腦梗塞、大腦內(nèi)出血或皮質(zhì)下白質(zhì)的缺血性改變。血管性癡呆是在阿爾茨海默癡呆之后的癡呆的最常見的原因，占病例的約20%且80歲以上受治療者中的50%。在多種潛在的疾病中炎性成分已表明在VaD的庇護(hù)下。
腦血管痙攣是在自發(fā)的動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)之后響應(yīng)于蛛網(wǎng)膜下間隙中的殘留血塊的推遲發(fā)病的大腦動(dòng)脈變窄。血管造影將其表征為主要實(shí)質(zhì)外的大腦動(dòng)脈的持久的腔變窄并影響大腦微循環(huán)并引起下降的腦血流量(CBF)和推遲的缺血性神經(jīng)短缺。還證明了 SAH之后在腦脊液中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。進(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良(DMD)是童年時(shí)期中最常見的遺傳的致命性病癥之一。其是X連鎖的神經(jīng)肌肉疾病，在3500個(gè)男性中其影響I個(gè)。進(jìn)行性肌無力在2至5歲之間開始且最后在二十多歲中期至末期的過程中通過呼吸衰竭或心力衰竭導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡。DMD患者缺少蛋白質(zhì)肌營養(yǎng)不良蛋白，所述蛋白質(zhì)肌營養(yǎng)不良蛋白在連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)的復(fù)合物中是必需的連接。證據(jù)顯示這些患者展示了與炎性疾病諸如多發(fā)性肌炎中發(fā)現(xiàn)的那些免疫細(xì)胞相似的免疫細(xì)胞。當(dāng)前的研究還表明T細(xì)胞可以在肌營養(yǎng)不良蛋白缺陷的病理學(xué)中以及自身免疫成分中起作用。多發(fā)性硬化(一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病)表達(dá)用皮質(zhì)類固醇治療以降低炎癥的炎性成分。如之前所記錄，缺血性中風(fēng)由血管中的阻塞引起，其停止血液的流動(dòng)并剝奪周圍腦組織的氧氣。在喪失對(duì)一部分腦的灌注的幾秒鐘至幾分鐘之內(nèi)，開始缺血性級(jí)聯(lián)。允許其發(fā)展將引起被潛在的可逆缺血半影區(qū)的區(qū)域包圍的不可逆梗塞的中心區(qū)域。代謝失常產(chǎn)生關(guān)于細(xì)胞內(nèi)水積聚的細(xì)胞內(nèi)梯度(細(xì)胞毒性水腫)。此后形成促炎細(xì)胞因子和其它因子，所述因子轉(zhuǎn)而進(jìn)一步引起導(dǎo)致血管性水腫的炎癥和微循環(huán)危害。此外，有證據(jù)表明血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血流中起著重要作用且對(duì)于心血管病癥(包括炎性疾病)是重要的。功能障礙的內(nèi)皮可能是缺血半影區(qū)的死亡的貢獻(xiàn)因素。水腫是特征為可引起身體的一部分或更多部分的輕微至嚴(yán)重腫脹的循環(huán)系統(tǒng)中或組織中身體細(xì)胞之間(間質(zhì)間隙)的異常大的液體量的病況?？蓴_亂身體中液體的平衡以引起水腫的因素包括下肢的固定、藥劑(類固醇、激素替代、非留體抗炎藥(NSAID))、鹽的攝入、月經(jīng)和懷孕?？梢鹚[的醫(yī)療病況包括心力衰竭、腎臟疾病、甲狀腺或肝臟疾病、營養(yǎng)不良、血栓形成、感染、淋巴水腫和實(shí)體瘤。癥狀根據(jù)水腫的原因而變化。通常，體重增加、浮腫的眼瞼和腿的腫脹可作為過量的液體量的結(jié)果而產(chǎn)生。脈搏率和血壓可能升高。水腫相關(guān)的病況包括外傷性腦損傷，其與多種生理現(xiàn)象和細(xì)胞現(xiàn)象諸如局部缺血、血腦屏障的增加的滲透性、壞疽和運(yùn)動(dòng)與記憶功能障礙有關(guān)。由初期腦損傷引起的局部缺血誘發(fā)最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡的一連串次級(jí)事件。閉合性頭部外傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驼f明了誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放連同對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害導(dǎo)致血腦屏障完整性的破壞。脊髓損傷起始包括炎癥免疫系統(tǒng)反應(yīng)的一連串生物化學(xué)事件和細(xì)胞事件。損傷后立即發(fā)生至位點(diǎn)的血流大大下降。沿脊髓中仍未受損的血管排列的細(xì)胞開始腫脹，其繼續(xù)減少至受傷區(qū)域的血流。液體及免疫細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞)的流入通過缺乏抵抗力的血腦屏障引起炎癥，其通過多種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子進(jìn)一步破壞受損的脊髓而加劇。軟組織損傷是一種可涉及肌肉、韌帶、腱、囊和軟骨結(jié)構(gòu)的急性結(jié)締組織損傷。在扭傷、拉傷、挫傷或擠壓傷中，血管的局部網(wǎng)狀構(gòu)造被破壞，且含氧血不能再到達(dá)受影響的組織，導(dǎo)致細(xì)胞破壞。溫度增加、發(fā)紅、疼痛和腫脹(局部水腫)表現(xiàn)了初期炎性階段的特征。炎性腫脹在受損后約兩個(gè)小時(shí)開始形成并可持續(xù)幾天或幾星期。即時(shí)的治療包括控制急性炎性反應(yīng)。 可利用多種成像技術(shù)以評(píng)價(jià)缺血性腦中風(fēng)患者中梗塞位點(diǎn)周圍的水腫的程度和至缺血半影區(qū)的血流。實(shí)例包括計(jì)算機(jī)控制軸向斷層術(shù)(CT掃描)、多普勒超聲成像術(shù)，及核磁共振成像。目前，評(píng)估內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張的最常見的方法是肱動(dòng)脈(BA)成像，其涉及在動(dòng)脈閉塞的幾分鐘之前和之后照相高分辨超聲圖像以確定BA的直徑。動(dòng)脈直徑的變化是血流介導(dǎo)的血管舒張(FMVR)的量度。血管舒張測(cè)量的其它方法包括通過線性致動(dòng)器在表面橈動(dòng)脈上誘導(dǎo)人造脈搏。超聲多普勒聽診器檢測(cè)自起始脈搏上游10-20cm的脈搏。脈搏應(yīng)用和檢測(cè)之間的延遲提供了脈搏傳導(dǎo)時(shí)間(PTT)。在BA閉塞和反應(yīng)性充血的五分鐘之前和之后測(cè)量PTT。隨著閉塞之后血流增加,沿動(dòng)脈內(nèi)壁排列的內(nèi)皮細(xì)胞感覺到增加的摩擦力和血液的化學(xué)組分并將松弛劑釋放到動(dòng)脈平滑肌中。血管系統(tǒng)越健康，內(nèi)皮層功能越好且閉塞前和閉塞后測(cè)量結(jié)果之間的差別將越大?；颊哐装Y的測(cè)量可包括關(guān)節(jié)僵硬、升高的溫度和報(bào)告的疼痛的體格評(píng)價(jià)。炎癥的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量可包括提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括差別的凝血系統(tǒng)測(cè)量)、炎性細(xì)胞因子(包括IL-6和IL-8)提高，和增加C反應(yīng)性蛋白(包括高敏感性CRP)及原降鈣素水平。凋亡凋亡具體地指能量依賴的不同時(shí)的基因控制的過程，當(dāng)?shù)蛲龌虮患せ顣r(shí)不必要的或破壞的單細(xì)胞通過所述過程自毀(Martin，SJ 1993 ；Earnshaw,WC 1995)。存在三個(gè)不同的凋亡階段。首先，細(xì)胞皺縮并與鄰近的細(xì)胞分開。細(xì)胞核因DNA的變化而損壞，包括鏈斷裂(核破裂)和核染色質(zhì)的凝聚(固縮)。在第二階段中，核片段和細(xì)胞器凝聚且最后被包裹在膜結(jié)合的小囊中，胞吐并被周圍細(xì)胞攝取。在最后階段中，最終失去膜完整性且產(chǎn)生對(duì)染料(即臺(tái)盼藍(lán))的滲透性。當(dāng)被巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞吞噬時(shí)炎癥的缺失區(qū)分凋亡與壞死(Kam, PCA2000)。與此相反，壞死細(xì)胞死亡是由不可抗拒的傷害性刺激引起的病理學(xué)過程(Lennon，SV 1991)。在多重細(xì)胞中同時(shí)發(fā)生，其特征在于細(xì)胞腫脹或“腫瘤病”，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核腫脹及早期膜完整性的失去。質(zhì)膜形成水泡(水皰樣的液體填充的結(jié)構(gòu))，其中可能發(fā)生最終破裂，引起周圍組織中的嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的流入，并導(dǎo)致全身的炎癥(Majno，G1995)。已報(bào)道凋亡的四個(gè)主族刺激物引起DNA破壞的電離輻射和烷基化抗癌藥物，受體機(jī)制調(diào)節(jié)(即糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子-a、神經(jīng)生長因子或白介素_3)，凋亡途徑的增強(qiáng)子(即磷酸酶和激酶抑制劑)，和直接引起細(xì)胞膜破壞并包括熱度、紫外光和氧化劑(即超氧負(fù)離子、輕基和過氧化氫)的劑(Kam, PCA 2000)。除了氧化劑之外，能夠誘導(dǎo)凋亡的很多化學(xué)治療和物理治療也已知引起氧化應(yīng)激(Buttke, M 1994, Chandra, J 2000)。電離福射和紫外線福射均產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間體諸如過氧化氫和羥基自由基。低劑量的過氧化氫(IO-IOOiiM)在許多直接確立氧化應(yīng)激為凋亡的介質(zhì)的細(xì)胞類型中誘導(dǎo)凋亡。然而，高劑量的這種氧化劑誘導(dǎo)壞死，符合損傷的嚴(yán)重度確定所發(fā)生的細(xì)胞死亡(凋亡對(duì)比壞死)的形式的概念。自由基不是誘導(dǎo)凋亡的必要條件；阿霉素、順鉬和醚連接的脂質(zhì)是誘導(dǎo)凋亡和氧化破壞的抗腫瘤劑。
可選擇地，氧化應(yīng)激可通過降低細(xì)胞清除或消除反應(yīng)性氧中間體(ROI)的能力來誘導(dǎo)(Buttke，M 1994)。降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)的藥物(丁硫氨酸-亞砜亞胺)使細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡更敏感。細(xì)胞研究報(bào)道了細(xì)胞外過氧化氫酶水平與對(duì)過氧化氫誘導(dǎo)的凋亡的敏感性之間的直接關(guān)系。已證明通過腫瘤壞死因子_a刺激誘導(dǎo)的凋亡與細(xì)胞內(nèi)ROI的增加有關(guān)。然而，已通過加入許多抗氧化劑抑制了這種凋亡；硫氧還蛋白(一種自由基清除劑)，和N-乙酰半胱氨酸(一種抗氧化劑及GSH前體)。存在增長的證據(jù)顯示被巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞吞噬后凋亡的嗜中性粒細(xì)胞在調(diào)節(jié)和消退炎癥中起著積極的作用。通過巨噬細(xì)胞吞噬地除去壞死的嗜中性粒細(xì)胞的標(biāo)志是包括釋放促炎細(xì)胞因子的炎性反應(yīng)(Vignola，AM1998，Beutler，B 1988,Moss, ST 2000, FadokVA, 2001)。與此相反，凋亡的嗜中性粒細(xì)胞的清除不伴隨炎性反應(yīng)；已顯示這些凋亡細(xì)胞的吞噬抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(GM-CSF、IL-I ^、IL-8、TNF-a、TxB2和LTC4)伴隨抗炎細(xì)胞因子(TGF-P 1、PGE2 和 PAF)的活化(Fadok，VA 1988, Cvetanovic, M 2004)。抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的這種現(xiàn)象已延伸至包括凋亡的淋巴細(xì)胞的吞噬(Fadok，VA2001)。除了巨噬細(xì)胞之外，還通過非吞噬細(xì)胞(包括人成纖維細(xì)胞、平滑肌、血管內(nèi)皮、神經(jīng)元及乳房上皮細(xì)胞)證明了響應(yīng)于凋亡細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子釋放的向下調(diào)節(jié)(Fadok，VA 1988,2000 ；McDonald, PP 1999，Cvetanovic M，2006)。與活化的單核細(xì)胞接觸的凋亡的嗜中性粒細(xì)胞引出免疫抑制細(xì)胞因子反應(yīng)，增強(qiáng)IL-10和TGF-P產(chǎn)生并僅產(chǎn)生極微的TNF-a和IL-I P細(xì)胞因子(Byrne，A 2002)。Byrne等人推斷活化的單核細(xì)胞與凋亡的嗜中性粒細(xì)胞之間的相互作用可產(chǎn)生唯一的反應(yīng)，其將活化的單核細(xì)胞從炎性級(jí)聯(lián)的促進(jìn)因子變成準(zhǔn)備去活化自身及其它細(xì)胞靶標(biāo)的細(xì)胞。識(shí)別和定量凋亡且區(qū)分這個(gè)事件與壞死的技術(shù)可包括用允許核染色質(zhì)聚叢顯像的核染劑(即和Hoeschst 33258吖啶橙)染色(Earnshaw，WC1995)。用特異地靶向特有DNA裂解的方法實(shí)現(xiàn)凋亡的精確識(shí)別。提取的DNA片段的瓊脂糖凝膠電泳產(chǎn)生特有的‘梯’形，其可用作凋亡的標(biāo)志物(Bortner，⑶1995)。DNA降解的較小的程度產(chǎn)生稱為‘薔薇結(jié)(rosette) ’的六聚體結(jié)構(gòu),其中壞死細(xì)胞留下難以描述的拖尾(Pritchard,DM 1996)。還可利用標(biāo)記核DNA片段的尿苷殘基的DNA斷裂點(diǎn)的末端轉(zhuǎn)移酶脫氧尿苷缺口末端標(biāo)記(TUNEL方法)來定量凋亡(Gavrieli, Y 1992)。還可通過流式細(xì)胞術(shù)來定量凋亡過程中的一些特征事件。這些特征事件包括為早期凋亡事件的線粒體膜電位的消耗，通過用膜聯(lián)蛋白V捕獲的磷脂酰絲氨酸的外化，質(zhì)膜完整性的失去和核染色質(zhì)凝聚(區(qū)分存活的、凋亡的和壞死的細(xì)胞)，和半胱天冬酶的活化(凋亡的早期階段特征)(技術(shù)公報(bào)-InVitoogen 2004)。已知血管內(nèi)皮細(xì)胞(包括人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC))釋放有效的血管舒張劑，包括一氧化氮(NO)和前列環(huán)素。用臭氧化血清(氧化應(yīng)激物)處理HUVEC導(dǎo)致顯著的且穩(wěn)定的NO產(chǎn)量增加。此外，已報(bào)道在利用臭氧化血清孵育HUVEC的二十四(24)小時(shí)過程中，抑制了 E-選擇蛋白的釋放(促炎介質(zhì))和對(duì)內(nèi)皮縮血管肽-I (有效的血管收縮劑)的產(chǎn)生無影響(Valacchi, G 2000)。Valacchi等人已提出通過增強(qiáng)NO的釋放將臭氧化血液再 輸注到患者中可誘導(dǎo)局部缺血區(qū)域的血管舒張并減少缺氧。C反應(yīng)性蛋白(CRP)CRP是炎癥的產(chǎn)物，通過響應(yīng)于炎性刺激物的細(xì)胞因子刺激肝臟合成CRP。CRP活化經(jīng)典的補(bǔ)體途徑并參與對(duì)配體的調(diào)理以用于吞噬。起初提出作為唯一的生物標(biāo)志物和心血管危險(xiǎn)的強(qiáng)有力的預(yù)示物，現(xiàn)在CRP似乎是動(dòng)脈粥樣化形成的介質(zhì)。CRP對(duì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程和內(nèi)皮細(xì)胞活化具有直接作用。CRP有力地向下調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)轉(zhuǎn)錄并使eNOS mRNA不穩(wěn)定，其減少了基礎(chǔ)的且受刺激的一氧化氮(NO)釋放。在同步的模式中，CRP已顯示刺激內(nèi)皮縮血管肽-I (有效的血管收縮劑)和白介素-6釋放(促炎細(xì)胞因子)，上調(diào)粘附分子，并刺激單核細(xì)胞趨化性蛋白-I同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞LDL攝取。較近期，已顯示CRP促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制血管發(fā)生，以及潛在地上調(diào)核因子K -B (促進(jìn)許多前動(dòng)脈粥樣硬化基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵核因子)。CRP的直接前致動(dòng)脈粥樣化作用延及內(nèi)皮以外至血管平滑肌，在平滑肌中CRP直接上調(diào)血管緊張素I型受體并刺激血管平滑肌遷移、增殖、新生內(nèi)膜形成及產(chǎn)生反應(yīng)性氧類。CRP對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞具有一些有害的作用(例如，下降的存活、分化、機(jī)能、凋亡和內(nèi)皮祖細(xì)胞-eNOS mRNA表達(dá))，所述內(nèi)皮祖細(xì)胞在新生血管形成中是重要的，所述新生血管形成包括在局部缺血的四肢中誘導(dǎo)血流恢復(fù)和梗塞后增加心肌存活性。可利用多種成像技術(shù)來評(píng)價(jià)缺血性腦中風(fēng)患者中梗塞位點(diǎn)周圍水腫的程度和至缺血半影區(qū)的血流。以下討論了這樣的成像技術(shù)的實(shí)例。緊急非對(duì)照頭部CT掃描對(duì)快速區(qū)分局部缺血與出血性梗塞并限定中風(fēng)的解剖學(xué)分布是強(qiáng)制的。已發(fā)作缺血性中風(fēng)癥狀的大多數(shù)患者6小時(shí)內(nèi)在CT掃描上起初將具有正常的發(fā)現(xiàn)。6-12小時(shí)之后，充足的水腫補(bǔ)充到中風(fēng)區(qū)域中以在CT掃描上產(chǎn)生區(qū)域性低密度。癥狀發(fā)作的前3小時(shí)內(nèi)在CT掃描上呈現(xiàn)的較大的低密度區(qū)域應(yīng)該關(guān)于中風(fēng)癥狀發(fā)作的時(shí)間及時(shí)地仔細(xì)的再詢問。在經(jīng)顱多普勒T⑶中，探頭放置于頭部區(qū)域上以檢測(cè)腦中不同深度處某些動(dòng)脈中的血液速率和壓力。在閉塞中風(fēng)后的前幾個(gè)小時(shí)中，TCD允許判定顱外頸動(dòng)脈和較大的顱內(nèi)血管(包括中部大腦動(dòng)脈和基底動(dòng)脈)中的閉塞或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的位置和程度。盡管通過CT初始篩選以區(qū)分缺血性中風(fēng)與出血性中風(fēng)，MRI證明了辨別急性梗塞的更大精確度和缺血半影區(qū)的病變體積的程度的更大預(yù)測(cè)精確度。MRI分析的一個(gè)方法-彌散加權(quán)成像(DWI)反映了水分子的微觀無規(guī)運(yùn)動(dòng)并對(duì)中風(fēng)發(fā)作后即時(shí)的早期改變高度敏感。例如，在缺血性中風(fēng)的超急性階段中(0-24小時(shí))，MRI能夠在發(fā)作的幾分鐘之內(nèi)檢測(cè)缺血性變化。中風(fēng)發(fā)作后的幾小時(shí)，MRI分析可檢測(cè)歸因于細(xì)胞毒性水腫的早期標(biāo)記事件。8小時(shí)后，MRI信號(hào)被解釋為辨別與細(xì)胞毒性水腫和血管性水腫相關(guān)的變化。通過MRI對(duì)缺血性中風(fēng)過程的急性階段(1-7天)、亞急性階段(7-21天)和慢性階段(> 21天)中的微細(xì)變化的增強(qiáng)的敏感性導(dǎo)致其在急性缺血性中風(fēng)的診斷和治療中的使用增加。灌注加權(quán)成像(PWI)是產(chǎn)生關(guān)于腦的灌注狀態(tài)的信息的MRI技術(shù)。其可被用于估計(jì)腦血容量。與動(dòng)脈輸入相結(jié)合可計(jì)算相對(duì)腦血流量。已顯示DWI和PWI —起對(duì)中風(fēng)發(fā)作后的早期階段(直到48小時(shí))是高度敏感的?；ハ鄥f(xié)調(diào)，它們提供關(guān)于發(fā)作幾分鐘之內(nèi)梗塞的位置和程度的信息；當(dāng)連續(xù)進(jìn)行時(shí)，它們可提供關(guān)于局部缺血病變的演變模式的信息。急性缺血性中風(fēng)的軀體癥狀提供了歸因于閉塞的或減少的血流的腦缺血的客觀證據(jù)，包括初始梗塞和產(chǎn)生的水腫。貢獻(xiàn)因素可包括血管炎癥和功能缺陷的內(nèi)皮。中風(fēng)的一些更常見的癥狀包括手臂、腿或身體的一側(cè)感覺喪失(或異常)，手臂或腿或身體的一側(cè)的 無力或麻痹(包括不對(duì)稱的面部表情-面癱)，視覺的部分喪失[注視輕癱(輕微或部分麻痹)或偏盲(一只眼或雙眼的一半視野失明)]和聽覺的部分喪失。另外的軀體癥狀包括雙視(復(fù)視)、頭暈(包括暈厥)、說話不清(構(gòu)音障礙-清晰地講出言語困難，由言語使用的肌肉的損傷引起)，思考或說明恰當(dāng)言語的問題(失語癥-清晰地講出想法或理解口語或書面語的能力部分或全部喪失)，不能夠認(rèn)知身體的部分(半不注意，衰減或感覺缺失-不能認(rèn)知麻痹)，以及不平衡和跌倒(包括肢體共濟(jì)失調(diào)-協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)的能力喪失)。設(shè)計(jì)了許多標(biāo)準(zhǔn)儀器用于患者中風(fēng)的評(píng)價(jià)。結(jié)果測(cè)量通常基于其可靠性、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)群落(neurologic community)的熟悉度,及在已患中風(fēng)的患者中使用的適應(yīng)性來選擇。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的四種中風(fēng)評(píng)價(jià)工具的實(shí)例包括以下描述的方法。巴塞爾指數(shù)(日常生活的殘疾/活動(dòng)的測(cè)量)是進(jìn)行日常生活的活動(dòng)的能力的可靠的且有效的測(cè)量，所述日常生活的活動(dòng)諸如飲食、洗澡、步行和使用廁所。能夠完全獨(dú)立地進(jìn)行所有活動(dòng)的患者給予100分。改良的Rankin量表(總體殘疾量表)是功能的簡(jiǎn)單的總體評(píng)價(jià)，其中0分表示不存在癥狀且5分表示嚴(yán)重殘疾。格拉斯哥結(jié)果量表(知覺水平量表)是功能的總體評(píng)價(jià)，其中I分表示良好的恢復(fù)；2分表示中等殘疾；3分表示嚴(yán)重殘疾；4分表示存活但是處于植物狀態(tài)；且5分表示死亡。美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表(NIHSS;中風(fēng)缺損量表)，(神經(jīng)缺損的一系列測(cè)量)是將神經(jīng)缺損定量為11個(gè)種類的42點(diǎn)量表。例如，輕度面癱給予I分，并且伴有失語癥的完全右瘓、注視偏差、視野缺損、構(gòu)音障礙和感覺缺失給予25分。沒有神經(jīng)缺損的正常的功能打分為零。用于評(píng)估中風(fēng)患者的其它量表可包括院前中風(fēng)評(píng)價(jià)工具[即辛辛那提中風(fēng)量表和洛杉磯院前中風(fēng)篩杳(LAPSS)I ;急性評(píng)價(jià)量表[即加拿大神經(jīng)學(xué)量表(CNS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、半球中風(fēng)量表(Hempispheric Stroke Scale)、Hunt & Hess量表、Mathew中風(fēng)量表、簡(jiǎn)易精神狀杰檢杳(MMSE)、Orgogozo中風(fēng)量表、牛津郡社區(qū)中風(fēng)頂目分類(Bamford)和斯堪的納維亞中風(fēng)量表I ;功能評(píng)價(jià)工具[即柏格氏平衡量表、中風(fēng)影響量表(SIS)、中風(fēng)特定的牛活質(zhì)量測(cè)丨量(SS-QOL)I ;和結(jié)果評(píng)價(jià)工具[即美國心臟協(xié)會(huì)中風(fēng)結(jié)果分類(AHAS0C),功能獨(dú)立測(cè)量(F頂)，和健康調(diào)杳SF-36 & SF-121。
目前存在許多用于減輕中風(fēng)的影響并阻止將來中風(fēng)的處理，包括治療。目前，組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)是由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療急性缺血性中風(fēng)的唯一的血栓溶解劑(又稱纖維蛋白溶解藥或‘血塊溶解’藥)。有兩種方法將tPA靜脈內(nèi)地或動(dòng)脈內(nèi)地直接施用至血塊位點(diǎn)。盡管腦內(nèi)出血的發(fā)生率增加，在急性缺血性中風(fēng)發(fā)作三小時(shí)內(nèi)用靜脈注射t-PA治療的患者中發(fā)現(xiàn)在三個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果改善。除缺血性中風(fēng)患者僅能自事件發(fā)生的嚴(yán)格的四個(gè)半小時(shí)窗口內(nèi)接受tPA的嚴(yán)格限制以外，接受維他命-K拮抗劑治療(即華法林)的患者顯示嚴(yán)重升高的血壓或血糖，顯示低血小板計(jì)數(shù)，遭受晚期肝臟或腎臟病癥，或經(jīng)受了近期的外科手術(shù)，被阻止溶解血栓劑治療。目前，tPA治療適合于約5%至10%的中風(fēng)患者。擴(kuò)寬tPA施用的治療窗直到6小時(shí)的嘗試已證明tPA治療沒有清楚的益處；當(dāng)大量患者存在評(píng)估的時(shí)期。治療失敗可能發(fā)生，因?yàn)榘Y狀發(fā)作后治療4. 5至6小時(shí)的一些患者已經(jīng)持續(xù)嚴(yán)重的不可逆的腦損傷且其它患者已經(jīng)經(jīng)歷其閉塞的動(dòng)脈的自發(fā)的再通。這些患者的治療不太可能產(chǎn)生有益的效果并可導(dǎo)致繼發(fā)于腦出血的損害。
大多數(shù)患者到達(dá)醫(yī)院太晚以致限制了 tPA的介入或具有有效地抑制該藥物的使用的一些其它禁忌癥。涉及使用螺旋形的裝置的血管內(nèi)程序是用于治療缺血性中風(fēng)的首個(gè)FDA批準(zhǔn)的機(jī)械裝置。這個(gè)裝置用于導(dǎo)管的端部上以物理地拉出全部或部分血塊。取回裝置的主要限制是血塊必須是可見的并且是可達(dá)到的以便醫(yī)生引導(dǎo)導(dǎo)管至血塊的位置。Penumbra System (包括含有多個(gè)裝置的抽吸平臺(tái)，所述多個(gè)裝置與特定的神經(jīng)血管構(gòu)造大小匹配以使血塊溫和地從顱內(nèi)血管中吸出)于2008年被FDA批準(zhǔn)用于中風(fēng)后血管重建。腦動(dòng)脈尺寸，先進(jìn)的外科手術(shù)和成像技術(shù)，以及血管穿孔顯著地限制了這些機(jī)械血塊破壞技術(shù)的應(yīng)用。施用抗凝血?jiǎng)┛善鹱柚谷毖灾酗L(fēng)及其復(fù)發(fā)的作用?？鼓?jiǎng)┦怯糜谧柚寡獕K形成或阻止已形成的血塊擴(kuò)大的藥物。然而，抗凝血?jiǎng)┎荒苋芙庖研纬傻难獕K?？鼓?jiǎng)┧幬锓殖扇惸蜃雍铣傻囊种苿?即華法林)、凝血酶的抑制劑，和抗血小板藥物(即阿司匹林、氯吡格雷、依替巴肽、雙嘧達(dá)莫和噻氯匹定)?？紤]到目前實(shí)踐的治療存在的限制，正尋找新方法以降低急性缺血性腦中風(fēng)繼發(fā)的臨床后遺癥的頻率和嚴(yán)重度。歷史上，臭氧在廣泛的多種應(yīng)用中已被用作消毒劑或滅菌劑。這些應(yīng)用包括基于流體的技術(shù)，諸如飲用水的純化、半導(dǎo)體工業(yè)中流體的滅菌、廢水和污水的消毒，及生物學(xué)流體中病原體的滅活。在過去臭氧還被用作局部的醫(yī)療處理，用作全身的治療和用作后續(xù)用于治療多種疾病的多種流體的處理。具體地，存在利用多種基于臭氧的技術(shù)治療多種醫(yī)學(xué)病況的很多嘗試，包括本文描述的那些。先前的技術(shù)不能測(cè)量并區(qū)分遞送的臭氧的量和實(shí)際吸收并使用的臭氧的量。這意味著患者治療中使用的先前的醫(yī)療技術(shù)不能測(cè)量、報(bào)告或區(qū)分遞送的臭氧的量與被處理的任何材料實(shí)際吸收的臭氧的量。這個(gè)問題使注冊(cè)批準(zhǔn)為治療劑成為不可能。在疾病病況的治療中，先前的技術(shù)也不能測(cè)量、報(bào)告或區(qū)分遞送的臭氧的量與被流體實(shí)際吸收的和被患者利用的量。無能力測(cè)量吸收的臭氧的量可導(dǎo)致過量的吸收，從而導(dǎo)致所處理血液的白細(xì)胞成分的細(xì)胞壞死的不可接受的水平，當(dāng)再輸注時(shí)其可導(dǎo)致炎性反應(yīng)的促進(jìn)。而且，認(rèn)為利用具有臭氧的離體血液治療疾病病況的任何技術(shù)可能必須能夠維持流體的生物完整性以用于其后續(xù)的意圖的治療用途。此外，混合臭氧和流體的早期方法使用氣體-流體接觸裝置，所述氣體-流體接觸裝置被設(shè)計(jì)具有氣體至流體的較差的傳質(zhì)效率。最近，開發(fā)了更有效的氣體-流體接觸裝置，但是這些裝置利用非臭氧惰性的構(gòu)造材料且因此與臭氧反應(yīng)并吸收臭氧。這導(dǎo)致被構(gòu)造材料吸收臭氧從而使其不可能測(cè)定遞送到流體的臭氧的量和被流體吸收的臭氧的量。此夕卜，被構(gòu)造材料吸收臭氧很可能導(dǎo)致氧化及氧化的污染物或有害的副產(chǎn)物后續(xù)釋放進(jìn)入流體。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了被構(gòu)造材料吸收臭氧的問題。在1200ppmv下臭氧/氧混合物通過市售的膜式充氧器。超過兩小時(shí)的時(shí)間，遞送至裝置的大部分臭氧被構(gòu)造材料吸收。這個(gè)數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地提示市售的膜式氣體-流體接觸裝置由臭氧反應(yīng)材料制成，不能與臭氧一起使用，且支持了開發(fā)新穎的臭氧-惰性的氣體-流體接觸裝置的必要性。此外，現(xiàn)有方法沒有量化未與生物學(xué)流體反應(yīng)的臭氧的量。無能力測(cè)量剩余的臭氧已導(dǎo)致對(duì)實(shí)際被流體吸收和利用的臭氧的量的不準(zhǔn)確的且不精確的測(cè)定。 現(xiàn)有技術(shù)還包括混合臭氧與流體的低效率方法，產(chǎn)生不規(guī)則暴露。例如，相對(duì)大量的臭氧可被暴露于流體中的一些并對(duì)其它部分暴露較少。這種低效率的混合的結(jié)果引起暴露于流體的臭氧的量廣泛的變化。臭氧暴露的這種廣泛的變化可引起種種生物化學(xué)事件，包括導(dǎo)致不利的且不能再現(xiàn)的結(jié)果的流體多種部分中細(xì)胞壞死的不可接受的水平?，F(xiàn)有技術(shù)也未能認(rèn)識(shí)到不同組成的流體顯示了不同的吸收現(xiàn)象。血液中細(xì)胞外抗氧化劑(包括抗壞血酸(0. 4-1. 5mg/dL)、尿酸(2. 1-8. 5mg/dL)、膽紅素(0-1. Omg/dL)和維他命A(30-65iig/dL))及其它可氧化的底物(諸如膽固醇(140-240mg/dL)、LDL-膽固醇(100-159mg/dL)、HDL-膽固醇(33_83mg/dL)和甘油三酯(45_200mg/dL))可改變對(duì)被遞送至流體且隨后被吸收并利用以達(dá)到希望的臨床效果所需要的臭氧的量。發(fā)明簡(jiǎn)述按照本發(fā)明，提供方法用于治療性治療多種疾病病況，包括急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病，及這些疾病的相關(guān)癥狀和病況。本發(fā)明的方法通常包括取自哺乳動(dòng)物受治療者或患者的血液、血液成分或其它生物學(xué)流體的體外處理并將這樣的流體暴露于精確測(cè)量的量的臭氧以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的處理的生物學(xué)流體。本發(fā)明的方法還包括將具有已定量吸收劑量的臭氧的處理的流體再輸注至哺乳動(dòng)物受治療者中以提供并引出治療疾病、所公開的疾病的病況或癥狀以及其它疾病的治療作用。本發(fā)明的方法還提供了在多種疾病病況的治療性治療中有用的物質(zhì)或組合物的制造，所述多種疾病病況包括急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病及這些疾病的相關(guān)的癥狀和病況。本發(fā)明的方法還提供了這樣的物質(zhì)和組合物在制造用于多種疾病病況的治療性治療的藥劑或其它可施用的物質(zhì)中的用途，所述多種疾病病況包括急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病及這些疾病的相關(guān)的癥狀和病況。正在經(jīng)受或已經(jīng)受急性缺血性腦中風(fēng)的患者的治療產(chǎn)生了其它治療作用，包括測(cè)量的患者從以下方面或在以下方面的改善麻痹、運(yùn)動(dòng)無力、感覺喪失、視覺和聽覺功能、無中風(fēng)生存、復(fù)發(fā)的中風(fēng)的嚴(yán)重度、認(rèn)知功能、語言交流、獨(dú)立性的再獲得，以及在整體生存上的改善。本發(fā)明涉及提供用臭氧體外處理血液以產(chǎn)生白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死的方法，該方法在處理的血液被再輸注后，足以減少與缺血半影區(qū)相關(guān)的水腫，增加流向梗塞周圍區(qū)域的血液(所述梗塞周圍區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū))，促進(jìn)血管內(nèi)皮的舒張并減少炎癥。本發(fā)明還涉及用臭氧體外處理血液的方法，該處理血液被再輸注后，引起足以引出臨床益處的CRP的減少。本發(fā)明還涉及提供用于處理血液、血液成分或其它流體的方法，及這種處理的血液、血液成分或其它流體在通過向患者施用這樣處理的血液、血液成分或其它流體治療哺乳動(dòng)物患者中急性缺血性腦中風(fēng)中的用途。本發(fā)明還包括使哺乳動(dòng)物患者的血液或血液的分離細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣體外地經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧，以致流體吸收可定量的吸收劑量的臭氧。當(dāng)將這種自體的整分試樣再引入至患者的身體時(shí)，具有可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體可影響由中風(fēng)引起的任何病況的改善。
本發(fā)明還涉及用于治療急性缺血性腦中風(fēng)的方法，包括體外通過血液或其衍生物遞送測(cè)量的量的臭氧且隨后吸收可定量的吸收劑量的臭氧以當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)引起或促進(jìn)引入臨床益處所需的充足的白細(xì)胞凋亡的方法。本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡，從而當(dāng)自體地再輸注到遭受中風(fēng)的患者中時(shí)降低炎癥的方法。本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡而沒引起過量的壞死，從而當(dāng)自體地再輸注到遭受中風(fēng)的患者中時(shí)降低炎癥。本發(fā)明還涉及當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，通過利用已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物治療急性缺血性中風(fēng)，阻止過量的壞死，過量的壞死可以是促炎的。本發(fā)明涉及提供治療的方法，所述治療的方法通過包括如下的方法降低患有急性缺血性中風(fēng)的患者的炎癥連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可誘導(dǎo)充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液，其中處理的血液隨后被再輸注到該受治療者中。本發(fā)明的方法誘導(dǎo)充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死，其可通過許多診斷方法來評(píng)估，所述診斷方法包括利用核染劑的光學(xué)顯微術(shù)、DNA斷裂的電泳分析、TUNEL分析和多參數(shù)流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)。本發(fā)明的方法誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡，從而當(dāng)自體地再輸注時(shí)減少中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫。本方法涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡，從而當(dāng)自體地再輸注時(shí)減少梗塞周圍的區(qū)域中的水腫，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明的方法涉及通過如下方法降低患有急性缺血性中風(fēng)的患者的缺血半影區(qū)中的水腫和/或降低患有急性缺血性中風(fēng)的患者的梗塞周圍的區(qū)域中的水腫，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū)，所述方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可誘導(dǎo)充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液，其中處理的血液隨后被再輸注到受治療者中。本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡，從而當(dāng)自體地再輸注時(shí)改善至梗塞周圍的區(qū)域的血流，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的白細(xì)胞成分的凋亡而沒有引起過量壞死，從而當(dāng)自體地再輸注時(shí)改善至梗塞周圍的區(qū)域的血流，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明的方法還涉及通過如下方法改善患有急性缺血性中風(fēng)的患者中至梗塞周圍的區(qū)域的血流，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū)，所述方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可誘導(dǎo)充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液，其中處理的血液隨后被再輸注到受治療者中。本發(fā)明的方法涉及誘導(dǎo)已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或血液衍生物的 白細(xì)胞成分的凋亡而沒有引起過量壞死，從而當(dāng)自體地再輸注時(shí)舒張中風(fēng)患者的血管內(nèi)皮。本發(fā)明的方法涉及通過如下方法舒張患有急性缺血性中風(fēng)的患者的血管內(nèi)皮，和/或減少急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫，和/或減少梗塞周圍的區(qū)域中的水腫，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)，所述方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可誘導(dǎo)充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死的條件下且在可維持血液的生物學(xué)完整性的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液。處理的血液隨后被再輸注到受治療者中。本發(fā)明包括減少急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫，和/或減少梗塞周圍的區(qū)域中的水腫(所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū))的方法，如通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))所評(píng)估的。本發(fā)明涉及減少炎癥以引起急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫的下降，和減少炎癥從而引起梗塞周圍的區(qū)域中的水腫的下降，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。當(dāng)被再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- y、IL-6和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素_4和IL-10)的增加而發(fā)生。減少炎癥的作用可產(chǎn)生許多臨床益處，包括改善內(nèi)皮功能，所述內(nèi)皮功能包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換。這些結(jié)果可導(dǎo)致缺血半影區(qū)中水腫的下降。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- y、IL-6和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素_4和IL-10)的增加而發(fā)生。減少炎癥的作用可產(chǎn)生許多臨床益處，包括改善內(nèi)皮功能，所述內(nèi)皮功能包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換。這些結(jié)果可導(dǎo)致梗塞周圍的區(qū)域中水腫的下降，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明的方法提供了急性缺血性腦中風(fēng)的治療，包括通過血液或其衍生物體外地遞送測(cè)量的量的臭氧且隨后吸收可定量的吸收劑量的臭氧的方法，所述血液或其衍生物當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，可引起CRP的下降。本發(fā)明的方法提供了急性缺血性腦中風(fēng)的治療，包括通過血液或其衍生物體外地遞送測(cè)量的量的臭氧且隨后吸收可定量的吸收劑量的臭氧的方法，所述血液或其衍生物當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，可引起足以引出臨床益處的CRP的下降。臨床益處可包括減少炎癥，通過血管舒張?jiān)黾友骱屯ㄟ^新生血管形成增加血流。本發(fā)明的方法涉及增加至梗塞周圍的區(qū)域的血流，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)，所述方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可維持血液生物學(xué)完整性的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液。處理的血液隨后被再輸注到受治療者中。本發(fā)明的方法涉及增加至梗塞周圍的區(qū)域的血流，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)，如通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))所評(píng)估的。 本發(fā)明的方法還涉及減少炎癥從而引起至梗塞周圍的區(qū)域的血流增加，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明的方法還提供了血液、血液成分或其它流體的處理，且在急性缺血性腦中風(fēng)的治療中施用這種處理的流體是為了舒張血管內(nèi)皮。本方法基于使哺乳動(dòng)物患者的血液或血液的分離細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣體外地經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧以致其吸收可定量的吸收劑量的臭氧。當(dāng)將這種自體的整分試樣再引入至患者的身體時(shí)，具有可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體可具有某些有益的作用。這些作用之一是舒張內(nèi)皮。這種舒張可起因于血管舒張的增加(即促進(jìn)血管舒張劑或抑制血管收縮劑)，從而改善包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換的內(nèi)皮功能并改善血流產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。因此，本發(fā)明的方法還涉及促進(jìn)血管內(nèi)皮的舒張，從而引起急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫的下降。血管內(nèi)皮的舒張可起因于梗塞周圍的區(qū)域中水腫的下降，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。當(dāng)被再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括舒張血管內(nèi)皮。這些作用可導(dǎo)致血管舒張的增加(即促進(jìn)血管舒張劑或抑制血管收縮劑)，從而改善包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換的內(nèi)皮功能。這些結(jié)果可導(dǎo)致患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的缺血半影區(qū)中以及梗塞周圍的區(qū)域中的水腫的下降，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。本發(fā)明的方法還涉及舒張血管內(nèi)皮從而引起急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫下降，和/或舒張血管內(nèi)皮從而引起梗塞周圍的區(qū)域中的水腫下降，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)，如通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))所評(píng)估的。本發(fā)明的方法還涉及舒張血管內(nèi)皮以引起至梗塞周圍的區(qū)域的血流增加，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。當(dāng)被再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括舒張血管內(nèi)皮。這些作用可導(dǎo)致血管舒張的增加(即促進(jìn)血管舒張劑或抑制血管收縮劑)，從而改善包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換的內(nèi)皮功能。這些結(jié)果可導(dǎo)致梗塞周圍的區(qū)域的血流增加，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。因此本發(fā)明的方法涉及舒張血管內(nèi)皮從而引起至梗塞周圍的區(qū)域的血流增加，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血組織和缺血半影區(qū)，如通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))所評(píng)估的。本發(fā)明的方法涉及可通過多種途徑(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)的和皮下，或其任何組合)再引入已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的哺乳動(dòng)物患者的血液、血液成分或其它流體的自體的整分試樣。本發(fā)明的方法提供了通過用不連續(xù)流動(dòng)法(discontinuous flow method)處理血液來治療哺乳動(dòng)物患者中的急性缺血性腦中風(fēng)。該方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，取出血液并在可維持血液的生物學(xué)完整性的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至血液，其中處理的血液隨后被再輸注到患者中。
本發(fā)明的方法還提供了通過用不連續(xù)流動(dòng)法處理血液或其成分(包括血漿或血清)來治療哺乳動(dòng)物患者中的急性缺血性腦中風(fēng)。該方法包括連接受治療者與用于取出血液的裝置，從受治療者中取出含有血細(xì)胞的血液，從血液中分離非細(xì)胞成分并在可維持血液成分的生物學(xué)完整性的條件下將測(cè)量的量的臭氧遞送至該成分。處理的成分隨后與血細(xì)胞再結(jié)合并被再輸注到受治療者中。本發(fā)明的方法提供了引起患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的麻痹改善、引起通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的麻痹改善、弓I起通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的麻痹改善，和其中臨床效力通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法還提供了引起如可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者運(yùn)動(dòng)無力的改善和/或其中臨床效力通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法還提供了引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的感覺喪失的改善且其中臨床效力可通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法提供了引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的視覺和聽覺功能的改善且其中臨床效力可通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法提供了引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的復(fù)發(fā)中風(fēng)的嚴(yán)重度下降且其中臨床效力可通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法還提供了引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的認(rèn)知功能的改善且其中臨床效力通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法提供了引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者的語言交流的改善且其中臨床效力可通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法還可提供引起可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者再獲得獨(dú)立性且其中臨床效力通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量的治療。本發(fā)明的方法還可提供如引起通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較評(píng)估的患有急性缺血性腦中風(fēng)的患者擺脫中風(fēng)的速率和/或總生存率的改善的治療，如可通過與未治療的中風(fēng)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較評(píng)估的。本發(fā)明的方法還可提供其中存在血管內(nèi)皮從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變至抗炎狀態(tài)的急性缺血性腦中風(fēng)的治療。本發(fā)明的方法還可提供通過釋放抗炎細(xì)胞因子(包括白介素-4和白介素-10和TGF-Y)舒張血管內(nèi)皮。本發(fā)明的方法還可提供通過抑制促炎細(xì)胞因子(包括干擾素-Y、TNF-Y、IL-1、IL-6 和 IL-12)舒張血管內(nèi)皮。 本發(fā)明的方法還可提供通過抑制血管內(nèi)皮的血管收縮治療急性缺血性腦中風(fēng)。本發(fā)明的方法還可提供通過促進(jìn)血管內(nèi)皮的血管舒張治療急性缺血性腦中風(fēng)。本發(fā)明的方法還可提供通過引起內(nèi)皮源舒張因子、一氧化氮、前列環(huán)素或其它相關(guān)的血管舒張化合物的釋放治療急性缺血性腦中風(fēng)。本發(fā)明的方法可提供其中存在遞送至缺血區(qū)域的氧氣增加的急性缺血性腦中風(fēng)的治療。本發(fā)明的方法還可提供通過促進(jìn)缺血區(qū)域中的血管生成來治療急性缺血性腦中風(fēng)。附圖
簡(jiǎn)述為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，附圖中說明了利用臭氧遞送系統(tǒng)的本發(fā)明的治療系統(tǒng)，其示意地說明了當(dāng)前認(rèn)為是進(jìn)行本發(fā)明的最好的模式；在示意圖中，圖I說明了進(jìn)行處理來自患者的流體的可選方法，包括連續(xù)的環(huán)形式和可選擇的不連續(xù)流動(dòng)法。發(fā)明定義的實(shí)施方案詳述如本文所用的，“包含”、“包括”、“含有”、“特征在于”及其語法等同體是不排除另外的、未敘述的元素或方法步驟的包容性術(shù)語或開放式術(shù)語，并且還包括更加限制性的術(shù)語“由..·組成”和“基本上由· . ·組成”。如本文和附屬的權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式，例如“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)，除非上下文清楚地另外指示。例如，提到“一個(gè)氣體-流體接觸裝置”包括多個(gè)這樣的氣體-流體接觸裝置，并例如提到一種“蛋白質(zhì)”就提到多個(gè)相似的蛋白質(zhì)及其等同體?！俺粞?氧氣混合物”指氧氣載氣中的臭氧的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的多種濃度單位包括微克臭氧每毫升氧氣，按重量計(jì)份(臭氧)每百萬份(氧氣)(‘ppm’)和按體積計(jì)份每百萬份(‘ppmv’)。作為氧氣中臭氧的濃度單位,ppmv被限定為臭氧和氧氣之間的摩爾比。一 ppmv臭氧等于O. 00214微克臭氧每毫升氧氣。此外,一 ppm臭氧等于O. 00143微克臭氧每毫升氧氣。按照按重量計(jì)百分比臭氧，I %臭氧等于14. 3微克臭氧每毫升氧氣。所有濃度單位及其等同體在標(biāo)準(zhǔn)溫度和標(biāo)準(zhǔn)壓力下(即I大氣壓下25°C )計(jì)算。“遞送的臭氧”是遞送至流體的臭氧/氧氣混合物的體積中含有的臭氧的量，且與遞送測(cè)量的量的臭氧是同義的。“吸收的臭氧”是實(shí)際被一定量的流體吸收并利用的遞送的臭氧的量，且與可定量的吸收劑量的臭氧是同義的?！笆Ｓ嗟某粞酢蔽幢晃盏倪f送的臭氧的量，即剩余的臭氧=遞送的臭氧-吸收劑量的臭氧“接觸”被限定為流體和臭氧/氧氣混合物之間的接觸?！敖佑|時(shí)間”被限定為存在于氣體-流體接觸裝置中并與臭氧/氧氣混合物接觸的時(shí)間?！敖佑|表面積”被限定為氣體-流體接觸裝置中流體流過并接觸臭氧/氧氣混合物 的表面的尺寸?！跋艜r(shí)間”是流體在整個(gè)臭氧遞送系統(tǒng)循環(huán)的時(shí)間，臭氧遞送系統(tǒng)包括通過一個(gè)或多個(gè)氣體-流體接觸裝置、連接管和任選的存儲(chǔ)器。“臭氧惰性材料”被限定為不以向流體中弓丨入構(gòu)造材料的氧化的污染物或有害副產(chǎn)物的方式與臭氧反應(yīng)的構(gòu)造材料和不吸收臭氧材料。“不反應(yīng)性”被限定為不易與其它元素或化合物相互作用以形成新的化學(xué)化合物。“測(cè)量數(shù)據(jù)”被限定為自貫穿系統(tǒng)的多種測(cè)量組件(諸如入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、氣體流量計(jì)、流體泵、數(shù)據(jù)采集裝置、濕度傳感器、溫度傳感器、壓力傳感器、吸收氧氣傳感器)收集的信息?！坝?jì)算數(shù)據(jù)”被限定為數(shù)據(jù)采集裝置對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)的數(shù)字處理。“生物學(xué)流體吸收臭氧”被限定為如下現(xiàn)象其中臭氧通過多種機(jī)制(包括氧化)與待處理的流體反應(yīng)。不管所涉及的機(jī)制為何，反應(yīng)即時(shí)地發(fā)生，且這個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物包括氧化產(chǎn)物，其中脂質(zhì)過氧化物是一個(gè)實(shí)例?！吧飳W(xué)流體”被限定為源自任何類型的生物學(xué)有機(jī)體的組分。生物學(xué)流體的實(shí)例包括血液、血液產(chǎn)物和其它流體，諸如唾液、尿、糞便、精液、乳、組織、組織樣品、勻漿化組織樣品、動(dòng)物膠和在生物學(xué)有機(jī)體中具有其起源的任何其它物質(zhì)。生物學(xué)流體還可包括加入生物學(xué)有機(jī)體中具有其起源的物質(zhì)的合成材料，諸如含有明礬和病毒(所述病毒是在生物學(xué)有機(jī)體中具有其起源的物質(zhì))的疫苗制品、細(xì)胞培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)物、病毒培養(yǎng)物和源自生物學(xué)有機(jī)體的其它培養(yǎng)物?！把寒a(chǎn)品”被限定為包括含有源自血液的蛋白質(zhì)的血液成分和治療性蛋白質(zhì)組合物。含有除源自血液的那些蛋白質(zhì)以外的生物學(xué)活性蛋白的流體也可通過該方法處理。材料或化合物的“體內(nèi)”使用被限定為將材料或化合物引入到有生命的人類、哺乳動(dòng)物或脊椎動(dòng)物中。材料或化合物的“體外”使用被限定為在有生命的人類、哺乳動(dòng)物或脊椎動(dòng)物之外使用材料或化合物，其中材料或化合物不意圖再引入到有生命的人類、哺乳動(dòng)物或脊椎動(dòng)物中。體外使用的實(shí)例為利用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備分析血液樣本的組分。過程的“離體”使用被限定為在有生命的人類、哺乳動(dòng)物或脊椎動(dòng)物之外使用處理生物學(xué)材料諸如血液產(chǎn)品的過程。例如，從人中移出血液并使該血液經(jīng)受治療心血管疾病的方法被限定為所述方法的離體使用，只要血液意圖被再引入這個(gè)人或另一個(gè)人。將人血液再引入至這個(gè)人或另一個(gè)人為血液的體內(nèi)使用，與方法的離體使用截然相反。
“體外的”被限定為如下狀態(tài)，其中血液或血液成分在身體之外(離體)處理，例如，在測(cè)量的量的臭氧至患者的血液樣品的遞送中?！昂铣山橘|(zhì)”被限定為含水的合成血液或血液產(chǎn)品存儲(chǔ)介質(zhì)?！八帉W(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的媒介物”被限定為包括水、鹽水、凝膠、藥膏、溶劑、稀釋劑、流體軟膏基質(zhì)、脂質(zhì)體、膠束或巨膠束的任何液體，所述液體適合用于與有生命的動(dòng)物或人類組織接觸而不引起不利的生理反應(yīng)，且不以有害的方式與組合物的其它組分相互作用?！吧飳W(xué)活性的”被限定為能夠引起有生命的有機(jī)體或其組分的變化?！吧飳W(xué)流體的生物學(xué)完整性”是在本文描述的治療心血管疾病的方法之后，在再輸注到哺乳動(dòng)物患者中時(shí)充分地維持其功能的流體的品質(zhì)或狀態(tài)?！靶难芗膊　北幌薅榭砂▌?dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病、腦血 管疾病、高血壓、雷諾氏病、血脂障礙和充血性心力衰竭的那些疾病。“水腫”被限定為在循環(huán)系統(tǒng)中或在組織中在體細(xì)胞之間(間質(zhì)間隙)異常大的流體量的病況。“炎性疾病”被限定為以免疫系統(tǒng)活化至異常水平為特征的疾病，所述異常水平特征為發(fā)炎的組織，所述發(fā)炎的組織特征為疼痛、腫脹、發(fā)紅和發(fā)熱。“神經(jīng)變性疾病”被限定為由引起神經(jīng)細(xì)胞功能異常、最終引起其死亡的一些神經(jīng)細(xì)胞的退化引起的病癥?！白陨砻庖呒膊　北幌薅檎J(rèn)為是由免疫系統(tǒng)在入侵生物體的外源抗原(非自身)和產(chǎn)自于其本身的組織(自身)之間區(qū)分失效引起的疾病?！巴N免疫疾病”被限定為起因于對(duì)抗外源移植組織的免疫反應(yīng)或由外源移植組織引起的疾病?！癈反應(yīng)性蛋白”被限定為肝合成的急性期反應(yīng)蛋白，其被認(rèn)為是能夠活化經(jīng)典的補(bǔ)體途徑(classical compliment pathway)并調(diào)理配體以用于吞卩遼的急性炎癥的標(biāo)志物。本發(fā)明提供了通過利用臭氧遞送系統(tǒng)將測(cè)量的量的臭氧體外地遞送至患者的血液、血液成分或其它流體的樣本介導(dǎo)的治療性治療急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病以及那些疾病相關(guān)的病況和癥狀的方法。流體吸收的可定量的吸收劑量的臭氧隨后被再輸注到同一患者中。含有可定量的吸收劑量的臭氧的這種自體的血液樣品可影響水腫的減少、受損的血流的改善、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的減少、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的消退、缺血半影區(qū)的減少、血管內(nèi)皮的舒張、炎癥的減少、以及脂質(zhì)和脂質(zhì)沉積物的減少。因此該方法在治療哺乳動(dòng)物患者的包括動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病、充血性心力衰竭、高血壓、腦血管疾病、血脂障礙和血管痙攣病癥(包括雷諾氏病)的心血管疾病中可能是有用的。陽性治療結(jié)果可通過多種量化或定量的方法測(cè)量，并包括膽固醇、甘油三酯及其它脂質(zhì)可測(cè)量的減少，間歇性跛行的發(fā)作頻率、嚴(yán)重度和持續(xù)時(shí)間的減少，肢體麻痹、無力和運(yùn)動(dòng)喪失的減少，肢體蒼白、溫度和脈搏的改善，升高的血壓和體重減輕的減少。本發(fā)明的方法還提供了由急性缺血性腦中風(fēng)引起的任何病況的有效治療和改善，所述有效治療和改善包括與缺血半影區(qū)相關(guān)的水腫的減少、至梗塞周圍的區(qū)域的受損的血流的改善(所述梗塞周圍的區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū))、血管內(nèi)皮的舒張和炎癥的減少。陽性治療結(jié)果可以被測(cè)量并可包括麻痹、視覺和聽覺技能、認(rèn)知功能、獨(dú)立性的再獲得、擺脫中風(fēng)的生存率、復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重度以及中風(fēng)后總生存率的改善。本發(fā)明的方法還提供了減少炎癥、舒張血管內(nèi)皮、減少水腫以及增加血流等與炎性疾病相關(guān)的病況的有效的治療和改善。作為通過本發(fā)明公開的方法治療性治療的潛在的候選疾病的目標(biāo)的其它疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、糖尿病、炎性腸病、牛皮癬、天皰瘡、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、包括組織移植排斥的移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默病、缺血性腦中風(fēng)、老年性癡呆、抑郁、唐氏綜合征、亨延頓病、外周神經(jīng)病變、脊髓病、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病、慢性炎性脫髓鞘病(CIPD)以及神經(jīng)病變，包括單一神經(jīng)病變、多神經(jīng)病變、遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺神經(jīng)病變、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉接頭病癥、肌無力和帕金森病、外傷性腦損傷、脊髓損傷和軟組織損傷。本發(fā)明的方法涉及通過提供將測(cè)量的量的臭氧體外地遞送至血液或其衍生物并隨后由血液或其衍生物吸收可定量的吸收劑量的臭氧的方法來提供心血管疾病、炎性疾病和急性缺血性腦中風(fēng)以及相關(guān)的病況和癥狀的治療性治療，當(dāng)該血液或其衍生物被自體地再輸注到患者中時(shí)，可引起對(duì)于引出臨床益處所必須的充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死。 本發(fā)明還提供了體外地遞送測(cè)量的量的臭氧并隨后由血液或其衍生物吸收可定量的吸收劑量的臭氧的方法，其中在血液或其衍生物自體地再輸注到患者中后，可引起足以引出臨床益處的CRP的下降。公開的方法還可影響血管內(nèi)皮的舒張，并可涉及足以引出臨床益處的血管舒張劑的釋放，包括一氧化氮和前列環(huán)素。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，方法提供了血液、血液成分或其它流體的處理，和處理的血液、血液成分或其它流體在治療本文描述的疾病中的用途，及用于制造治療本文描述的疾病的藥劑的用途，所述疾病可包括，例如動(dòng)脈粥樣硬化和功能障礙內(nèi)皮相關(guān)的病癥，血管內(nèi)皮的舒張，并可涉及足以引出臨床益處或治療益處的血管舒張劑(包括一氧化氮和前列環(huán)素)的釋放。藥劑還可能在包括炎癥的減少、血管內(nèi)皮的舒張、水腫的減少和增加血流的炎性疾病相關(guān)的病況的治療改善中是有效的。在一些實(shí)施方案中，本方法可包括使哺乳動(dòng)物患者的血液或分離的血液的細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣體外地經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧以便處理的流體吸收可定量的吸收劑量的臭氧。當(dāng)將這種自體的整分試樣再引入至患者的身體時(shí)，具有可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體提供某些有益的作用和治療的作用。這些作用可導(dǎo)致例如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的減少和/或抑制、沉積物或斑塊破裂、以及功能缺陷內(nèi)皮的活性的刺激、炎癥的減少以及增加的血流。當(dāng)被再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括脂質(zhì)代謝的變化和通過刺激遍及患者外周血液的白細(xì)胞(即細(xì)胞-細(xì)胞相互作用或細(xì)胞因子釋放)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。這可導(dǎo)致例如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和沉積的減少、脂質(zhì)和脂質(zhì)沉積物的減少、血管內(nèi)皮的舒張、水腫的減少和炎癥的減少。這些作用可導(dǎo)致進(jìn)行性動(dòng)脈腔狹窄的逆轉(zhuǎn)、斑塊的破裂或剝脫的減少，和血管舒張的增加(即促進(jìn)血管舒張劑或抑制血管收縮劑)，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化栓塞(膽固醇栓塞)的發(fā)生率，改善包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換的內(nèi)皮功能，并改善血流產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。這些作用的臨床體征可包括間歇性跛行的發(fā)作和嚴(yán)重度的減少、缺血半影區(qū)的減少、升高的血壓的下降、肢體無力和疼痛的減少、肢體溫度的正常化和蒼白的改善。此外，體重減輕可能是這種治療方法的結(jié)果。關(guān)于涉及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、沉積和斑塊破裂的病癥，本方法提供了對(duì)很多這樣的哺乳動(dòng)物病癥的治療性治療和預(yù)防，所述哺乳動(dòng)物病癥包括心血管疾病(諸如動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病)、腦血管疾病(中風(fēng)和短暫性缺血發(fā)作)、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、視網(wǎng)膜缺血、腎衰竭、腹主動(dòng)脈瘤和高血脂癥。對(duì)于涉及內(nèi)皮功能障礙的那些疾病，本方法提供了對(duì)很多這樣的哺乳動(dòng)物病癥的治療性治療和預(yù)防，所述哺乳動(dòng)物病癥包括心血管疾病(諸如動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病、充血性心力衰竭)、腦血管疾病(中風(fēng))、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、血管痙攣病癥諸如雷諾氏病、心臟X綜合征和偏頭痛。已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或其衍生物的治療作用可能是當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，誘導(dǎo)引出抗炎反應(yīng)所需要的充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死?？梢酝ㄟ^許多診斷方法來評(píng)估在已處理的血液的白細(xì)胞成分中沒有過量壞死的凋亡的誘導(dǎo)， 所述診斷方法包括利用核染劑的光學(xué)顯微術(shù)、DNA斷裂的電泳分析、TUNEL分析和多參數(shù)流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)。當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或其衍生物的作用可導(dǎo)致CRP的減少并可引出臨床益處，包括抗炎反應(yīng)、新生血管形成和血管舒張。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括減少水腫的作用。此外，當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括增加到缺血組織的血流的作用。這種減少可通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))評(píng)估。而且，當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- Y、IL-6、IL-8和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)的增加而發(fā)生。減少炎癥的作用可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，通過本方法來誘導(dǎo)凋亡的白細(xì)胞而沒有過量的壞死的用臭氧處理的血液或其血液衍生物的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- Y、IL-6、IL-8和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)的增加而發(fā)生。在心血管疾病的治療中減少炎癥的作用可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。本發(fā)明的方法的另外的實(shí)施方案包括使哺乳動(dòng)物患者的血液或分離的血液的細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣體外地經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧以便其吸收可定量的吸收劑量的臭氧。當(dāng)將這種自體的整分試樣再引入至患者的身體時(shí)，具有可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體對(duì)治療由中風(fēng)引起的任何病況可具有治療作用，所述治療作用包括缺血半影區(qū)的水腫的減少、至梗塞周圍的區(qū)域的受損的血流的改善(所述梗塞周圍的區(qū)域可包括缺血組織和缺血半影區(qū))、血管內(nèi)皮的舒張和炎癥的減少。此外，當(dāng)自體地再輸注入患者中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或其血液衍生物的作用可以是誘導(dǎo)引出抗炎反應(yīng)所需要的充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量的壞死。按照本發(fā)明的方法，在處理的血液的白細(xì)胞成分中誘導(dǎo)沒有過量的壞死的凋亡可以通過許多診斷方法來評(píng)估，所述診斷方法包括利用核染劑的光學(xué)顯微術(shù)、DNA斷裂的電泳分析、TUNEL分析和多參數(shù)流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)。當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液或其血液衍生物的作用可導(dǎo)致CRP的減少，并引出臨床益處，包括抗炎反應(yīng)、新生血管形成和血管舒張。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括減少急性缺血性腦中風(fēng)患者的缺血半影區(qū)中的水腫的作用。這種減少可通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))評(píng)估。此外，當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括增加至梗塞周圍的區(qū)域的血流的作用，所述梗塞周圍的區(qū)域可包括患有急性缺血性中風(fēng)的患者的缺血組織和缺血半影區(qū)。這種減少可通過多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))評(píng)估。而且，當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的 血液、血液成分或其它流體的作用可包括舒張患有急性缺血性中風(fēng)的患者的血管內(nèi)皮的作用。這種舒張可起因于改善包括內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或替換的內(nèi)皮功能和改善血流產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧的血管舒張的增加(即促進(jìn)血管舒張劑或抑制血管收縮劑)。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- Y、IL-6和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素_4和IL-10)的增加而發(fā)生。減少炎癥的作用可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，通過本方法來誘導(dǎo)凋亡的白細(xì)胞而沒有過量的壞死的用臭氧處理的血液或其血液衍生物的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-￥3即-^、幾-6和11^-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)的增加而發(fā)生。在急性缺血性中風(fēng)的治療中減少炎癥的作用可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。包括使哺乳動(dòng)物患者的血液或分離的血液的細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣體外地經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧以便其吸收可定量的吸收劑量的臭氧的本發(fā)明的方法可用于治療由中風(fēng)引起的任何病況或用于制造治療由中風(fēng)引起的任何病況的藥劑，所述病況包括麻痹、運(yùn)動(dòng)無力、視覺和聽覺技能、認(rèn)知功能、獨(dú)立性的再獲得、擺脫中風(fēng)的生存率、復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重度以及總生存率。本方法的治療作用還可影響由中風(fēng)引起的任何病況的改善，包括麻痹、運(yùn)動(dòng)無力、視覺和聽覺技能、認(rèn)知功能、獨(dú)立性的再獲得、擺脫中風(fēng)的生存率、復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重度以及總生存率的改善，其可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估。按照本文所述的方法，通過本發(fā)明的方法介導(dǎo)的由中風(fēng)引起的任何病況的改善可通過中風(fēng)量表評(píng)價(jià)工具評(píng)估，且臨床效力可通過與未治療中風(fēng)的患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較來測(cè)量。本發(fā)明的方法的另外的實(shí)施方案可包括使哺乳動(dòng)物患者的血液或分離的血液的細(xì)胞成分或分離細(xì)胞的混合物(包括血小板)的整分試樣經(jīng)受測(cè)量的量的臭氧以便流體吸收可定量的吸收劑量的臭氧，且當(dāng)將具有可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它生物學(xué)流體再引入至患者的身體時(shí)，治療作用和有益作用導(dǎo)致炎性疾病相關(guān)的病況的改善，包括炎癥的減少、血管內(nèi)皮的舒張、水腫的減少和增加的血流。當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它生物學(xué)流體的治療作用可以是誘導(dǎo)引出抗炎反應(yīng)所需要的充足的白細(xì)胞凋亡而沒有過量壞死。在已按照本文所述的方法處理的血液、血液成分或其它生物學(xué)流體的白細(xì)胞成分中誘導(dǎo)沒有過量壞死的凋亡可通過許多診斷方法來評(píng)估，所述診斷方法包括利用核染劑的光學(xué)顯微術(shù)、DNA斷裂的電泳分析、TUNEL分析和多參數(shù)流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)。當(dāng)自體地再輸注到患者中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它生物學(xué)流體的治療作用可導(dǎo)致CRP的減少，并引出臨床益處，包括抗炎反應(yīng)、新生血管形成和血管舒張。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括減少水腫的作用。此外，當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括向缺血組織增加血流的作用。 按照本發(fā)明的方法，炎性疾病患者中引起的減少水腫的有效促進(jìn)可通過多種診斷工具來評(píng)估，包括CT、MRI和多普勒成像技術(shù)。此外，通過利用多種診斷工具(包括MRI和多普勒成像技術(shù))評(píng)估由本文描述的方法引起的增加的血流的作用是本方法的另外的要素。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，已吸收可定量的吸收劑量的臭氧的血液、血液成分或其它流體的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- Y、IL-6、IL-8和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)的增加而發(fā)生。減少炎癥的作用可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。當(dāng)再輸注到哺乳動(dòng)物患者的身體中時(shí)，通過本方法來誘導(dǎo)凋亡的白細(xì)胞而沒有過量的壞死的用臭氧處理的血液或其血液衍生物的作用可包括包含減少炎癥的作用。炎癥的減少可通過由免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子(例如干擾素-Y、TNF- Y、IL-6、IL-8和IL-12)的減少和/或抗炎細(xì)胞因子(例如白介素-4和IL-10)的增加而發(fā)生。炎癥的減少可導(dǎo)致很多臨床益處，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。測(cè)量炎癥的減少的診斷標(biāo)志物可包括關(guān)節(jié)僵硬的減少、溫度和報(bào)告的疼痛的減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù))的正?；?、凝血系統(tǒng)測(cè)量、炎性細(xì)胞因子、C反應(yīng)性蛋白(包括高敏感性CRP)和原降鈣素水平。由本發(fā)明的方法介導(dǎo)的另外的治療作用包括血管內(nèi)皮的舒張。這種舒張可能是血管舒張的結(jié)果并涉及一氧化氮和前列環(huán)素的釋放，或血管收縮劑的抑制，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能(包括內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)或替換)改善。血管舒張?jiān)谥委熝仔圆r中可能是臨床上有益的，包括血流的改善產(chǎn)生增強(qiáng)的充氧。因此，按照本發(fā)明的方法，由治療性治療方法引出的血管舒張的量或度的評(píng)估可通過多種診斷方法測(cè)量，所述診斷方法包括基于超聲波檢查法的流介導(dǎo)的血管舒張(FMVR)和脈搏傳導(dǎo)時(shí)間(PTT)。按照本發(fā)明的多種方法來治療患有或認(rèn)為患有疾病病況的哺乳動(dòng)物受治療者，向哺乳動(dòng)物受治療者自體地再引入處理的血液、血液成分或其它流體可通過多種途徑來完成，包括靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的和皮下的途徑或其任意組合。在急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病及其病況和癥狀的治療中利用的臭氧遞送系統(tǒng)遞送測(cè)量的量的臭氧/氧氣混合物并能夠測(cè)量、控制、報(bào)告和在遞送的臭氧和吸收劑量的臭氧之間區(qū)分。系統(tǒng)提供遞送至可控制的、可測(cè)量的、精確的且可再現(xiàn)的量的生物學(xué)流體的可控制的、可測(cè)量的、精確的且可再現(xiàn)的量的臭氧，并控制臭氧被流體吸收的速率，產(chǎn)生心血管疾病的治療中使用的可定量的吸收劑量的臭氧。系統(tǒng)可通過利用合作制造的制造組件、控制組件、測(cè)量組件、報(bào)告組件和計(jì)算組件(諸如臭氧發(fā)生器、氣體流量計(jì)、流體泵、可變間距平臺(tái)(variable pitch platform)、數(shù)據(jù)采集裝置、入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器和出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器)來完成這個(gè)，并通過使用一個(gè)或多個(gè)氣體-流體接觸裝置將測(cè)量的、控制的、精確的且可再現(xiàn)的量的臭氧(即，遞送的臭氧)遞送至流體，所述氣體-流體接觸裝置在臭氧/氧氣混合物和流體之間提供接觸。利用合作的控制組件、測(cè)量組件、報(bào)告組件和計(jì)算組件(諸如氣體流量計(jì)、流體泵、可變間距平臺(tái)、數(shù)據(jù)采集裝置、入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器和出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器)，系統(tǒng)可即時(shí)地區(qū)分遞送的臭氧與吸收劑量的臭氧。系統(tǒng)利用合作的(氣體流量計(jì)、流體泵、可變間距平臺(tái)、數(shù)據(jù)采集裝置、入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器和出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器)控制組件、測(cè)量組件、報(bào)告組件和計(jì)算組件并即時(shí)地 報(bào)告數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)可包括遞送的臭氧、剩余的臭氧、吸收劑量的臭氧、接觸時(shí)間、消逝時(shí)間和遞送至氣體接觸裝置的流體的量和流速。可用于實(shí)施本發(fā)明的方法的特定的合適的臭氧遞送系統(tǒng)公開于美國專利號(hào)7，736，494和共同未決的申請(qǐng)序列號(hào)12/813,371中，其內(nèi)容在此以整體并入。公開的臭氧遞送系統(tǒng)被特別地且唯一地制造，使得裝置的所有臭氧接觸表面由臭氧惰性材料制成，以使由處理的生物學(xué)流體實(shí)際吸收的臭氧的量可精確測(cè)定。即，由于所有臭氧接觸表面用臭氧惰性材料構(gòu)建，沒有臭氧被裝置本身吸收，且被生物學(xué)流體吸收的臭氧的量的測(cè)定未精確地反應(yīng)為被裝置的任何結(jié)構(gòu)吸收的臭氧的結(jié)果。臭氧遞送系統(tǒng)利用共同合作的測(cè)量組件、報(bào)告組件和計(jì)算組件(諸如入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、氣體流量計(jì)、流體泵、數(shù)據(jù)采集裝置)來測(cè)定一些計(jì)算數(shù)據(jù)，所述計(jì)算數(shù)據(jù)包括遞送的臭氧、剩余的臭氧和吸收劑量的臭氧。遞送的臭氧是通過如由氣體流量計(jì)報(bào)告的臭氧/氧氣混合物的測(cè)量的體積乘以由入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器報(bào)告的隨著進(jìn)入氣體-流體接觸裝置的臭氧/氧氣混合物中臭氧的測(cè)量的濃度來計(jì)算的臭氧的量。臭氧/氧氣混合物的測(cè)量的體積通過由氣體流量計(jì)報(bào)告的測(cè)量的氣體流乘以消逝時(shí)間來計(jì)算。剩余的臭氧是通過由氣體流量計(jì)報(bào)告的臭氧/氧氣混合物的測(cè)量的體積乘以由出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器報(bào)告的離開氣體-流體接觸裝置的臭氧/氧氣混合物中臭氧的測(cè)量的濃度來計(jì)算的臭氧的量。臭氧/氧氣混合物的測(cè)量的體積通過由氣體流量計(jì)報(bào)告的測(cè)量的氣體流乘以消逝-時(shí)間來計(jì)算?？啥康奈談┝康某粞跏峭ㄟ^遞送的臭氧的量減去剩余的臭氧的量來計(jì)算的臭氧的量。本發(fā)明的方法中的可定量的吸收劑量的臭氧的范圍可從I微克每毫升流體至10，000, 000微克每毫升流體，并可在I μ g每毫升流體至10，000 μ g每毫升流體之間。所有的測(cè)量數(shù)據(jù)(包括來自氣體流量計(jì)、入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器和出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、流體泵、溫度傳感器、壓力傳感器、吸收氧氣傳感器和濕度傳感器的測(cè)量數(shù)據(jù))報(bào)告于數(shù)據(jù)采集裝置。數(shù)據(jù)采集裝置具有即時(shí)的、實(shí)時(shí)的報(bào)告、計(jì)算和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的能力以處理所有測(cè)量數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)采集裝置可使用任何測(cè)量數(shù)據(jù)或測(cè)量數(shù)據(jù)的任何組合作為變量以產(chǎn)生計(jì)算數(shù)據(jù)。計(jì)算數(shù)據(jù)的實(shí)例可包括遞送的臭氧、剩余的臭氧、吸收劑量的臭氧、每單位流體體積吸收劑量的臭氧，和每單位時(shí)間每單位流體體積可定量的吸收劑量的臭氧。特別適合于本發(fā)明的臭氧遞送系統(tǒng)包括用于制造并控制測(cè)量的量的臭氧/氧氣混合物的臭氧發(fā)生器，且其中混合物體積含有遞送的臭氧?？墒褂媚軌虍a(chǎn)生臭氧/氧氣混合物中臭氧濃度范圍在IOppmv至3，000, OOOppmv之間的臭氧的市售的臭氧發(fā)生器。進(jìn)入氣體-流體接觸裝置的臭氧/氧氣混合物濃度通過可利用UV吸收作為檢測(cè)方法學(xué)的入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器即時(shí)地且恒定地實(shí)時(shí)測(cè)量。流量計(jì)以特定的混合物流速控制并測(cè)量臭氧/氧氣混合物中遞送的臭氧向氣體-流體接觸裝置的遞送。臭氧/氧氣混合物流速通常在O. I升每分鐘與5. O升每分鐘之間的范圍。遞送至氣體-流體接觸裝置的臭氧/氧氣混合物的濕度的測(cè)量可通過使用濕度傳感器來包括。濕度傳感器端口可被提供于臭氧/氧氣混合物連接管中；然而，其可放置于多個(gè)位置。例如，濕度傳感器可位于混合物進(jìn)入氣體-流體接觸裝置之前的連接管中。
在接觸時(shí)間期間氣體-流體接觸裝置中的溫度的測(cè)量可通過在氣體-流體接觸裝置中包括溫度傳感器端口來提供，溫度傳感器可以插入通過所述端口。臭氧/氧氣混合物接觸流體的溫度范圍是從4°C至100°C，并可在室溫，例如25°C下進(jìn)行。接觸發(fā)生的溫度可通過將氣體-流體接觸裝置、任選的存儲(chǔ)器以及氣體和流體連接管放置于溫度控制環(huán)境中來控制和/或通過對(duì)氣體-流體接觸裝置添加加熱元件或冷卻元件來控制。在接觸時(shí)間期間氣體-流體接觸裝置中的壓力的測(cè)量可通過在氣體-流體接觸裝置中包括壓力傳感器端口來提供，壓力傳感器可以插入通過所述端口。臭氧/氧氣混合物接觸流體的壓力的范圍從環(huán)境壓力至50psi，并例如可在環(huán)境壓力和3psi之間進(jìn)行。可在每個(gè)氣體-流體接觸裝置中提供壓力傳感器端口以測(cè)量并報(bào)告發(fā)生接觸的壓力。離開氣體-流體接觸裝置的臭氧/氧氣混合物的濃度(且其中混合物體積含有剩余臭氧)通過出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器即時(shí)地且恒定地實(shí)時(shí)測(cè)量，所述出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器可利用UV吸收作為檢測(cè)方法學(xué)。流體泵以特定的流體流速控制并測(cè)量遞送至氣體-流體接觸裝置的流體的流速。通過氣體-流體接觸裝置的流體流速的范圍通常將從Iml每分鐘至100升每分鐘，且例如，可在Iml每分鐘至10升每分鐘之間。流體通常被包含于封閉環(huán)路設(shè)計(jì)中并可通過氣體-流體接觸裝置循環(huán)一次或多次。雖然在氣體-流體接觸裝置中與臭氧/氧氣混合物接觸，吸收進(jìn)流體中的氧氣的量的測(cè)量可通過使用吸收氧氣傳感器來提供。當(dāng)離開氣體-流體接觸裝置時(shí)，傳感器插入位于管中的吸收氧氣傳感器端口中。吸收氧氣的測(cè)量可以以多種單位記錄，包括ppm、毫克/升或百分飽和度(percent saturation)。臭氧遞送系統(tǒng)還可包括用于流體除去的流體接入端口。該端口通常位于流體通過氣體-流體接觸裝置的流體出口離開之后且在任選的存儲(chǔ)器之前的管部件中。數(shù)據(jù)采集裝置(諸如DAQSTATION(Yokogawa))例如即時(shí)地且實(shí)時(shí)地報(bào)告、存儲(chǔ)并監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行多種計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)操作。數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)線傳送至數(shù)據(jù)采集裝置，所述數(shù)據(jù)包括來自臭氧濃度監(jiān)測(cè)器、流量計(jì)、濕度傳感器、溫度傳感器、壓力傳感器、流體泵和吸收氧氣傳感器的數(shù)據(jù)。實(shí)施本發(fā)明的方法的計(jì)算數(shù)據(jù)包括遞送的臭氧、剩余的臭氧、和可定量的吸收劑量的臭氧。遞送的臭氧/氧氣 混合物的體積的測(cè)量可通過由流量計(jì)和有時(shí)間測(cè)量能力的數(shù)據(jù)采集裝置提供的數(shù)據(jù)來計(jì)算。遞送至氣體-流體接觸裝置的流體的體積的測(cè)量可通過利用從流體泵傳送的流體流速數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)采集裝置來計(jì)算。消逝時(shí)間可通過數(shù)據(jù)采集裝置測(cè)量和控制。流體通過設(shè)備(包括氣體-流體接觸裝置)循環(huán)并與臭氧/氧氣混合物接觸的消逝時(shí)間可以變化，通常持續(xù)高至120小時(shí)的持續(xù)時(shí)間。接觸時(shí)間還可通過有時(shí)間測(cè)量能力的數(shù)據(jù)采集裝置測(cè)量。流體和臭氧/氧氣混合物之間的接觸時(shí)間可通過復(fù)合的控制項(xiàng)來控制。這些控制項(xiàng)包括氣體流體接觸裝置的角度、通過流體泵的流體流速，和有時(shí)間控制能力的數(shù)據(jù)采集裝置。接觸時(shí)間可在高至720分鐘的持續(xù)時(shí)間內(nèi)變化，且通常在高至120分鐘的持續(xù)時(shí)間內(nèi)。臭氧遞送系統(tǒng)的可控變量可包括進(jìn)入的臭氧/氧氣混合物中臭氧的遞送的量和濃度、流體流速、混合物流速、氣體-流體接觸裝置中的溫度、流體與混合物之間的接觸時(shí)間，和流體可通過設(shè)備循環(huán)并與臭氧/氧氣混合物接觸的消逝時(shí)間?？蓽y(cè)量的變量可包括臭氧/氧氣混合物流速，在進(jìn)入臭氧/氧氣混合物和離開臭氧/氧氣混合物中臭氧的量和濃度，氣體-接觸裝置中的流體流速、溫度和壓力，至氣體-流體接觸裝置的進(jìn)入混合物的濕度，被流體吸收的氧氣，接觸時(shí)間和消逝時(shí)間。由設(shè)備獲得的表示可控變量和可測(cè)量變量的數(shù)據(jù)提供多種計(jì)算，包括遞送的臭氧、剩余的臭氧、可定量的吸收劑量的臭氧、每單位流體體積可定量的吸收劑量的臭氧和每單位時(shí)間每單位流體體積可定量的吸收劑量的臭氧。圖I示意地說明了本發(fā)明的實(shí)施方案，其中已從受治療者取得的流體體外地與臭氧/氧氣混合物接觸。通常，血液可以不連續(xù)的方式循環(huán)，其中流體(例如，血液的整分試樣)已從患者中移出并通過常規(guī)的存儲(chǔ)器引入臭氧遞送系統(tǒng)中，并以封閉環(huán)路形式再循環(huán)?？蛇x擇地，流體可以靜脈-靜脈的體外交換形式以連續(xù)的環(huán)路形式循環(huán)。作為一個(gè)實(shí)例，這種連續(xù)的環(huán)路可通過右臂和左臂的肘前靜脈的靜脈通路建立。在建立不連續(xù)的封閉環(huán)路形式之前，來自患者的血液在被引入存儲(chǔ)器前可用檸檬酸鹽或任何其它合適的抗凝血?jiǎng)┛鼓?。?duì)于體外的連續(xù)的環(huán)路回路，患者可任選地用肝素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它合適的抗凝血?jiǎng)┛鼓?。?duì)于氣體流，在不連續(xù)的形式或連續(xù)的環(huán)路系統(tǒng)中，氧氣自增壓氣瓶(1-1)流出，通過調(diào)節(jié)器(1-2)，通過粒子過濾器(1-3)以除去微粒，通過流量計(jì)(1-4)，在流量計(jì)中氧氣和隨后的臭氧/氧氣混合物流速被控制并測(cè)量。氧氣前行通過壓力釋放閥(1-5)，通過臭氧發(fā)生器(1-6)，在其中產(chǎn)生并控制臭氧/氧氣混合物的濃度，且其中混合物體積包括遞送的臭氧。臭氧/氧氣混合物流過任選的脫濕器(moisture trap) (1_7),以減少水分。混合物前行通過入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器(1-8)，所述入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器測(cè)量并報(bào)告含有遞送的臭氧的臭氧/氧氣混合物的入口臭氧濃度。這種實(shí)時(shí)測(cè)量可以基于臭氧的UV吸收特征作為檢測(cè)方法學(xué)。然后臭氧/氧氣混合物通過用于隔離氣體-流體接觸裝置的一組閥(1-9)以吹掃氣體。臭氧/氧氣混合物可通過任選的濕度傳感器(1-20)(在其中可測(cè)量并記錄濕度)，并氣體-流體接觸裝置(1-10)，在其中臭氧/氧氣混合物與流體接觸。流體和臭氧/氧氣混合物之間的接觸時(shí)間可通過可變間距平臺(tái)、流體泵和有時(shí)間控制能力的數(shù)據(jù)采集裝置的調(diào)節(jié)來控制。然后接觸時(shí)間可通過數(shù)據(jù)采集裝置(1-17)來測(cè)量。溫度(1-21)和壓力(1_22)可通過分別使用插入其各自端口的任選的溫度和壓力傳感器來測(cè)量。產(chǎn)生的含有剩余臭氧的臭氧/氧氣混合物離開氣體-流體接觸裝置并流動(dòng)通過出口吹掃閥(1-11)，通過脫濕器(1-7)，通過測(cè)量并報(bào)告出口臭氧/氧氣混合物濃度的出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器(1-12)，所述出口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器可利用與入口臭氧濃度監(jiān)測(cè)器(1-8)相似的檢測(cè)方法學(xué)。然后離開的臭氧/氧氣混合物前行通過氣體干燥器(1-13),通過臭氧分解器(ozone destructor) (1-14)和流量計(jì)(1-19)。在不連續(xù)的形式的流體流中，血液被引入存儲(chǔ)器(1-30)中。在連續(xù)的環(huán)路系統(tǒng)中，靜脈血通過管從患者流動(dòng)通過壓力計(jì)(1-27)，所述壓力計(jì)監(jiān)視離開患者的血流的壓力。通常地,離開患者的血液的壓力的范圍在100-200mm Hg的負(fù)壓間，并可在150_200mm Hg的負(fù)壓之間，具有負(fù)250mm Hg的最大截止壓力。在任何一個(gè)形式中，血液流動(dòng)通過流體泵(1-15)并任選地與由任選的肝素泵(1-16)提供的肝素或其它合適的抗凝血?jiǎng)┗旌?。然后血液通過氣體-流體接觸裝置(1-10)，在其中血液接觸含有遞送的臭氧的臭氧/氧氣混合物。用于插入傳感器的端口可分別位于用于測(cè)量溫度和壓力的氣體-流體接觸裝置中。與臭氧/氧氣混合物接觸后，流體離開進(jìn)入管中，所述管可含有任選的吸收氧氣 傳感器(1-23)的端口隨后是流體通路端口(1-24)。血液繼續(xù)通過除去任何氣泡或栓子的空氣/栓子阱(1-25)，然后血液繼續(xù)通過流體泵(1-26)。在不連續(xù)的形式中，血液然后直接退回存儲(chǔ)器(1-30)中，任何可以以再循環(huán)模式繼續(xù)，需要時(shí)通過。在連續(xù)的環(huán)路形式中，在將流體返回患者之前血液直接進(jìn)入監(jiān)視血流的壓力的壓力計(jì)(1-28)中。通常地，進(jìn)入患者的血液的壓力的范圍是從100-200mm Hg的壓力，并可在150-200mmHg之間，具有250mm Hg的最大截止壓力。血液繼續(xù)通過預(yù)充流體(priming fluid)進(jìn)入端口(1_29),其允許預(yù)充流體從體外環(huán)中除去。然后血液直接地再輸注到患者中。數(shù)據(jù)采集裝置(1-17)(諸如DAQSTATION(Yokogawa))例如具有時(shí)間測(cè)量能力，即時(shí)地且實(shí)時(shí)地報(bào)告、存儲(chǔ)并監(jiān)視數(shù)據(jù)，并根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行多種計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)操作。所有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)線(1-18)傳送至數(shù)據(jù)采集裝置，包括來自臭氧濃度監(jiān)測(cè)器(1-8)和(1-12)、流量計(jì)(1-4)和(1-19)、濕度傳感器(1-20)、溫度傳感器(1_21)、壓力傳感器(1-22)、流體泵(1-15)和(1-26)、壓力計(jì)(1-27)和(1-28)，和吸收氧氣傳感器(1-23)的數(shù)據(jù)。可通過數(shù)據(jù)采集裝置(1-17)來測(cè)量并控制消逝時(shí)間，所述消逝時(shí)間是接觸時(shí)間和流體循環(huán)通過設(shè)備的其它元件的時(shí)間的復(fù)合。用于體外血液的其它可能的結(jié)構(gòu)包括在本公開內(nèi)容的精神之內(nèi)。在臭氧遞送系統(tǒng)中可包括一個(gè)或多個(gè)氣體-流體接觸裝置以增加待處理的流體的表面積，使得臭氧/氧氣混合物的質(zhì)量傳遞效率增加。氣體-流體接觸裝置可包括以下性質(zhì)關(guān)閉的并與環(huán)境大氣隔離，用于臭氧/氧氣混合物進(jìn)入和離開的氣體入口和出口端口，用于流體進(jìn)入和離開的流體入口和出口端口，用于測(cè)量和報(bào)告氣體-流體接觸裝置中的溫度和壓力的組件(溫度傳感器、壓力傳感器和數(shù)據(jù)采集裝置)，隨著流體在氣體-流體接觸裝置中流動(dòng)產(chǎn)生流體的薄膜和來自臭氧惰性構(gòu)造材料的構(gòu)造，所述臭氧惰性構(gòu)造材料包括石英、陶瓷復(fù)合材料、硼硅酸鹽、不銹鋼、PFA和PTFE。氣體-流體接觸裝置包括含有可以是水平方向或接近水平方向的表面的設(shè)計(jì)。這些表面可包括山脊表面、鋸齒表面、起伏表面、刻蝕表面或?qū)е峦庑胃淖兊娜魏纹渌O(shè)計(jì)，并且此外，可包括可破壞流動(dòng)、分散流動(dòng)或引起湍流的規(guī)則的或不規(guī)則的任何樣式。這些表面可以含有或可以不含流體通過的孔。結(jié)構(gòu)元件的表面可具有相同的或不同的間距。氣體-流體接觸裝置的設(shè)計(jì)可包括以任何組合的方式組裝以包含于裝置中的涉及一個(gè)或多個(gè)相同形狀表面或不同表面的任何組合的那些設(shè)計(jì)，所述表面可包括圓錐、桿、管、平面表面和半平面表面、圓盤和球體。臭氧/氧氣混合物和流體之間的接觸可通過使用氣體-流體接觸裝置來實(shí)現(xiàn)，所述氣體-流體接觸裝置隨著流體流過裝置產(chǎn)生與臭氧-氧氣混合物接觸的流體的薄膜。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解可以利用產(chǎn)生增加流體表面積且從而最大化流體和混合物之間的接觸的任何接觸。另外的實(shí)例包括通過霧化或噴霧產(chǎn)生氣溶膠。氣體-流體接觸裝置中的接觸時(shí)間是可測(cè)量的、可控制的、可計(jì)算的且可報(bào)告的。此外，接觸時(shí)間可以是持續(xù)高至720分鐘的持續(xù)時(shí)間，然而，通常地高至120分鐘的持續(xù)時(shí)間。接觸時(shí)間后，含有可定量的吸收劑量的臭氧的流體離開氣體-流體接觸裝置。消逝時(shí)間也是可測(cè)量的、可控制的、可計(jì)算的且可報(bào)告的，所述消逝時(shí)間是接觸時(shí)間和流體循環(huán)通過 臭氧遞送系統(tǒng)的其它元件的時(shí)間的復(fù)合。這種消逝時(shí)間是持續(xù)高至120小時(shí)的持續(xù)時(shí)間?？蓽y(cè)量氣體-流體接觸裝置中流體和臭氧/氧氣混合物之間接觸的壓力。裝置中壓力的測(cè)量可通過使用在氣體-流體接觸裝置的壓力端口處插入的壓力傳感器來完成。臭氧/氧氣混合物與流體接觸的壓力從環(huán)境壓力變化至50psi并可在環(huán)境壓力至3psi之間進(jìn)行。氣體-流體接觸裝置中的溫度可通過遮蔽該裝置來控制以便含有氣體和流體的連接管和任選的存儲(chǔ)器維持在受控的溫度環(huán)境中。提供溫度調(diào)節(jié)的流罩(flow hood)是受控的溫度環(huán)境的實(shí)例?？蛇x擇地，向氣體-流體接觸裝置添加加熱元件或冷卻元件可提供溫度的控制。裝置中溫度的測(cè)量可通過使用在氣體-流體接觸裝置的溫度端口處插入的溫度傳感器來完成。臭氧/氧氣混合物接觸流體的溫度的范圍是從4°C至100°C，并可在環(huán)境溫度下(例如，25°C)進(jìn)行。氣體-流體接觸裝置可以單獨(dú)地或與其它這樣的裝置聯(lián)合使用，無論它們?cè)跇?gòu)造、設(shè)計(jì)或方向上是相似的或不相似的。在使用多個(gè)裝置(或相同的設(shè)計(jì)，或不同設(shè)計(jì)的不同的氣體-流體接觸裝置的組合)的情況下，這些裝置可以接連地(連續(xù)地)一個(gè)接一個(gè)地排列，由多個(gè)獨(dú)立的接觸裝置制成一個(gè)裝置。在一系列裝置的配置中，流過不同接觸裝置的流體接連地從一個(gè)接觸裝置的流體出口端口流至下一個(gè)的流體入口端口，直到通過所有裝置。臭氧/氧氣混合物可以以許多排列流動(dòng)。在一個(gè)實(shí)例中，臭氧/氧氣混合物接連地流過不同的接觸裝置，從一個(gè)接觸裝置的混合物出口端口至下一個(gè)的混合物入口端口。作為可選擇的實(shí)例，臭氧/氧氣混合物可從混合物源直接流動(dòng)至每個(gè)不同接觸裝置的入口端口。另一個(gè)選擇是前面的實(shí)例的組合，其中臭氧/氧氣混合物從一些裝置的出口端口流動(dòng)至其它裝置的入口端口，并且除此之夕卜，從混合物源直接流動(dòng)至一些裝置的入口。在使用多個(gè)裝置的情況下，從最終的裝置產(chǎn)生的流體可以被收集或返回至最初的裝置并再循環(huán)。當(dāng)與其它接觸裝置連續(xù)地排列時(shí)，流體與臭氧/氧氣混合物之間的接觸時(shí)間是可控制的，并可基于為連續(xù)的每個(gè)裝置選擇的單獨(dú)的間距調(diào)節(jié)，或通過向系列中加入另外的裝置來調(diào)節(jié)。對(duì)于單獨(dú)的裝置，全部的接觸表面積將從O. Olm2變化，并基于連續(xù)使用的裝置的數(shù)量而上升。實(shí)施例I利用本文所述的流體靶標(biāo)通過臭氧遞送系統(tǒng)測(cè)量并計(jì)算的數(shù)據(jù)的實(shí)施例包括在表I中。利用市售的新生牛血清作為靶標(biāo)流體。使用如美國專利號(hào)7，736，494中公開的具有可變間距平臺(tái)的可變間距裝置作為氣體-流體接觸裝置。利用以下初始條件300ppmv臭氧入口濃度、145ml初始流體體積、1000ml每分鐘氣體流速、與臭氧/氧氣混合物流逆流的189ml每分鐘流體流速。增加的流體體積的減少是由于流體通過流體進(jìn)入端口采樣。表I

新生牛血清被測(cè)變量
消逝時(shí)間流體體積氣體流速流體流速平均入口臭氧濃度平均出口臭氧濃度
(5 min時(shí)間間(毫升)(升/分鐘)(升/分鐘)(ppmv)(ppmv)
隔)
51450.9980.189305.238.2
101430.9720.189361.540.4
151411.0000.189312.720.6
201391.0000.189314.037.3
計(jì)算變量

消逝時(shí)間平均差別臭氧遞送臭氧(Ug) 剩余臭氧(Ug)每時(shí)間間隔(Ug)吸吸收劑量的臭氧
(分鐘) 濃度(ppmv)收的臭氧(Ug)
5267.03.26E+034.08E+022.86E+032.86E+03
10321.17.02E+038.28E+023.34E+036.20E+03
15292.11.04E+041.06E+033.12E+039.32E+03
20276.71.37E+041.46E+032.96E+031.23E+04實(shí)施例2通過本文所述的系統(tǒng)測(cè)量并計(jì)算的數(shù)據(jù)的另外的實(shí)施例在以下表2中。利用市售的新生牛血清作為靶標(biāo)流體。使用如美國專利號(hào)7，736，494中公開的具有可變間距平臺(tái)的可變間距裝置作為氣體-流體接觸裝置。利用以下初始條件600ppmv臭氧入口濃度、137ml初始流體體積、1000ml每分鐘氣體流速、與臭氧/氧氣混合物流逆流的189ml每分鐘流體流速。增加的流體體積的減少是由于流體通過流體進(jìn)入端口采樣。表2

權(quán)利要求
1.一種產(chǎn)生用于治療急性缺血性腦中風(fēng)及相關(guān)的癥狀或病況的治療性物質(zhì)的方法，包括 提供生物學(xué)流體； 將測(cè)量的量的臭氧遞送至所述生物學(xué)流體以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)，所述具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)當(dāng)向患有或被認(rèn)為患有急性缺血性腦中風(fēng)的受治療者施用時(shí)，有效地治療與急性缺血性腦中風(fēng)相關(guān)的癥狀和病況。
2.—種產(chǎn)生用于治療心血管疾病及其相關(guān)的癥狀或病況的治療性物質(zhì)的方法，包括 提供生物學(xué)流體； 將測(cè)量的量的臭氧遞送至所述生物學(xué)流體以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)，所述具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)當(dāng)向患有或被認(rèn)為患有心血管疾病的受治療者施用時(shí)，有效治療與所述心血管疾病相關(guān)的癥狀和病況。
3.—種產(chǎn)生用于治療炎性疾病及相關(guān)的癥狀或病況的治療性物質(zhì)的方法，包括 提供生物學(xué)流體； 將測(cè)量的量的臭氧遞送至所述生物學(xué)流體以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)，所述具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)當(dāng)向患有或被認(rèn)為患有炎性疾病的受治療者施用時(shí)，有效地治療與所述炎性疾病相關(guān)的癥狀和病況。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述生物學(xué)流體是血液、血液衍生物或血液成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述血液衍生物是血漿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述血液成分包括血小板。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述生物學(xué)流體從哺乳動(dòng)物受治療者中取出。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述具有可定量的吸收劑量的臭氧的治療性物質(zhì)適合于向供體受治療者自體再引入。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中在保持所述流體的生物學(xué)完整性的條件下制備所述治療性物質(zhì)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)制造的治療性物質(zhì)用于制備治療性藥劑的用途，所述治療性藥劑可施用于患有或被認(rèn)為患有急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病或與那些疾病中任何一種相關(guān)的相關(guān)病況或癥狀的哺乳動(dòng)物患者。
11.一種用于治療急性缺血性腦中風(fēng)及其相關(guān)的癥狀或病況的藥劑，所述藥劑包括含有可定量的吸收劑量的臭氧的生物學(xué)流體，以在向患有或被認(rèn)為患有急性缺血性腦中風(fēng)及其相關(guān)的癥狀或病況的受治療者施用所述藥劑時(shí)，向該受治療者提供有效的治療作用。
12.一種用于治療急性缺血性腦中風(fēng)及其相關(guān)的癥狀或病況的藥劑，所述藥劑包括含有可定量的吸收劑量的臭氧的生物學(xué)流體，以在向患有或被認(rèn)為患有急性缺血性腦中風(fēng)及其相關(guān)的癥狀或病況的受治療者施用所述藥劑時(shí)，向該受治療者提供有效的治療作用。
13.一種用于治療炎性疾病及其相關(guān)的癥狀或病況的藥劑，所述藥劑包括含有可定量的吸收劑量的臭氧的生物學(xué)流體，以在向患有或被認(rèn)為患有炎性疾病及其相關(guān)的癥狀或病況的受治療者施用所述藥劑時(shí)，向該受治療者提供有效的治療作用。
14.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的藥劑，其中所述生物學(xué)流體是血液、血液衍生物或血液成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的藥劑，其中所述血液成分由血小板組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的藥劑，其中所述血液衍生物是血漿。
17.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的藥劑，其中所述生物學(xué)流體、血液、血液衍生物或 血液成分從哺乳動(dòng)物受治療者獲取。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥劑，其中所述含有可定量的吸收劑量的臭氧的流體在維 持所述流體的生物學(xué)完整性的條件下被制造。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述含有可定量的吸收劑量的臭氧的流體在治療與缺血半影區(qū)相關(guān)的水腫的減少，至可包括缺血組織和缺血半影區(qū)的梗塞周圍的區(qū)域的受損的血流的改善，血管內(nèi)皮的舒張，伴隨急性缺血性腦中風(fēng)的炎癥、麻痹、視覺缺陷和聽覺缺陷以及認(rèn)知功能的減少中是有效的。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述含有可定量的吸收劑量的臭氧的流體在治療與心血管疾病相關(guān)的病況或癥狀中是有效的,所述治療與心血管疾病相關(guān)的病況或癥狀包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的減少，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的消退，缺血半影區(qū)的減少，血管內(nèi)皮的舒張，炎癥的減少，脂質(zhì)和脂質(zhì)沉積物的減少，動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞疾病、充血性心力衰竭、高血壓、腦血管疾病、血脂障礙和包括雷諾氏病的血管痙攣病癥的減少或改善，膽固醇、甘油三酯及其它脂質(zhì)的減少，間歇性跛行的發(fā)作的頻率、嚴(yán)重度和持續(xù)時(shí)間的減少，肢體麻木、無力及運(yùn)動(dòng)喪失的減少，肢體蒼白、溫度和脈搏的改善，升高的血壓的減少；和體重減輕。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述含有可定量的吸收劑量的臭氧的流體在治療與炎性疾病相關(guān)的病況或癥狀中是有效的，所述炎性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、糖尿病、炎性腸病、牛皮癬、天皰瘡、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、包括組織移植排斥的移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默病、缺血性腦中風(fēng)、老年性癡呆、抑郁、唐氏綜合征、亨廷頓病、周圍神經(jīng)病變、脊髓病、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病、慢性炎性脫髓鞘病(CIPD)和神經(jīng)病變，所述神經(jīng)病變包括單一神經(jīng)病變、多神經(jīng)病變、遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺神經(jīng)病變、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉接頭病癥、肌無力、帕金森病、外傷性腦損傷、脊髓損傷和軟組織損傷。
全文摘要
公開了治療患有或被認(rèn)為患有急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病或與那些疾病相關(guān)的任何病況或癥狀的哺乳動(dòng)物受治療者的方法，其中取自受治療者的生物學(xué)流體通過臭氧遞送系統(tǒng)處理以將測(cè)量的量的臭氧遞送至生物學(xué)流體以產(chǎn)生具有可定量的吸收劑量的臭氧的處理的流體，當(dāng)將含有可定量的吸收劑量的臭氧的處理的流體再引入至受治療者時(shí)，有效地治療很多所述的疾病病況和癥狀。還公開了制造用于治療急性缺血性腦中風(fēng)、心血管疾病、炎性疾病或與那些疾病相關(guān)的任何病況或癥狀的藥劑的方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102802643SQ201080034317
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者約瑟夫·S·拉汀諾, 史蒂夫·A·凱澤 申請(qǐng)人:阿奎賽公司