專利名稱：超聲波音極的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于穿過基底傳遞物質(zhì)的裝置和方法，尤其是涉及用于采用超聲波來增強(qiáng)藥物或化妝品的透皮傳遞的裝置與方法。特別地，本發(fā)明涉及超聲波音極，以及它們在透皮傳遞藥劑上的用途。
背景技術(shù)：
皮膚是人體的最容易穿透的器官之一，覆蓋了約2 m2的體表面積，并接受約三分之一的人體血液循環(huán)。皮膚是一種復(fù)雜的系統(tǒng)，包括表皮、真皮和皮膚附件，例如毛發(fā)，在兩層內(nèi)的交織。皮膚的最外層，表皮，是無血管的，通過穿透底膜的擴(kuò)散，從下面的皮膚毛細(xì)血管獲取營養(yǎng)。表皮的最外層稱為角質(zhì)層，保護(hù)性覆蓋作為避免下面的組織干燥的屏障，并作為排除有害物質(zhì)從環(huán)境中進(jìn)入的屏障，包括施加到皮膚的試劑。這個角質(zhì)層包括包埋在脂質(zhì)區(qū)域的角膜細(xì)胞。透皮(或穿過皮膚的)藥物傳遞提供了比諸如注射和口服等傳統(tǒng)藥物傳遞方法更多優(yōu)勢。特別地，透皮藥物傳遞避免了胃腸道藥物代謝，減少了副作用，并能提供治療化合物的緩釋。術(shù)語“透皮”是一般意義上使用的，因?yàn)閷?shí)際上，通過被動擴(kuò)散的藥物輸送僅發(fā)生在穿過表皮，再通過毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液。然而，局部施加化合物的擴(kuò)散率是變動的，因?yàn)閮?nèi)部(生理學(xué)的)因素和外部(環(huán)境的)因素。該擴(kuò)散率也是取決于被傳遞的化合物的理化特性。病人的皮膚需要小心評估，以使天然、內(nèi)部的對于透皮藥物傳遞的障礙(例如，干皮膚、厚皮膚、脫水、弱循環(huán)、弱代謝)最小化，并。使自然增強(qiáng)劑(例如，確保該病人是水合良好的，所選擇的皮膚區(qū)域是薄的、暖的、 潮濕的和灌注良好的)最大化。角質(zhì)層被認(rèn)為是限制透皮傳遞的擴(kuò)散率的屏障，因此經(jīng)常需增強(qiáng)擴(kuò)散。已有多種方法，包括預(yù)熱皮膚，以增加動能和毛囊擴(kuò)張；以及在施加藥物之后以閉塞敷料的方式覆蓋該區(qū)域，以保持潮濕，并激活皮膚的庫容。透皮藥物的增強(qiáng)劑通常是被用于改變角質(zhì)層的天然性質(zhì)以便于擴(kuò)散。這個改變可源于角質(zhì)層中的結(jié)構(gòu)角蛋白的變性、角質(zhì)層的角狀層的剝離或脫落、改變細(xì)胞滲透性，或者改變在角膜細(xì)胞之間的富脂的細(xì)胞間結(jié)構(gòu)。這些增強(qiáng)劑被整合進(jìn)入透皮控制的藥物傳遞系統(tǒng)，或者它們是早于或晚于藥物的局部用藥被整合，或者它們是在藥物的局部用藥期間被整合。優(yōu)選的增強(qiáng)劑使得藥物能主動和快速擴(kuò)散，但不會鈍化藥物分子、損傷健康表皮、 導(dǎo)致疼痛或者具有毒性副作用。即使超聲波已經(jīng)被廣泛用于醫(yī)療診斷和物理治療，但它僅是采用作為一種藥物傳遞的增強(qiáng)劑。大量研究已經(jīng)表明，超聲波是大體安全的，沒有負(fù)面的長期或短期副作用，但將超聲波用作增強(qiáng)劑的機(jī)制仍然不被清楚地了解。超聲波是指頻率在20 kHz至10 MHz之間的聲音。定義超聲波的屬性是聲波的振幅和頻率。類似于可聽見的聲音，當(dāng)超聲波遇到具有不類似屬性的另一媒介時，它們也會發(fā)生反射、折射或吸收。如果所遇到的媒介的屬性是不同于那些傳播介質(zhì)，所傳播的超聲波束的聲能將由于被吸收或或被消散而減弱。超聲波在組織中的減弱限制了它穿透的深度。高頻率聲波的熱特性和非熱特性都能增強(qiáng)局部施加的藥物的擴(kuò)散。來自超聲波的加熱可增加在藥物中和在細(xì)胞膜中的分子的動能(靈活性)，進(jìn)入諸如毛囊和汗腺的擴(kuò)張點(diǎn)，并增加所治療區(qū)域的血液循環(huán)。這里生理改變可增強(qiáng)藥物分子擴(kuò)散通過角質(zhì)層的機(jī)會， 并在真皮內(nèi)由毛細(xì)血管網(wǎng)所吸納。超聲波的熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)都可增加細(xì)胞滲透性。聲波的機(jī)械特性也可通過以下方式來增強(qiáng)藥物擴(kuò)散性高速振蕩細(xì)胞、改變細(xì)胞膜的靜電位，以及潛在地瓦解在該區(qū)域的一些細(xì)胞的細(xì)胞膜。超聲波電泳現(xiàn)象的一個理論做出這樣的假設(shè)主要因素是通過在角質(zhì)層內(nèi)的角蛋白層之間產(chǎn)生脂質(zhì)橋來增加皮膚的滲透性?？捎绊懰幬飻U(kuò)散的另一個重要因素是涉及剪切力(或者沖擊波)，當(dāng)相同膜結(jié)構(gòu)的鄰近部分以不同位移的振幅振動時，會產(chǎn)生剪切力(或者沖擊波)。這些聲波導(dǎo)致在藥物介質(zhì)和皮層內(nèi)的流動和/或氣穴現(xiàn)象，這有助于藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入和穿過皮膚?！傲鲃印笔侵冈谝后w中的振動，迫使液體脫離能量之源，而“氣穴”是在液體中形成的泡泡，由于強(qiáng)烈的振動而產(chǎn)生。氣穴現(xiàn)象是在縱向聲波的推進(jìn)過程中在液體中產(chǎn)生稀薄區(qū)域的結(jié)果，當(dāng)這些聲波具有大于特定極限的振幅時。當(dāng)這些氣泡在皮膚的特定細(xì)胞中產(chǎn)生時，這些細(xì)胞會發(fā)生疲勞或破裂，當(dāng)這些氣泡達(dá)到不穩(wěn)定的尺寸時。在超聲波的傳播途徑中的細(xì)胞的破壞可便于藥物分子的細(xì)胞間擴(kuò)散。氣穴現(xiàn)象也可毀壞在角質(zhì)層的脂質(zhì)組織，導(dǎo)致增加在脂質(zhì)層之間的距離。結(jié)果，在角質(zhì)層內(nèi)的廢水相的量增加，因而增強(qiáng)水溶性成分穿過細(xì)胞間間隙的擴(kuò)散(Mitragotri et al (1995) J. Pharm Sci. 84: 697-706)。因?yàn)閷τ诰植渴┘拥乃幤返臐B透途徑主要是沿著曲折的細(xì)胞間路徑，在角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)扮演合適的皮膚屏障功能的關(guān)鍵角色。采用超聲波來增強(qiáng)物質(zhì)穿過液體介質(zhì)的傳輸被稱為超聲波導(dǎo)入法或超聲波滲透法。它可被單獨(dú)采用或者結(jié)合其他增強(qiáng)劑來應(yīng)用，例如化學(xué)增強(qiáng)劑、離子電滲法、電穿孔法、 磁力場、電磁力、機(jī)械壓力場或電場。超聲波可通過超聲波音極(也稱為射聲器)來應(yīng)用。超聲波音極用作多種功能，例如聲波的變換，通過增加振蕩頻率、改變分布以及將聲阻抗匹配基底的阻抗。超聲波音極的共振會增加聲波的振幅，該共振發(fā)生的頻率是由以下因素決定的該超聲波音極的制造物質(zhì)的密度和分子彈性的特性、聲波穿過該物質(zhì)的速度，以及超聲波頻率。超聲波音極的尺寸和形狀(圓形、方形，異形的)將取決于振動能量的量和對于每個特定應(yīng)用的物理要求。應(yīng)用超聲波導(dǎo)入法來增強(qiáng)藥劑的透皮傳遞是已知的，并在許多專利文獻(xiàn)中描述， 包括 US 6，322，532、US 6，575，956、US 7，737，108、US 2004/210184 和 US 2009/155199。仍繼續(xù)有需求來改進(jìn)裝置和方法以增強(qiáng)透皮醫(yī)療和化妝用的化合物的傳遞。特別地，正有需求開發(fā)基于超聲波的設(shè)備和技術(shù)來用于藥物或化妝品的透皮傳遞。最流行的超聲波音極是如附圖中圖1所示的線錐形。這個形狀是簡單易制的，但它的潛在放大性是受限于約四倍的因素。在圖Ia中顯示了沿著這個形狀的超聲波音極的
5長度的振幅的變化?？商娲脑O(shè)計應(yīng)用了如在圖2中所示的指數(shù)錐形。在圖加中顯示了關(guān)于這個形狀的超聲波音極的振幅。這個設(shè)計提供了比線錐形更高的放大因子，但它的彎曲的形狀更難制造。然而，它的長度以及工作端的小直徑使得這個設(shè)計特別適合于微應(yīng)用。人們也已知采用如圖3所示的臺階式設(shè)計，在該設(shè)計中，從連接到該發(fā)聲器的近端部分的直徑與應(yīng)用于基底的遠(yuǎn)端部分之間有一個陡峭的過渡。在圖3a中顯示了關(guān)于這個形狀的超聲波音極的振幅的變化。在這個臺階式設(shè)計中，由末端區(qū)域的比率給出放大因子，而潛在的放大性是僅受限于超聲波音極材料的動態(tài)拉伸強(qiáng)度。這是非常有用的設(shè)計，且易于制造，可容易地獲得高達(dá)16倍的放大。連接到超聲波換能器的超聲波音極(特別是那些應(yīng)用于藥物透皮傳遞的)通常具有長度L，表達(dá)方程式為L = η(λ/2)，其中λ是在該超聲波音極內(nèi)的超聲波的波長，而η 是正整數(shù)。在本例中，在超聲波音極的近端以及該超聲波音極的遠(yuǎn)離足部的λ/2波長處都出現(xiàn)聲波的最大振幅。當(dāng)采用超聲波時，表皮的燒傷和磨損也是重要的考量因素。超聲波將作用為機(jī)械壓試劑，而不損壞皮膚的表皮。然而，在液體中的氣穴將超聲波音極偶聯(lián)到皮膚，可產(chǎn)生表皮和真皮的氣穴侵蝕。雖然這個氣穴現(xiàn)象協(xié)助被傳遞的基底的主動穿透，這樣的氣穴也可能損傷表皮。當(dāng)使用超聲波時的進(jìn)一步挑戰(zhàn)是在緩沖懸液中的氣穴和低聲壓會導(dǎo)致低的效率，而有必要用超聲能量來避免燒傷和其他損傷。

發(fā)明內(nèi)容
為減輕已知技術(shù)的缺陷和限制，本發(fā)明在它的最廣闊的方面提供了一種用于治療的或化妝的化合物的透皮傳遞的超聲波音極，所述音極包括近端部，被偶聯(lián)用于所述超聲波發(fā)生器；頸部，在一端被偶聯(lián)到所述近端部分并終止于向外展開的足部的遠(yuǎn)端，頸部具有比足部和近端部更小的橫截面，且所述音極的遠(yuǎn)端形成一個孔，該孔穿透所述向外展開的足部并延伸進(jìn)入所述頸部。實(shí)質(zhì)上，所述音極的端部類似于喇叭的角，是具有向外展開的遠(yuǎn)端的管狀。優(yōu)選地，所述近端部與所述頸部都是具有恒定外直徑的圓柱形，且所述孔是具有平行的側(cè)面的圓柱形孔，延伸超過所述頸部的全長度。這種形狀的音極可被采用，便于治療的或化妝的化合物的透皮傳遞。因?yàn)榭偸怯斜粍訑U(kuò)散的因素，本發(fā)明所述的音極提供了額外的力，以超聲波為形式，推動所述化合物穿過角質(zhì)層、皮膚的外層。在施加超聲波之前，皮膚優(yōu)選地被處理以在角質(zhì)層形成一系列穿孔。這樣的穿孔可以機(jī)械方式實(shí)現(xiàn)，例如通過帶有小針的針筒在將被治療的皮膚區(qū)域上滾動。然而，優(yōu)選的方式是將這些穿孔燒進(jìn)皮膚，正如采用激光或射頻能量所獲得的穿孔。0)2激光器和Er:YAG 激光器都是優(yōu)選的?？梢源_信，在本發(fā)明所述的音極的遠(yuǎn)端的孔內(nèi)的振動氣柱加上所述足部的環(huán)形端表面的振動，將具有減少血液循環(huán)和增加在皮膚界面的壓力的效果，這個抽吸和吹送動作是有效地傳輸化合物，以使化合物穿過所述穿孔進(jìn)入角質(zhì)層。
優(yōu)選地，所述音極具有的總有效長度是基本等于在所述音極的超聲波的波長的三分之一。在本文中，“基本等于”是指這個值的約5%的范圍內(nèi)，而術(shù)語“有效長度”是指包括調(diào)和相關(guān)的長度，也就是，該長度不同于完整的半波長的λ/3。通過以這種方式來選擇所述音極的長度，當(dāng)偶聯(lián)到病人的皮膚時，不是在皮膚的界面獲得最大聲波振幅，而是在該皮膚的表面之下的一定距離之處獲得最大聲波振幅。需要明確的是，通過乘以λ /2來增加所述音極的長度，不會影響超聲波在所述音極與皮膚之間的界面處的相位，也不會改變該超聲波能穿透到皮膚之下的方式。由于這個原因，調(diào)和相關(guān)的長度可選擇性地被應(yīng)用。由所述音極的向外展開的足部發(fā)出的超聲波是確信有助于傳播穿過真皮，化合物已經(jīng)被傳輸穿過穿孔的角質(zhì)層，而向外展開的足部作用于將超聲波在更大區(qū)域傳播，以協(xié)助該化合物的擴(kuò)散。優(yōu)選地，所述近端部的長度是基本等于所述頸部和足部的合并長度。例如，頭部和頸部各自可具有λ/6的有效長度，其中，λ是在所述音極內(nèi)的超聲波的波長。超聲波振動頻率和波長的乘積是等于聲音穿過所述音極的材料的速度。由于這個原因，所述音極的物理長度實(shí)際上取決于制造該音極所用的材料。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述近端部的直徑是所述頸部的外直徑的約兩倍至三倍。所述頸部的內(nèi)直徑與外直徑的比率可以是四分之一(1:4)或三分之一(1:3)，更優(yōu)選是二分之一(1:2)。如果這個比率太高，頸部的壁將不夠厚而不耐用，但如果該比率太小，在頸部的張力也會不足，正如下面所解釋的，難以獲得關(guān)于所述音極所期待的功能性。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，所述頸部的內(nèi)直徑是外直徑的50%至80%。所述頸部的壁的厚度是所述頸部的長度的1%至10%。當(dāng)音極是用鋁制成時，特別合適的壁厚度是約1至2 mm。優(yōu)選地，所述頸部是圓形橫截面的。如果在所述頸部的孔也是圓形橫截面的，則更具有優(yōu)勢。所述足部的直徑與所述頸部的外直徑的比率是至少約3:2。所述足部的逐漸向外展開，代替陡峭的過渡，可確信是有利于機(jī)械耐久性，并有利于超聲波的平滑傳播。理想地，所述向外展開的足部具有平的較低表面。這使得可在所述足部的基部和皮膚表面之間形成強(qiáng)的密封。它也可確保在所述足部的下表面的不規(guī)則性不會影響所述音極的共振頻率。具有優(yōu)勢的是，所述音極是由具有非常接近身體的特征性阻抗相匹配的材料制成。因此，優(yōu)選地，該音極是由鋁或鋁合金制成，但可替代的材料包括氧化鋁、鈦、不銹鋼、 鋼、鐵、塑料或玻璃，單獨(dú)或組合。在操作中，超聲波換能器產(chǎn)生波長λ的縱向聲波，這些聲波是由所述音極接收的。該音極的足部用作能量輸出表面，將聲波傳輸?shù)交?，在本例中，基底是人或動物的皮膚。雖然超聲波自身可被用于增強(qiáng)一種或多種化合物的透皮傳遞，但有時期望采用附加增強(qiáng)劑來進(jìn)一步增強(qiáng)該傳遞。合適的增強(qiáng)劑包括化學(xué)增強(qiáng)劑，例如霜劑、乳劑、混懸劑和凝膠劑。
在另一方面，本發(fā)明包括超聲波的用途，結(jié)合電磁輻射，用于至少一種治療的或化妝的化合物的透皮傳遞。合適的電磁輻射包括激光和射頻波。電磁輻射可在施加超聲波之前或之中采用。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種用于透皮傳遞一種或多種治療的或化妝的化合物的方法，所述方法包括對皮膚施加超聲波，所述超聲波是通過上面所述的音極來施加，當(dāng)所述音極被偶聯(lián)到超聲波換能器時。超聲波換能器可以具有固定的頻率以適合所述音極的長度，或者它可以是可調(diào)的，當(dāng)施加到人或動物的皮膚時，可調(diào)到所述音極共振的頻率。優(yōu)選地，超聲波被調(diào)到以致該超聲波達(dá)到低于皮膚的外表面0.3 mm至2.0 mm的最大強(qiáng)度，優(yōu)選地為約1. Omm至2. 0mm。對于所述音極的合適的操作頻率是約沈.7 kHz至27.3 kHz。這個頻率范圍已經(jīng)證明是足以誘導(dǎo)皮膚的氣穴現(xiàn)象和增強(qiáng)傳輸。超聲波可持續(xù)產(chǎn)生，或者以一系列脈沖方式產(chǎn)生。平均影響(也就是，每單位面積的能量流)不應(yīng)太高以致使皮膚溫度升高1° C至2° C。


本發(fā)明將進(jìn)一步通過實(shí)施例結(jié)合所附的附圖來進(jìn)行描述，在這些附圖中
圖1、圖la、圖2、圖2a、圖3和圖3a顯示了如前所述的不同的普通采用的音極的截面， 以及顯示了沿著各自音極的長度的振幅的變化的圖。圖4是穿過本發(fā)明所述的音極的截面圖。圖如顯示了沿著在圖4中所示的音極的長度的振幅的變化。圖5顯示了穿過圖4所示的音極的截面示意圖，該音極偶聯(lián)到超聲波發(fā)生器。圖6是用于透皮傳遞化合物的儀器的示意圖。
具體實(shí)施例方式圖4所示的音極10具有一個主要用途是增強(qiáng)諸如藥物(藥劑)或化妝品等物質(zhì)的透皮傳遞進(jìn)入諸如人或動物皮膚等基底。該音極具有近端實(shí)心頭部12，附著到管狀頸部 14，該頸部在它的遠(yuǎn)端終止在向外展開的(喇叭形的)足部16。如圖5所示，頭部12的端部實(shí)際上是螺釘栓結(jié)到塊20，稱為背塊或重力塊，以及兩對壓電陶瓷22由螺母M夾緊在頭部12和背塊20之間。一個發(fā)電機(jī)被連接到導(dǎo)體，這些導(dǎo)體供應(yīng)交流電到壓電陶瓷22，導(dǎo)致這些壓電陶瓷以預(yù)期的約27. 5 KHz的超聲波頻率振動。雖然在附圖中未示出，也可采用冷卻電路來冷卻所述音極，并提供機(jī)械支持來緊握該音極，以這種方式而不是抑制該超聲波振動。通過施加電壓到陶瓷22而產(chǎn)生的超聲波進(jìn)入頭部12，并傳播穿過管狀頸部14到向外展開的足部16。該足部提供了能量輸出表面，該表面將超聲波能量傳遞到病人皮膚的外表面。在圖4中所示的音極具有λ/3的總長度。因此，由純鋁制成的音極(其中聲音的速度是4.877 m/s)激發(fā)頻率F為27. 5 KHz的聲波，其波長(由V/F給出)是等于約17. 75 cm。因此，該音極可具有λ/3的總長度，為5. 9 cm(或者不同于這個值，是λ Λ的長度，也就是 8. 875 cm)。
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音極材料的選擇最終是一種妥協(xié)的方案。該材料理想上應(yīng)該具有與該超聲波進(jìn)入的物質(zhì)相同特性的聲阻抗，該超聲波是被聯(lián)接的(在界面使反射最小化)但它應(yīng)具有能經(jīng)受超聲波振動的機(jī)械強(qiáng)度。在每個例子中，所述音極的波長，繼而物理長度，都將取決于在所精選材料中的聲音速度。所述音極的頭部12是實(shí)心的，具有長度為λ /6的圓形橫截面。該頭部的直徑將取決于該音極的功率以及壓電陶瓷的尺寸。取決于所述音極的材料，所述頭部的長度通?？梢允羌s40 mm，且其直徑是30 mm。所述音極的頸部是空心管形狀的，具有平行的側(cè)壁。所述頸部14和足部16的結(jié)合長度是等于所述頭部12的長度。該頸部的外直徑通常是10 mm，它的長度約為35 cm，且它的內(nèi)直徑是6 mm。因此，該管具有厚度為約2 mm的壁。所述足部16是由管狀頸部14的向外展開的末端形成的。該足部16在橫截面是圓形的，最大外直徑是15-20 mm，它的軸長是約5 mm。該足部16的外表面和內(nèi)表面向外展開，并終止在一個平的表面。這個平的表面提供了能量輸出表面，該表面將超聲波傳播進(jìn)入皮膚。雖然也可應(yīng)用其他超聲波發(fā)生器，圖5所示的超聲波發(fā)生器采用預(yù)應(yīng)力壓電夾心換能器，如N印piras Ε. A.(超聲波國際1973會議論文集，英國市鎮(zhèn)綠Butterworths)所描述的換能器。為增強(qiáng)該換能器對于藥物傳遞的峰值功率，采用四個壓電陶瓷元件并聯(lián)電開關(guān)一級串聯(lián)聲開關(guān)。然而，也可采用兩個元件，或者兩個或四個元件的不同構(gòu)造。作為一種替代方案，可采用在一個或多個頻率的磁致伸縮型超聲波換能器或者任意其他適用于產(chǎn)生超聲波能量的換能器。
超聲波換能器通常產(chǎn)生10-50瓦特的聲能，并在20-60 kHz頻率下操作。然而，在本發(fā)明中也可采用高達(dá)100瓦特的實(shí)際聲能。輻射進(jìn)入生物組織的能量將取決于音極的材料。 例如，對于鋁制的音極，對于0. 5-5 cm2的能量傳遞表面(足部)，輻射進(jìn)入生物組織中的能量可以是30-50瓦特。對于鈦制的音極，對于類似尺寸的足部，該能量可以是20-30瓦特。因?yàn)樗鰮Q能器是以共振頻率來操作的，可提供一種控制子系統(tǒng)來將激發(fā)頻率調(diào)至所述音極的共振頻率。在操作中，所述超聲波換能器可以在多個候選頻率上被激發(fā)。對于每個候選頻率， 由超聲波換能器產(chǎn)生的超聲波功率的各自指示是確定的?？梢约僭O(shè)，與局部最大超聲波功率相關(guān)聯(lián)的候選頻率(也就是，與頻率相關(guān)的局部最大超聲波功率)是接近于共振頻率。因此，根據(jù)這些功率指示，然后可選擇換能器的操作頻率。由所述超聲波換能器產(chǎn)生的超聲波的功率可從超聲波發(fā)生器的功率或當(dāng)期消耗中被減弱。因此，所述儀器可包括電流表。此外，一個或多個測量換能器(未示出)可與所述音極相關(guān)聯(lián)，以測量超聲波振動的強(qiáng)度或在該音極內(nèi)傳播的聲波。所述超聲波換能器時在選擇的候選頻率內(nèi)以脈沖模式在一段期望的時間內(nèi)被激活。因?yàn)楣舱耦l率在一個激活周期中可漂移，激發(fā)頻率可以被周期性地再調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，配置了一個控制器，以執(zhí)行以下步驟，也就是
i)通過在多個不同候選頻率上操作所述超聲波換能器來實(shí)現(xiàn)頻率掃描，確定由該換能器產(chǎn)生的對于每個候選頻率的各自的超聲波的功率的指示，該換能器是與所給出的候選頻率相關(guān)聯(lián)的；ii)根據(jù)這些功率指示從多個候選頻率中選擇操作頻率；以及
iii)在所選擇的頻率上操作該換能器至少10秒。所述換能器產(chǎn)生高聲壓，然后將該聲壓作為共振在所述音極的結(jié)構(gòu)內(nèi)傳播，并在中空的頸部產(chǎn)生高氣壓。該聲能通過所述音極的足部被直接傳播進(jìn)入皮膚。該音極組織縱向聲波，因此這些聲波被直交地傳遞到皮膚表面。當(dāng)偶聯(lián)在一起時，所述換能器通過所述頭部的近表面在縱向方向上激發(fā)所述音極。所產(chǎn)生的超聲波在相同的縱向方向上傳播，部分地從該音極的足部被輻射。因?yàn)槠つw具有不同于該音極的聲阻抗，一些聲波被反射回到該音極上。例如，如果該音極是鋁制的， 僅30%的聲能穿透生物組織。其余70%的聲能被反射，產(chǎn)生具有波長為λ/2的駐波。因此， 該音極用作一個聲音共振器。需要明確的是，如果該音極是由其他不是鋁的材料制成，反射系數(shù)可不同于70%。偶聯(lián)介質(zhì)，例如乳劑、懸浮液、乳狀液、液體等可被放置在所述足部的較低表面上， 或者放置在皮膚上，以便于超聲波從所述音極傳播到皮膚。所述音極的形狀確信是可獲得兩種效應(yīng)。第一，中空的頸部產(chǎn)生交替吹和吸的振動氣柱，用于將藥劑傳輸通過角質(zhì)層。第二，該音極的長度設(shè)置為λ/6，這使得聲能可被集中到一點(diǎn)，該點(diǎn)是在皮膚表面之下約0.3至2 mm之處。最大聲波振幅在組織內(nèi)更深處的某點(diǎn)的定位放大了氣穴、脂質(zhì)破壞等超聲波導(dǎo)入效應(yīng)，并增加了藥物或化妝品的吸收。正如圖如所示，在所述音極內(nèi)在它的橫截面上平均的聲波振幅，在該音極的頭部內(nèi)單調(diào)地減少。在所述頭部與頸部之間的邊界處，聲波振幅因?yàn)樵撘魳O的級降結(jié)構(gòu)(距離音極頭部的近端表面λ/6)而強(qiáng)烈增加。然后，該振幅沿著該頸部強(qiáng)烈減少，在接近頸部的中間達(dá)到最小振幅。這個點(diǎn)與所述音極頭部的近端表面的距離是接近于λ/4。然后，該振幅沿著該頸部的其余部分增加，在所述足部的較低表面之處(距離音極頭部的近端表面λ /3) 達(dá)到該波此時刻的高水平。在該點(diǎn)，超聲波是等于振幅，但在相位是相對于在頸部14與頭部12的結(jié)合處的超聲波。已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，圖4所示的音極具有一個吹和吸動作。這是由一個云來實(shí)證，如果該音極是懸浮在功率覆蓋表面之上而不與該表面物理接觸時，該云被產(chǎn)生。也已經(jīng)證實(shí)，所述音極的長度導(dǎo)致超聲波的穿透，最大振幅不是在皮膚的表面，而是在皮膚表面之下一定距離之處。這是由聯(lián)接超聲波進(jìn)入紙片堆來實(shí)證，并增加該能量以導(dǎo)致紙片的燒焦。已經(jīng)證實(shí)，與所述音極接觸的紙片是極小受影響的，而在與能量輸出表面進(jìn)一步間隔的較低紙片上觀察到嚴(yán)重?zé)?。吹和吸的結(jié)合以及超聲波的深層穿透是確信為致使本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例所述的音極特別適用于超聲波導(dǎo)入法。在所述音極內(nèi)也可構(gòu)建導(dǎo)致或產(chǎn)生上述效應(yīng)的其他振動模式。這樣的振動模式的全面分析對于本發(fā)明的理解是不必要的，人們足以認(rèn)識到所述音極不會在基底與聲波的較深穿透的界面處導(dǎo)致交替的流體壓力。作為拉力的結(jié)果，所產(chǎn)生的抽吸可在基底的皮膚內(nèi)清除通道，以致藥物被傳遞到血液、淋巴或其他生物材料(其中，在血液的例子中，因而可降低血凝)。以這種方式，被施加的化合物能更有效地穿透進(jìn)入和穿過皮膚。對于在皮膚內(nèi)制造的清除通道，該抽吸是特別重要的，如果該皮膚已經(jīng)在超聲波之前以激光器、射頻或其他穿孔方法處理過。在這樣的例子中，通道的清除是用作隧道，物質(zhì)可穿過該隧道，可避免依賴于擴(kuò)散作為物質(zhì)傳遞通過皮膚的主要方法的需求。除了在皮膚內(nèi)清除通道，抽吸也可有利于機(jī)械地向上拉病人的皮膚進(jìn)入和/或?qū)χ鲆魳O的足部，或者避免藥物漂移或從所述音極的邊界散開。該抽吸也可有效地用于從皮膚的檢索分析，例如用于測試用途的胰島素。該抽吸是確信可產(chǎn)生非常高的聲壓(例如，相對于聲功率密度，高達(dá)10瓦特/ cm2)。如果該音極不是放置為直接與皮膚接觸時，該聲壓可以是在皮膚與所述音極的足部之間的薄間隙內(nèi)的高氣壓的形式。如果液體層或凝膠層是被用于將該音極的足部偶聯(lián)到皮膚時，該聲壓可以是高液壓的形式。需要明確的是，術(shù)語“吹”和“吸”不是指物質(zhì)的氣態(tài)，雖然可由音極傳遞的物質(zhì)可以是流體、液體、粉末、凝膠或其他實(shí)心物質(zhì)，或氣體。通常，該物質(zhì)是液體、凝膠或粉末。優(yōu)選地，所述超聲波治療結(jié)合第二療程，其中，皮膚是首先被穿孔以產(chǎn)生在皮膚內(nèi)的隧道網(wǎng)絡(luò)，化合物通過該隧道網(wǎng)絡(luò)被傳輸。這個穿孔是在超聲波治療之后進(jìn)行的。因此，在圖6中所示的儀器具有機(jī)殼100和兩個應(yīng)用器102和104。機(jī)殼100包容用于驅(qū)動這兩個應(yīng)用器的電子設(shè)備，在它的前面有多種控制按鈕108和顯示面板106。應(yīng)用器102是用于施加超聲波，采用本發(fā)明所述的音極10。另一個應(yīng)用器104是用于對皮膚穿孔。該應(yīng)用器104可包括一系列軸向間隔的輪，該輪具有軸向突出的釘。這些輪是連接到在機(jī)殼100內(nèi)的RF源，當(dāng)這些輪在將要治療的皮膚區(qū)域之上滾動時，在釘與皮膚之間產(chǎn)生火花。這些火花燃燒產(chǎn)生一組和/或一系列穿孔?？蛇x地，機(jī)殼100可整合激光器，例如不飽和(X)2激光器，它在皮膚內(nèi)燃燒產(chǎn)生一組和/或一系列孔洞。雖然也可采用機(jī)械穿透，但已經(jīng)證實(shí)，燃燒穿孔可增強(qiáng)透皮傳遞。在這些孔之間的距離可以是1 mm至5 mm，每個孔的深度可以是50至300微米， 也可產(chǎn)生網(wǎng)格圖案。這些特定值是取決于許多因素，例如，皮膚類型、年齡和水合作用。在射頻(RF)或激光器穿孔的時間以及超聲波治療可以是足夠用于淋巴/血液排泄，但低于凝固或干燥時間。預(yù)期的時間是1秒至5分鐘。 可選地，所述穿孔和/或超聲波能量可以同時施加，也就是，源自超聲波和穿孔設(shè)備的傳遞，可隨時在病人的皮膚的表面上移動，因此RF或激光器能量和超聲波能量被同時傳遞到病人的皮膚或以瞬時連續(xù)方式傳遞到病人的皮膚。該RF應(yīng)用器或超聲波音極可在皮膚表面上移動或滑動一段時間，速度是至少3 cm/秒(或至少4 cm/秒，或約5 cm/秒)， 時間為至少數(shù)秒或至少60秒。主要由RF或激光器產(chǎn)生的皮膚穿孔是確信有助于增加所治療的皮膚的穿透性。 然后，以縱波形式傳遞的超聲波能量可在角質(zhì)層內(nèi)誘導(dǎo)氣穴現(xiàn)象。也可應(yīng)用在專利申請US 2008/183167中披露的一種或多種技術(shù)。將藥劑傳遞進(jìn)入所述音極的端部的孔內(nèi)時可行的，但更常見的是，該藥劑可被涂布在皮膚上，或加到凝膠中被用于改善聲音耦合。在前述的說明中已經(jīng)假設(shè)，所述頸部在其全長是中空的。實(shí)際上，穿過所述足部和頸部的孔可期待是具有λ/6的長度，但這不是必然的，部分的頸部也可能不是中空的。
權(quán)利要求
1.一種用于治療的或化妝的化合物的透皮傳遞的超聲波音極(10)，所述音極包括近端部(12)，被偶聯(lián)用于所述超聲波發(fā)生器；頸部(14)，在其一端偶聯(lián)到所述近端部分，并在其遠(yuǎn)端終止在向外展開的足部(16)，所述頸部(14)具有比所述足部(16)和所述近端部 (12)更小的橫截面，且所述音極(10)的遠(yuǎn)端是形成一個孔，該孔穿透所述向外展開的足部 (16)并延伸進(jìn)入所述頸部(14)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲波音極，其特征在于所述近端部與所述頸部都是具有恒定外直徑的圓柱形，且所述孔是具有平行的側(cè)面的圓柱形孔，延伸超過所述頸部的全長度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的超聲波音極，其特征在于所述音極是連接到發(fā)聲器，該發(fā)聲器用于將期望頻率的超聲波施加到所述音極，所述音極的總有效長度是等于施加到所述音極的超聲波的波長的三分之一。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的超聲波音極，其特征在于所述近端部的長度是等于所述頸部和足部的合并長度。
5.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述近端部的直徑是所述頸部的外直徑的兩倍至三倍。
6.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述頸部的內(nèi)直徑與外直徑的比率是1:4至1:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的超聲波音極，其特征在于所述頸部的內(nèi)直徑是外直徑的50% 至 80%ο
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的超聲波音極，其特征在于所述頸部的壁的厚度是所述頸部的長度的1%至10%。
9.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述頸部和在所述頸部的孔是圓形橫截面的。
10.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述足部的直徑與所述頸部的外直徑的比率是至少3:2。
11.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述向外展開的足部具有平的較低表面。
12.根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，其特征在于所述音極是由鋁或鋁合金制成。
13.一種用于治療的或化妝的化合物的透皮傳遞的儀器，包括超聲波發(fā)生器；根據(jù)前述任意權(quán)利要求之一所述的超聲波音極，連接到所述超聲波發(fā)生器；以及用于在基底形成穿孔的裝置，在施加超聲波之前或者在施加超聲波期間，所述化合物通過該孔被傳遞。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的儀器，其特征在于所述用于形成穿孔的裝置是被操作為將所述基底暴露給電磁輻射。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的儀器，其特征在于所述電磁輻射是激光或射頻輻射。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12任意之一所述的超聲波音極的應(yīng)用，結(jié)合超聲波發(fā)生器，用于至少一種治療的或化妝的化合物的透皮傳遞到人體或動物體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于所述音極是結(jié)合化學(xué)增強(qiáng)劑來應(yīng)用的。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的用途，其特征在于所述音極是結(jié)合以下來應(yīng)用離子電滲法、電穿孔法、磁力場、電磁能、機(jī)械壓力場或電場。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于所述電磁能是激光或射頻輻射。
20.一種用于透皮傳遞一種或多種治療的或化妝的化合物的方法，所述方法包括對皮膚施加超聲波，所述超聲波是通過根據(jù)權(quán)利要求1至12任意之一所述的超聲波音極來施加，當(dāng)所述音極被偶聯(lián)到超聲波換能器時。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述超聲波的頻率是與所述音極的材料和尺寸相匹配的，以致最大強(qiáng)度達(dá)到在皮膚的外表面之下0.3 mm至2.0 mm。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種超聲波音極以及它用于治療的或化妝的化合物的透皮傳遞的用途。所述音極10包括管狀頸部14，該頸部附著在實(shí)心頭部12的近端，并終止于在向外展開的足部16的遠(yuǎn)端。當(dāng)偶聯(lián)到超聲波換能器并施加到人或動物的皮膚時，該音極增強(qiáng)化合物傳遞進(jìn)入皮膚。
文檔編號A61M37/00GK102438695SQ201080033374
公開日2012年5月2日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者亞歷山大·伯瑞特華, 亞歷山大·迪沃印, 茲夫·卡爾尼, 葉夫根尼·潘斯 申請人:阿爾瑪激光器有限公司