專利名稱：經(jīng)呼吸遞送活性劑的組合物及相關(guān)方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及通過呼吸道遞送一種或多種活性劑的藥物制劑及方法。在特定方面，本發(fā)明涉及通過定量吸入器經(jīng)肺遞送活性劑的組合物、方法及系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在作用位點(diǎn)遞送活性劑的靶向給藥方法常令人向往。例如，活性劑的靶向給藥可減少不希望的副作用，減少所需的劑量以及治療花費(fèi)。在呼吸遞送的情況中，吸入器是一種已知可以將活性劑遞送到患者呼吸道的裝置，并且已有多種不同的吸入器系統(tǒng)現(xiàn)在已經(jīng)可以通過商業(yè)渠道購買獲得。三種常見的吸入器為干粉吸入器、噴霧器以及定量吸入器 (MDI)。MDI可用于遞送溶解或懸浮形式的藥物。典型地，當(dāng)被啟動時MDI可以通過具有相對較高蒸汽壓的推進(jìn)劑將含有活性劑的氣溶膠液滴推送到呼吸道。干粉吸入器通常依賴于患者的吸氣作用將干粉形式的藥物吸入到呼吸道。在另一方面，噴霧器可以借助于作用在液體溶液或懸浮液的能量以形成可吸入的氣溶膠藥物。MDI是一種主動遞送裝置，其利用的是推進(jìn)劑產(chǎn)生的壓力。傳統(tǒng)地，氯氟碳(CFC) 因其低毒性且具有所需的蒸汽壓以及適宜形成穩(wěn)定的懸浮液而被用作MDI系統(tǒng)的推進(jìn)劑。 然而，傳統(tǒng)CFC推進(jìn)劑被認(rèn)為會產(chǎn)生負(fù)面的環(huán)境效應(yīng)，從而促使開發(fā)一種更加環(huán)境友好的替代推進(jìn)劑，如全氟化化合物(PFC)以及氫氟烷烴(HFA)。通過MDI遞送的活性劑通常以分散在一種推進(jìn)劑或兩種和更多種的推進(jìn)劑組合 (即，推進(jìn)劑“系統(tǒng)”)中的微細(xì)粒子形式提供。為了形成微細(xì)粒子，通常將活性劑進(jìn)行微?；幚?。懸浮在推進(jìn)劑或推進(jìn)劑系統(tǒng)中的活性劑微細(xì)粒子具有快速聚集或絮凝的趨勢。對于微粒形式的活性劑而言該現(xiàn)象尤為常見。這些微細(xì)粒子的聚集或絮凝繼而可能導(dǎo)致活性劑的遞送趨向復(fù)雜化。例如，聚集或絮凝可導(dǎo)致機(jī)械故障，比如可能會因?yàn)闅馊苣z容器的閥口堵塞而引起各種故障。令人厭惡的藥物顆粒的聚集或絮凝也可以導(dǎo)致藥物顆粒的快速沉積或凝稠，這些行為可能會導(dǎo)致劑量遞送不一致，這對于高效力的低劑量藥物而言尤其麻煩。跟此類懸浮MDI制劑相關(guān)的另一問題是，藥物貯存期間的晶體生長，這會導(dǎo)致氣溶膠性能以及MDI遞送劑量的均勻性隨著時間而下降。最近，提出了一種針對含有抗膽堿能藥物的MDI制劑的解決方法，比如U. S.專利第6，964，759號中公開的方法。一種改進(jìn)干粉吸入器中氣溶膠性能的方法就是引入微細(xì)粒子的載體顆粒，比如乳糖。對于MDI還沒有進(jìn)行過任何大范圍的對于使用該細(xì)微賦形劑的研究。最近的 艮道中，Young 等發(fā)表的 “The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"；Aerosol Science 40. pgs. 324-337(2009)發(fā)現(xiàn)在MDI中使用這種微粒載體實(shí)際上會導(dǎo)致氣溶膠性能的降低。在傳統(tǒng)CFC系統(tǒng)中，當(dāng)MDI制劑中的活性劑溶于推進(jìn)劑或推進(jìn)劑系統(tǒng)時，通常使用表面活性劑覆蓋活性劑的表面以減少或防止聚集問題的出現(xiàn)并使得分散液基本維持均勻。 表面活性劑當(dāng)以這種方式使用有時被稱為“穩(wěn)定”懸浮液。然而，許多溶于CFC系統(tǒng)并有效
7的表面活性劑在HFA及PFC推進(jìn)劑系統(tǒng)中是無效的，因?yàn)檫@些表面活性劑在非CFC推進(jìn)劑中呈現(xiàn)出不同的溶解度特性。附圖簡述

圖1示出了本發(fā)明示例性的共懸浮液組合物的粒徑分布，該組合物含有長效的毒蕈堿拮抗劑甘羅溴銨作為活性劑。共懸浮液MDI經(jīng)受了 12周的循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖2示出了本發(fā)明的示例性共懸浮液組合物的粒徑分布，該組合物含有長效毒蕈堿拮抗劑甘羅溴銨作為活性劑。共懸浮液MDI經(jīng)受了 M周的循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖3是實(shí)施例5制得的各種懸浮顆粒形態(tài)的顯微照片。圖4是可以對共懸浮液進(jìn)行可視觀察的兩個小瓶的照片，其中共懸浮液是由甘羅溴銨形成的活性劑顆粒以及糖類形成的懸浮顆粒所形成。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液的粒徑分布，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生4. 5 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，該共懸浮液經(jīng)過循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖6示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液的粒徑分布，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生36 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，該共懸浮液經(jīng)過循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖7示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液在容器罐有效期內(nèi)的遞送劑量，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生4. 5 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒。圖8示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液在容器罐有效期內(nèi)的遞送劑量，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生36 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒。圖9示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液的粒徑分布，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生36 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，該共懸浮液在25°C /60% RH下在未受保護(hù)的條件下貯存了 12個月。圖10示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液在容器罐有效期內(nèi)的遞送劑量，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生32 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，該共懸浮液經(jīng)過了循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖11示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液的粒徑分布，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生32 μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，且該共懸浮液經(jīng)過了循環(huán)變溫處理(每6小時交替一次-5或40°C )。圖12示出了根據(jù)本發(fā)明所制得的示例性甘羅溴銨共懸浮液的粒徑分布，該共懸浮液每次啟動作用可以產(chǎn)生M μ g甘羅溴銨遞送劑量并含有6mg/mL的懸浮顆粒，且該共懸浮液在50°C /環(huán)境相對濕度下貯存6周以及在40°C下貯存12周。圖13是根據(jù)本發(fā)明所制備的含有富馬酸福莫特羅活性劑顆粒的共懸浮液組合物的可視照片。圖14示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的福莫特羅共懸浮液組合物所實(shí)現(xiàn)的遞送劑量均勻性。圖15示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的示例性福莫特羅共懸浮液通過級聯(lián)沖擊實(shí)驗(yàn)測得的空氣動力學(xué)粒徑分布，該共懸浮液在25°C /75% RH下在帶有保護(hù)性外包裝的情況下貯存了 3個月或者在40°C /75% RH下在帶有保護(hù)性外包裝的情況下貯存了 3個月。圖16示出了含有晶體形式的福莫特羅作為活性劑的示例性共懸浮液組合物的化學(xué)穩(wěn)定性。圖中所示的結(jié)果可以使得對通過使用晶體形式的福莫特羅物質(zhì)配制得到的共懸浮液中福莫特羅的化學(xué)穩(wěn)定性跟使用噴霧干燥得到的富馬酸福莫特羅制備獲得的懸浮液制劑的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行比較。圖17至圖20是由不同物質(zhì)制備的懸浮顆粒的電子顯微圖，圖17是海藻糖懸浮顆粒的顯微照片，圖18是ΗΡ-β-環(huán)糊精懸浮顆粒的顯微照片，圖19是Ficoll MP 70懸浮顆粒的顯微照片，圖20是菊糖懸浮顆粒的顯微照片。圖21的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有甘羅溴銨活性劑顆粒的示例性共懸浮液組合物的空氣動力學(xué)粒徑分布，該空氣動力學(xué)粒徑分布通過級聯(lián)沖擊實(shí)驗(yàn)測定。圖22的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有福莫特羅活性劑顆粒的示例性共懸浮液組合物的空氣動力學(xué)粒徑分布，該空氣動力學(xué)粒徑分布通過級聯(lián)沖擊實(shí)驗(yàn)測定。圖23的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的超低劑量的福莫特羅共懸浮液組合物所實(shí)現(xiàn)的遞送劑量均勻性。圖M的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明制備的含有甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的共懸浮液的遞送劑量均勻性。圖25的圖片示出了圖M中的共懸浮液制劑的遞送劑量比率。圖沈的圖片示出了，根據(jù)本發(fā)明所制備的含有富馬酸福莫特羅和甘羅溴銨的第二共懸浮液制劑的遞送劑量均勻性。圖27的圖片示出了圖沈中的第二共懸浮液制劑的遞送劑量比率。圖觀的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的共懸浮液制劑在所指定的不同條件下貯存后其中的甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的遞送劑量均勻性。圖四的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的示例性共懸浮液制劑在所指定的不同條件下貯存后其中中的甘羅溴銨(上圖)和福莫特羅(下圖)的粒徑分布。圖30的圖片示出了示例性的共懸浮液在所指定的條件下貯存后其中的甘羅溴銨 (上圖)和福莫特羅(下圖)的粒徑分布。圖31的圖片示出了示例性的二元共懸浮液中的甘羅溴銨(上圖)和福莫特羅(下圖)的粒徑分布跟那些只含有甘羅溴銨或福莫特羅的制劑所實(shí)現(xiàn)的粒徑分布的對比情況。圖32的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有微晶形式的富馬酸福莫特羅和甘羅溴銨活性劑顆粒的共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的富馬酸福莫特羅的粒徑分布跟那些只含有晶體形式的富馬酸福莫特羅的共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的粒徑分布的對比情況。圖33的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的二元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的甘羅溴銨粒徑分布，該二元共懸浮液含有微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒以及兩種具有不同粒徑分布(用 “細(xì)”及“粗”表示)的微晶形式的富馬酸福莫特羅活性劑顆粒或噴霧干燥的富馬酸福莫特
羅ο圖34的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有微晶形式的富馬酸福莫特羅和微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒的第二二元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的富馬酸福莫特羅粒徑分布，跟含有微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒和噴霧干燥的富馬酸福莫特羅顆粒中的粒徑分布的對比情況。圖35的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的示例性的二元共懸浮液制劑中的甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的遞送劑量均勻性。圖36的圖片示出了含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅以及糠酸莫米松活性劑顆粒的示例性三元共懸浮液制劑中的每種活性劑的遞送劑量均勻性。圖37的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒的三元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的富馬酸福莫特羅空氣動力學(xué)粒徑分布，跟含有甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的二元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的富馬酸福莫特羅的空氣動力學(xué)粒徑分布之間的對比情況。圖38的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒的三元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的甘羅溴銨空氣動力學(xué)粒徑分布，跟含有甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的二元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的甘羅溴銨空氣動力學(xué)粒徑分布之間的對比情況。圖39的圖片示出了根據(jù)本發(fā)明所制備的三元共懸浮液所實(shí)現(xiàn)的甘羅溴銨及噻托溴銨的空氣動力學(xué)粒徑分布，該共懸浮液除了甘羅溴銨或噻托溴銨外還含有微晶形式的富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于經(jīng)呼吸遞送一種或多種活性劑的組合物、方法及系統(tǒng)。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可以被配制成適于通過MDI經(jīng)肺遞送一種或多種活性劑的形式。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可以被配制成適于通過MDI經(jīng)鼻遞送。本發(fā)明所述的方法包括穩(wěn)定那些用于經(jīng)呼吸遞送的含有一種或多種活性劑的制劑的方法，以及經(jīng)肺遞送活性劑的方法。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述的方法包括穩(wěn)定那些含有一種或多種具有特定性質(zhì)的活性劑的制劑的方法，該活性劑例如是有效的和高效的活性劑以及具有特定溶解性能的活性劑。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述的方法包括將此等活性劑遞送給患者的方法。本發(fā)明還提供了經(jīng)肺遞送一種或多種活性劑的系統(tǒng)，在特定實(shí)施例中此等系統(tǒng)包括使用本發(fā)明所述組合物的MDI系統(tǒng)。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述方法包括治療肺部疾病或癥狀的方法，這些疾病或癥狀可以通過呼吸遞送本發(fā)明的共懸浮組合物來進(jìn)行治療。例如，本發(fā)明所述的組合物、方法及系統(tǒng)可用于治療炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物、方法及系統(tǒng)可用于治療患有選自以下疾病的患者哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，其他藥物治療繼發(fā)的氣道高反應(yīng)性惡化，過敏性鼻炎，鼻竇炎，肺血管收縮，炎癥，過敏，呼吸障礙，呼吸窘迫綜合征，肺動脈高壓，肺血管收縮，以及那些可以對單獨(dú)的例如LAMA、LABA、皮質(zhì)類固醇或本發(fā)明所述的其他活性劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答或者對這些活性劑與其它療法的組合產(chǎn)生應(yīng)答的任何其他呼吸系統(tǒng)疾病、癥狀、性狀、基因型或表型。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物、方法及系統(tǒng)可用于治療與囊性纖維化相關(guān)的肺部炎癥以及阻塞。本發(fā)明所使用的術(shù)語“C0PD”以及“慢性阻塞性肺病”包括慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性氣道疾病(COAD)、慢性氣流受限(CAL)以及慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD)，并且包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及肺氣腫。本發(fā)明所使用的術(shù)語“哮喘”是指不論何種類型或起源的氣喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘以及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘以及細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘也可以被理解成包含喘鳴嬰兒綜合征(wheezy-infant syndrome)。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明所述的實(shí)施例是示例性的。后續(xù)發(fā)明詳述中的各種實(shí)施例無意限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，其儀作為各種實(shí)例的代表。同樣地，本發(fā)明所記載的內(nèi)容可以包括那些獨(dú)立地可授權(quán)的主題。此外，在不脫離本發(fā)明公開內(nèi)容的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明公開的實(shí)施例中的相關(guān)方法的步驟或作用次序進(jìn)行改變。換而言之，除非步驟或作用的特定次序?qū)τ趯?shí)施例的適當(dāng)操作是必要的，否則可以修改特定步驟或作用的次序。除非有明確的其它說明，否則本發(fā)明所使用的技術(shù)術(shù)語具有所處領(lǐng)域通常理解的含義。出于清楚之目的，對以下術(shù)語進(jìn)行定義。本發(fā)明所使用的術(shù)語“活性劑”包括可用于因任何目的之需要而使用在或者給予人或動物的任何試劑、藥物、化合物、組合物或其他物質(zhì)，包括治療用的、制藥用的、藥理活性的、診斷用的、化妝用的以及預(yù)防用的試劑和免疫調(diào)節(jié)劑。術(shù)語“活性劑”可與術(shù)語“藥物”、“藥品”、“藥劑”、“原料藥”或“治療劑”替換使用。本發(fā)明所使用的“活性劑”還包含那些通常認(rèn)為不具有治療活性的天然產(chǎn)物或順勢療法的產(chǎn)品(homeopathic product)。術(shù)語“締合”、“與...締合”或“締合作用”是指化學(xué)個體、組合物或結(jié)構(gòu)在鄰近表面時例如鄰近另一化學(xué)實(shí)體、組合物或結(jié)構(gòu)的表面時，在它們之間所發(fā)生的相互作用或相互關(guān)系。締合包括例如吸附、黏附、共價連接、氫鍵、離子鍵以及靜電吸引、利弗席茲-范德華爾(Lifshitz-van der ffaals)作用以及極性作用。術(shù)語“黏附”是一種締合形式，其被用作所有可以使顆粒或團(tuán)塊具有被吸引到表面的傾向的力的統(tǒng)稱。“黏附”也指那些促使并保持顆粒間彼此接觸從而使得顆粒間基本上不存在可以觀察到的分離現(xiàn)象，該分離現(xiàn)象是因?yàn)樵谡l件下顆粒在推進(jìn)劑中的不同浮力所引起的。在一個實(shí)施例中，那些附著或連接到表面的顆粒包含在術(shù)語“黏附”的范圍內(nèi)。正常條件可以包括室溫下的貯存或在重力加速度下的貯存。如本發(fā)明所述，活性劑顆?？膳c懸浮顆粒相締合以形成共懸浮液，其中懸浮顆粒與活性劑顆?；蚱湫跄镏g基本上不存在可以觀察到的那些因?yàn)樗鼈冊谕七M(jìn)劑中的浮力差異而引起的分離現(xiàn)象?！皯腋☆w?！笔侵改切┻m用于呼吸遞送并可以作為活性劑顆粒之載體的材料或者材料組合。懸浮顆粒與活性劑顆粒相互作用從而可以重復(fù)地將活性劑給予、遞送到或者運(yùn)送到靶位點(diǎn)也就是呼吸道。本發(fā)明所述的懸浮顆粒分散在包含推進(jìn)劑或推進(jìn)劑系統(tǒng)的懸浮介質(zhì)中，并且具有可以配制成適于達(dá)到所需的懸浮穩(wěn)定性或活性劑遞送性能的任何形狀、 尺寸或表面特性。示例性的懸浮顆粒包括那些具有有利于呼吸遞送活性劑的粒徑的顆粒， 以及那些具有適于配制和遞送本發(fā)明所述的穩(wěn)定的懸浮液的物理結(jié)構(gòu)的顆粒。術(shù)語“共懸浮液”是指在懸浮介質(zhì)中具有不同組成的兩種或多種類型的顆粒的懸浮液，其中一種類型的顆粒與一種或多種其他顆粒類型至少發(fā)生部分締合。締合作用可以導(dǎo)致懸浮在懸浮介質(zhì)中的至少一種顆粒類型出現(xiàn)一種或多種特定的可視性變化。締合作用所引起的特定變化可以包括例如一種或多種以下變化聚集或絮凝的速率、分離速率以及性質(zhì)也就是沉降或凝稠、膏狀物或沉降物的密度、與容器壁的黏附性、與閥組件的黏附性、以及在攪動時的分散速率和程度。用于判斷是否存在共懸浮液的示例性方法包括如下如果一種顆粒類型的比重密度大于推進(jìn)劑而另一種顆粒類型的比重密度小于推進(jìn)劑，則可以采用可視觀察凝稠或沉降行為這一方法來確定共懸浮液是否存在。術(shù)語“比重密度”是指那些組成顆粒的物質(zhì)的密度，其中排除顆粒中的空隙。在一個實(shí)施例中，可以將物質(zhì)配制成適于目視觀察的形式，或者也可以將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到透明小瓶中通常是玻璃小瓶從而適于目視觀察。在初始攪動后，將小瓶靜置足夠長的時間以形成沉降或凝稠層，通常為M小時。如果觀察到的沉降或凝稠層是完全均勻或基本上均勻的單一層，則表明存在共懸浮液。術(shù)語“共懸浮液”包括部分共懸浮液，其中至少大多數(shù)的兩種顆粒類型彼此之間發(fā)生了締合，然而，也可以觀察到至少兩種顆粒類型的少許分離(也就是少于多數(shù))。示例性的共懸浮液檢測試驗(yàn)可以在不同推進(jìn)劑溫度下進(jìn)行，以突顯那些具有跟室溫下的推進(jìn)劑密度接近的顆粒類型的沉降或凝稠行為。如果不同的顆粒類型具有相同的分離性質(zhì)即全部沉降或全部凝稠，則可以通過測定懸浮液的其他特性來確定是否存在共懸浮液，比如測定聚集或絮凝速率、分離速率、膏狀物或沉降物密度、與容器壁的黏附性、與閥組件的黏附性、以及在攪動時的分散速率和程度，并將上述特征與類似懸浮的單種顆粒類型的相應(yīng)特性進(jìn)行對比。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用各種熟知的分析方法來測定這些特性。當(dāng)用在那些含有或提供了可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物例如本發(fā)明所述的組合物時，術(shù)語“微細(xì)粒子劑量”或“FPD”是指處在可吸入范圍內(nèi)的劑量，其可以用總質(zhì)量來表示或者用標(biāo)稱劑量或標(biāo)示劑量的比例表示。處在可吸入范圍內(nèi)的劑量可以在體外通過測量沉積在級聯(lián)沖擊器咽喉級之外的劑量來確定，也就是在301/min的流速下新一代撞擊器(Next Generation Impactor)的第3級至濾器的遞送劑量的總和。當(dāng)用在含有或提供了可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物例如本發(fā)明所述的組合物中時，術(shù)語“微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)”或“FPD”是指處在可吸入范圍內(nèi)的遞送物質(zhì)相對于遞送劑量(也就是遞送裝置例如MDI的啟動器釋放出的量)的比例。處在可吸入范圍內(nèi)的遞送物質(zhì)的量是在體外測得的沉積在級聯(lián)沖擊器喉道級外的量，例如在301/min的流速下新一代撞擊器中從級3到濾器的遞送物質(zhì)的總和。本發(fā)明所用的術(shù)語“抑制”是指現(xiàn)象、癥狀或情況出現(xiàn)了可測量的減少趨勢或減少程度。術(shù)語“抑制”或其任意形式具有最廣義的含義，并包括最小化、預(yù)防、減輕、壓制、制止、 約束、強(qiáng)迫、限制、減緩發(fā)展以及類似含義。本發(fā)明所使用的術(shù)語“質(zhì)量中值動態(tài)直徑”或“MMAD”是指氣溶膠的特定空氣動力學(xué)直徑，在該數(shù)值下50%質(zhì)量的氣溶膠是由空氣動力學(xué)直徑小于MMAD的顆粒所組成，MMAD 可以依照美國藥典(“USP”)專論601中的方法來計(jì)算。本發(fā)明所用術(shù)語“光學(xué)直徑”是指通過帶有干粉分配器的激光衍射粒徑分析儀 (例如 Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany)以 Fraunhofer 衍射模式所測得的粒徑。術(shù)語溶液介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化作用是指一特定的現(xiàn)象，在該現(xiàn)象中一種溶解性能更好的固體物質(zhì)形式(也就是具有小曲率半徑的顆粒(其可以作為奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化的驅(qū)動力)，或無定形物質(zhì))可以發(fā)生溶解并再結(jié)晶從而形成可與其飽和推進(jìn)劑溶液平衡共存的更穩(wěn)定的晶體形式。
“患者”是指本發(fā)明所述的一種或多種活性劑對其具有治療效應(yīng)的動物。在一個實(shí)施例中，患者是人類?！岸嗫孜⒂^結(jié)構(gòu)”是指具有結(jié)構(gòu)基質(zhì)的懸浮顆粒，該結(jié)構(gòu)基質(zhì)呈現(xiàn)、限定或包含那些可以使周圍的懸浮介質(zhì)滲透、填裝或蔓延到微觀結(jié)構(gòu)的空隙、細(xì)孔、缺陷、中空、空間、縫隙空間、孔隙、穿孔或孔洞，例如Weers等人在U. S.專利第6，309，623號中記載的物質(zhì)和制劑，該專利的全部內(nèi)容通過引用方式并入到本申請中。多孔微觀結(jié)構(gòu)的初始形式通常并不重要，任何能夠提供本發(fā)明所期望的制劑特性的結(jié)構(gòu)都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，在一個實(shí)施例中，多孔微觀結(jié)構(gòu)可以包括近乎球形的結(jié)構(gòu)，例如中空、多孔、噴霧干燥的微球。但是，那些在初始形式或者在長寬比方面存在凹陷、波狀、變形或破碎的微粒也是適宜的。正如本發(fā)明所述的懸浮顆粒，多孔微觀結(jié)構(gòu)可以是由任何在所選的懸浮介質(zhì)中基本上不會發(fā)生降解或溶解的且具有生物相容性的物質(zhì)所形成。雖然可以使用各種物質(zhì)來形成顆粒，但是在一些實(shí)施例中結(jié)構(gòu)基質(zhì)與表面活性劑進(jìn)行締合或者其包含了表面活性劑例如磷脂或氟化表面活性劑。雖然不是必需的，但是在多孔微觀結(jié)構(gòu)或者更普遍的在懸浮顆粒中引入相容的表面活性劑可以提高呼吸分散的穩(wěn)定性并增加肺部沉積以及有利于懸浮液的制備。本發(fā)明所使用的術(shù)語“懸浮介質(zhì)”是指提供連續(xù)相的物質(zhì)，活性劑顆粒和懸浮顆粒可以分散在該連續(xù)相中從而形成共懸浮液制劑。本發(fā)明所述的共懸浮液制劑所使用的懸浮介質(zhì)包含推進(jìn)劑。本發(fā)明所使用的術(shù)語“推進(jìn)劑”是指一種或多種藥理學(xué)惰性的物質(zhì)，當(dāng)啟動MDI計(jì)量閥時其可以在通常的室溫條件下產(chǎn)生足夠高的蒸氣壓從而將MDI罐中的藥劑推送給患者。因此，術(shù)語“推進(jìn)劑”同時指代一種推進(jìn)劑或者兩種或多種不同的推進(jìn)劑組合所形成的“推進(jìn)劑系統(tǒng)”。術(shù)語“可吸入的”通常是指其尺寸大小可以使其被吸入到達(dá)肺氣道的顆粒、聚集物、液滴等。當(dāng)用來指本發(fā)明所述的共懸浮液組合物時，術(shù)語“物理穩(wěn)定性”和“物理穩(wěn)定的”是指一種組合物，該組合物可以抵抗由于溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用而引起的聚集、絮凝、以及粒徑改變中的一種或多種現(xiàn)象并且可以基本上維持懸浮顆粒的MMAD以及微細(xì)粒子劑量。在一個實(shí)施例中，物理穩(wěn)定性可以通過讓組合物承受加速降解條件來進(jìn)行測定，例如本發(fā)明所述的循環(huán)變溫處理。當(dāng)用于活性劑時，術(shù)語“有效的”是指在0. 01mg/kg至約lmg/kg劑量范圍內(nèi)或者在低于該劑量范圍時治療有效的活性劑。有效活性劑的通常劑量范圍一般高達(dá)約IOOyg 至約IOOmg的范圍。當(dāng)用于活性劑時，術(shù)語“高效的”是指在10 μ g/kg劑量或者在低于該劑量時治療有效的活性劑。高效活性劑的通常劑量一般為約100 μ g。術(shù)語“懸浮液穩(wěn)定性”及“穩(wěn)定的懸浮液”是指能夠在一定時間內(nèi)維持活性劑顆粒及懸浮顆粒的共懸浮性質(zhì)的懸浮液制劑。在一個實(shí)施例中，懸浮液穩(wěn)定性可以通過本發(fā)明所述的共懸浮組合物的遞送劑量均勻性來進(jìn)行評估。術(shù)語“基本上不可溶的”是指組合物完全不溶于特定溶劑或組合物難溶于該特定溶劑。術(shù)語“基本上不可溶的”是指特定的溶質(zhì)在每100份溶劑中的溶解度低于1份溶質(zhì)。術(shù)語“基本上不可溶的”也包括所定義的“微溶的”(每1份溶質(zhì)100至1000份溶劑)、“極微溶的”(每1份溶質(zhì)1000至10，000份溶劑)以及“幾乎不溶的”(每1份溶質(zhì)多于 10，000 份溶劑)，參照 The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams&Wilkins，2006，第 212 頁表 16-1。本發(fā)明所使用的術(shù)語“表面活性劑”是指優(yōu)先吸附到兩個不混溶相之間的界面的試劑，例如水和有機(jī)聚合物溶液之間的界面、水/空氣之間的界面或有機(jī)溶劑/空氣之間的界面。表面活性劑通常具有親水性模塊和疏水性模塊，因此在吸附到微粒時，它們傾向于將模塊呈遞到那些不會吸附被類似包覆起來的顆粒的連續(xù)相，從而減少顆粒凝聚。在一些實(shí)施例中，表面活性劑還可以促進(jìn)藥物吸收并增加藥物的生物利用度。“治療有效量”是指可以實(shí)現(xiàn)抑制患者的疾病或癥狀，或者可以預(yù)防性地抑制或防止疾病或癥狀發(fā)生的化合物的量。治療有效量可以是將患者的一種或多種疾病或癥狀緩解到一定程度的化合物的量；可以將那些跟疾病或癥狀成因相關(guān)的一種或多種生理或生物化學(xué)參數(shù)部分或完全恢復(fù)到正常的化合物的量；和/或可以降低疾病或癥狀發(fā)生的可能性的化合物的量。術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定的”及“化學(xué)穩(wěn)定性”是指一種共懸浮制劑，該制劑中的活性劑的各種降解產(chǎn)物在供人使用產(chǎn)品的有效期內(nèi)維持在低于監(jiān)管要求所指定的最低限度(例如ICH 指南Q3B(M)中所要求的總色譜峰面積)，并且其中的活性劑分析物和總降解產(chǎn)物之間處在可接受的質(zhì)量平衡水平(如ICH指南QlE中所定義的水平)。組合物本發(fā)明所述的組合物是含有懸浮介質(zhì)的共懸浮液，其含有推進(jìn)劑、活性劑顆粒以及懸浮顆粒。當(dāng)然，如果需要的話，本發(fā)明所述組合物也可以包含一種或多種其它的組分。 此外，也可以使用本發(fā)明所述組合物的組分的各種變化及組合。例如，在共懸浮液制劑中所包含的活性劑顆?？梢园▋煞N或多種活性劑，或者使用兩種或多種不同類型的活性劑顆粒，其中每種不同類型的活性劑顆粒包括一種或兩種活性劑。另選地，組合物中可以使用兩種或多種類型的懸浮顆粒以用于遞送一種或多種活性劑或活性劑顆粒。更進(jìn)一步地，例如， 組合物可以包含分布在那些形成懸浮顆粒的物質(zhì)之中的活性劑，以及作為活性劑顆粒與懸浮顆粒共懸浮的另一種活性劑。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑中的活性劑顆粒可以與懸浮顆粒發(fā)生締合作用，從而可以基本上阻止活性劑顆粒與懸浮顆粒相分離，進(jìn)而使得活性劑顆粒與懸浮顆?？梢怨泊嬗诨鞈医橘|(zhì)中。通常地，因?yàn)椴煌愋偷念w粒和懸浮介質(zhì)(如推進(jìn)劑或推進(jìn)系統(tǒng))之間存在密度差異，所以浮力會引起那些比推進(jìn)劑密度低的顆粒發(fā)生凝稠并使那些比推進(jìn)劑密度高的顆粒發(fā)生沉降。因此，在由具有不同密度或不同絮凝傾向的不同類型的顆粒混合物組成的懸浮液中，可以預(yù)見每種不同類型的顆粒都具有特異的沉降或凝稠行為，這些沉降或凝稠行為會引起不同類型的顆粒在懸浮介質(zhì)中發(fā)生分離。然而，本發(fā)明所述的推進(jìn)劑、活性劑顆粒以及懸浮顆粒的組合提供了一種共懸浮液，其中活性劑顆粒及懸浮顆粒共同位于推進(jìn)劑內(nèi)(也就是，活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合從而使得懸浮顆粒與活性劑顆?；旧喜粫霈F(xiàn)彼此之間的分離，例如通過差示沉降或凝稠沒有檢測到彼此之間的分離，甚至在經(jīng)歷了足以形成凝稠或沉降層的時間后也都沒有檢測到)。在特定實(shí)施例中，例如，本發(fā)明所述組合物形成共懸浮液，其中懸浮顆粒在經(jīng)受了溫度波動和/或在加速度高達(dá)超過例如lg、10g、35g、50g以及IOOg下進(jìn)行離心而引起強(qiáng)浮力下仍能維持與活性劑顆粒之間的締合作用。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明所述的共懸浮液不受特定的臨界締合力的限定。例如，可以成功地獲得一種本發(fā)明所需要的共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合從而使得在常規(guī)的患者使用條件下由懸浮介質(zhì)所形成的連續(xù)相內(nèi)活性劑顆粒與懸浮顆粒基本上不會相互分離。本發(fā)明所述的活性劑顆粒及懸浮顆粒的共懸浮液具有所需的化學(xué)穩(wěn)定性、懸浮穩(wěn)定性以及活性劑遞送特性。例如，在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在于MDI罐中時，本發(fā)明所述的共懸浮液可以抑制或減少一種或多種下列情況活性劑物質(zhì)的絮凝、活性劑顆粒及懸浮顆粒的差示沉降或凝稠、活性劑物質(zhì)的溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用、以及活性劑在容器密封系統(tǒng)表面上的損失尤其是在計(jì)量閥表面上的損失。當(dāng)通過MDI遞送共懸浮液制劑時仍可以實(shí)現(xiàn)上述性能特點(diǎn)并維持懸浮微粒的性能，從而使得在排空MDI罐中的共懸浮液制劑的全過程中都可以達(dá)到并維持所期望的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)、微細(xì)粒子劑量以及遞送劑量均勻性這些特性。此外， 即便是針對有效及高效的活性劑，本發(fā)明所述共懸浮液也可以通過利用相對簡單的HFA懸浮介質(zhì)在無需加入添加劑例如助溶劑、反溶劑、增溶劑或佐劑的情況下提供具有一致給藥特性的穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明所提供的共懸浮液也可以簡化活性劑的制備、遞送及給藥過程。不受任何特定理論的束縛，可以想到的是，通過活性劑顆粒和懸浮顆粒的共懸浮這種形式，該分散液所含的活性劑的遞送、物理穩(wěn)定性及給藥特性基本上就可以通過控制懸浮顆粒的尺寸、組成、形態(tài)以及相對量來進(jìn)行控制，從而可以減少對活性劑顆粒的尺寸和形態(tài)特性的依賴程度。此外，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物可以通過基本上不含有反溶劑、增溶劑、助溶劑或佐劑的非CFC推進(jìn)劑或推進(jìn)劑系統(tǒng)來進(jìn)行制備。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所制備的共懸浮液組合物可以抑制組合物所含的活性劑的物理及化學(xué)降解。例如，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可以抑制包含在組合物中的活性劑的化學(xué)降解、絮凝、聚集以及溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用中的一種或多種現(xiàn)象。即使當(dāng)所遞送的活性劑是高效力的并且遞送劑量非常小時，本發(fā)明的共懸浮液制劑的化學(xué)和懸浮穩(wěn)定性也可以使組合物在排空MDI罐的全過程中都以一種可以實(shí)現(xiàn)所需的遞送劑量均勻性(”DDU”)的方式來進(jìn)行分散。本發(fā)明的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達(dá)到士30%或更高。在一個此種實(shí)施例中，本發(fā)明的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達(dá)到士25%或更高。在另一個此種實(shí)施例中，本發(fā)明的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達(dá)到士20%或更高。此外，本發(fā)明的共懸浮液組合物可以在排空MDI罐的全過程中基本上維持 FPF及FPD性能，即使是在處于加速降解的條件下。比如，本發(fā)明的組合物即使在加速降解的條件下也能將FPF或FPD性能維持在其原值的80%、90(%、95(%或更多。當(dāng)使用非CFC推進(jìn)劑進(jìn)行配制時，本發(fā)明的共懸浮液組合物可以提供實(shí)現(xiàn)此種性能的額外益處。在特定實(shí)施例中，當(dāng)使用僅包含一種或多種未經(jīng)性能修飾的非CFC推進(jìn)劑的懸浮介質(zhì)進(jìn)行配制時，本發(fā)明所述的組合物可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)DDU、FPF或FPD中的一種或多種，其中所述的性能修飾的方法例如可以是加入一種或多種助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他的推進(jìn)劑修飾材料。懸浮介質(zhì)本發(fā)明的組合物所包含的懸浮介質(zhì)含有一種或多種推進(jìn)劑。一般而言，適宜作為懸浮介質(zhì)使用的推進(jìn)劑是可以在室溫壓力下液化并對于吸入或局部使用而言是安全的那些毒理學(xué)上無害的推進(jìn)劑氣體。另外，希望所選擇的推進(jìn)劑與懸浮顆?；蚧钚詣╊w粒之間相對不發(fā)生反應(yīng)。示例性的適宜推進(jìn)劑包括，氫氟烷烴(HFA)、全氟化化合物(PFC)、以及氯氟碳(CFC)?？捎糜谛纬杀景l(fā)明共懸浮液的懸浮介質(zhì)的推進(jìn)劑的特定實(shí)例包括，1，1，1,2-四氟乙烷(CF3CH2F)(冊八-134&)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙燒(CF3CHFCF3) (HFA-227)、全氟乙烷、 一氯代氟甲烷、1，1 二氟乙烷以及它們的組合。更進(jìn)一步地，適宜的推進(jìn)劑包括例如短鏈烴；Ch 含氫氯氟碳比如 CH2C1F、CC12FCHC1F、CF3CHC1F、CHF2CClF2、CHC1FCHF2、CF3CH2Cl 以及 CClF2CH3 ；C1^4 含氫氟碳(如 HFA)比如 CHF2CHF2、CF3CH2F, CHF2CH3 以及 CF3CHFCF3 ；還有全氟碳比如 CF3CF3 及 CF3CF2CF315可用作懸浮介質(zhì)的特定氟碳或氟化化合物的類別包括但不限于，氟庚烷、氟環(huán)庚烷、氟甲基環(huán)庚烷、氟己烷、氟環(huán)己烷、氟戊烷、氟環(huán)戊烷、氟甲基環(huán)戊烷、氟二甲基環(huán)戊烷、 氟甲基環(huán)丁烷、氟二甲基環(huán)丁烷、氟三甲基環(huán)丁烷、氟丁烷、氟環(huán)丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙基胺。這些化合物可以單獨(dú)使用或與那些更具揮發(fā)性的推進(jìn)劑組合使用。除了上面提及的氟碳及氫氟烷烴外，還可以使用各種典型的氯氟碳以及經(jīng)取代的氟化化合物作為懸浮介質(zhì)。在這方面，在注意到可能會對環(huán)境產(chǎn)生影響的情況下，還可以使用如下物質(zhì):FC-11(CCl3F)、FC-IlBl (CBrCl2F)、FC-11B2 (CBr2ClF)、FC12B2 (CF2Br2)、 FC21 (CHCl2F)、FC21B1 (CHBrClF)、FC-21B2 (CHBr2F)、FC-31B1 (CH2BrF)、FCl 13A (CCl3CF3)、 FC-122 (CCIF2CHCI2)、FC-123 (CF3CHCl2)、FC-132 (CHC1FCHC1F)、FC-133 (CHC1FCHF2)、 FC-141 (CH2C1CHC1F)、FC-141B (CCl2FCH3)、FC-142 (CHF2CH2Cl)、FC-151 (CH2FCH2Cl)、 FC-152 (CH2FCH2F)、FC-1112 (CC1F = CC1F)、FC-1121 (CHC1 = CFC1)及 FC-1131 (CHC1 = CHF)。同樣地，這些化合物中的每一種都可以單獨(dú)使用或與其他化合物(即，低揮發(fā)性的氟碳化合物)組合使用以形成本發(fā)明的穩(wěn)定的懸浮液。在一些實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)可由單一的推進(jìn)劑形成。在其他實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)可以由推進(jìn)劑的組合形成。在一些實(shí)施例中，相對揮發(fā)性的化合物可以與低蒸氣壓組分相混合以使懸浮介質(zhì)具有可以改善其穩(wěn)定性或增強(qiáng)其中分散的活性劑的生物利用度這一特定的物理特性。在一些實(shí)施例中，較低蒸氣壓的化合物包括那些沸點(diǎn)大于25°C的氟化化合物(如碳氟化合物)。在一些實(shí)施例中，用于懸浮介質(zhì)中的較低蒸氣壓的氟化化合物可以包括，全氟溴辛烷C8F17Br (PF0B或全氟溴烷)、二氯氟辛烷C8F16Cl2、全氟辛基乙烷 C8F17C2H5(PFOE)、全氟癸基溴化物CltlF21Br (PFDB)或者全氟丁基乙烷C4F9C2H515在某些實(shí)施例中，這些較低蒸氣壓的化合物的存在水平相對比較低。這些化合物可以直接加到懸浮介質(zhì)中或與懸浮顆粒相締合。在一些實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)可以由基本上不含有其他材料的推進(jìn)劑或推進(jìn)劑系統(tǒng)形成，所述其它材料包括例如反溶劑、增溶劑、助溶劑或佐劑。但是，在其他實(shí)施例中，根據(jù)所選的推進(jìn)劑、懸浮顆粒的性質(zhì)或者所遞送的活性劑的性質(zhì)，可以加入其它材料例如一種或多種適宜的反溶劑、增溶劑、助溶劑或佐劑以調(diào)節(jié)例如蒸氣壓、穩(wěn)定性或懸浮顆粒的溶解性這些方面。例如，可以將丙烷、乙醇、異丙醇、丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷或二烴基醚例如二乙醚加入到懸浮介質(zhì)中的推進(jìn)劑。類似地，懸浮介質(zhì)可以含有揮發(fā)性氟碳。在其他實(shí)施例中，可以在懸浮介質(zhì)中加入聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)或聚乙二醇(“PEG”)中的一種或兩種。在懸浮介質(zhì)中加入PVP或PEG可以實(shí)現(xiàn)一種或多種期望的功能特性，在一個實(shí)施例中，PVP或PEG可以作為晶體生長抑制劑加入到懸浮介質(zhì)中。通常地，當(dāng)被使用時，揮發(fā)性的助溶劑或佐劑例如碳?xì)浠衔锘蛱挤衔锟梢哉纪七M(jìn)劑的高達(dá)約w/w。在其他實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)含有少于約0. 01%、0. 1%、或0. 5% w/w的助溶劑或佐劑。當(dāng)懸浮介質(zhì)中含有PVP或PEG時，該組分占高達(dá)約1 % w/w或者少于懸浮介質(zhì)的約0. 01 %、0. 1 %、或0. 5%
w/wo活件劑顆粒本發(fā)明共懸浮液所含的活性劑顆粒由那些能夠分散在或懸浮在懸浮介質(zhì)中并且其所形成的尺寸有利于將可吸入顆粒從共懸浮液中遞送出來的那些材料形成。因此，在一個實(shí)施例中，活性劑顆粒以微?；牧系男问教峁?，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約7μπι或更小。在其他實(shí)施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約7 μ m至約1 μ m、約5 μ m至約 2 μ m、約3 μ m至約2 μ m。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約6 μ m或更小、約5 μ m或更小、約4 μ m 或更小、約3 μ m或更小。在另一實(shí)施例中，活性劑顆粒以微?；牧系男问教峁?，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約4μπι或更小。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約 3μπ 或更小、約2μπ 或更小、約1. 5μπ 或更小、約Ιμ 或更小。在更進(jìn)一步的實(shí)施例中， 活性劑顆粒以微?；牧系男问教峁?，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學(xué)直徑為約4μπ 至約Ιμ 范圍、約3μπ 至約Ιμ 范圍、約2μπ 至約Ιμ 范圍、約1. 3 μ m及約 1. 9 μ m。活性劑顆?？梢酝耆苫钚詣┬纬苫蛘呖梢杂砂环N或多種活性劑與一種或多種賦形劑或佐劑的組合形成。在特定實(shí)施例中，存在于活性劑顆粒中的活性劑可以完全是晶體或者基本上是晶體。在另一實(shí)施例中，活性劑顆?？梢园ㄒ跃w狀或無定形形式存在的活性劑。在另一實(shí)施例中，活性劑顆?？梢园ɑ旧弦詿o定形形式存在的活性劑。 在更進(jìn)一步的實(shí)施例中，活性劑顆粒中存在兩種或多種活性劑，其中至少一種以晶體狀或基本上晶體狀的形式存在并且至少另外一種活性劑以無定形形式存在。在另一實(shí)施例中， 活性劑顆粒中存在兩種或多種活性劑，其中每種活性劑都以晶體狀或基本上為晶體狀的形式存在。當(dāng)本發(fā)明所述的活性劑顆粒包含一種或多種活性劑與一種或多種賦形劑或佐劑的組合時，該賦形劑或佐劑可以基于所使用活性劑的化學(xué)及物理性質(zhì)來進(jìn)行選擇。此外，適合用來配制活性劑顆粒的賦形劑包括那些本發(fā)明所述的可以與懸浮顆粒締合的賦形劑。在特定實(shí)施例中，活性劑顆?？梢耘c例如選自以下組中的一種或多種物質(zhì)進(jìn)行配制脂質(zhì)、碳水化合物、氨基酸、有機(jī)鹽、肽、蛋白質(zhì)、醛糖醇、合成或天然的聚合物、或者本發(fā)明所述的表面活性材料例如可以與懸浮顆粒締合的表面活性劑材料。在包含兩種或多種活性劑的其他實(shí)施例中，至少一種活性劑包含在那些與懸浮顆粒共懸浮的活性劑顆粒中，同時至少一種其他活性劑可以包含在用于共懸浮的懸浮顆粒中。例如，可以將一種或多種活性劑加入到含有脂質(zhì)、磷脂、碳水化合物、氨基酸、有機(jī)鹽、 肽、蛋白質(zhì)、醛糖醇、合成或天然的聚合物或者表面活性劑材料中的一種或多種的溶液中并通過噴霧干燥以形成一種或多種在那些形成懸浮顆粒的材料中含有活性劑的不同類型的
17懸浮顆粒。可以使用任何適宜的方法來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明組合物中所包含的微?；幕钚詣┎牧?。 可使用各種不同的方法生成適合在本發(fā)明所述的共懸浮液制劑中使用的活性劑顆粒，這些方法包括但不限于，通過粉碎或碾磨方法、結(jié)晶或重結(jié)晶方法、利用超臨界或近超臨界溶劑沉淀的方法、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥或凍干的方法來進(jìn)行微?；幚怼＝虒?dǎo)獲得微?；钚詣┑倪m宜方法的參考專利包括，例如U. S.專利號6，063，138,U. S.專利號5，858，410、 U.S.專利號5，851，453、U. S.專利號5，833，891、U. S.專利號5，707，634，以及國際專利申請?zhí)朩O 2007/009164?；钚詣╊w粒包括那些與一種或多種賦形劑或佐劑進(jìn)行配制的活性劑材料，微?；幕钚詣┛梢酝ㄟ^一種或多種上述方法來形成并且所使用的上述方法可以使得活性劑顆粒具有所需的尺寸分布及顆粒結(jié)構(gòu)?；钚詣╊w?？梢砸匀魏芜m宜的濃度出現(xiàn)在懸浮介質(zhì)中。包含于活性劑顆粒中的活性劑在懸浮介質(zhì)中是基本上不可溶的。在一些實(shí)施例中，盡管活性劑是基本上不溶的，但是其在懸浮介質(zhì)中呈現(xiàn)出可測量的溶解度。然而，即便活性劑在懸浮介質(zhì)中呈現(xiàn)出可測量的溶解度，本發(fā)明所述的組合物仍可以用來維持這種活性劑的物理穩(wěn)定性。特別地，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物所包含的活性劑在懸浮介質(zhì)中具有足夠大的溶解度，從而使得可以有5%的總活性劑質(zhì)量溶于懸浮介質(zhì)?？蛇x地，活性劑的溶解度可以使得的總活性劑質(zhì)量溶于懸浮介質(zhì)。在另一實(shí)施例中，活性劑的溶解度可以使得0.5%的總活性劑質(zhì)量溶于懸浮介質(zhì)。在另一實(shí)施例中，活性劑的溶解度可以使得0. 05%的總活性劑質(zhì)量溶于懸浮介質(zhì)。在另一實(shí)施例中，活性劑的溶解度可以使得0. 025%的總活性劑質(zhì)量溶于懸浮介質(zhì)?？梢詫⒏鞣N治療或預(yù)防試劑引入到本發(fā)明所述的共懸浮液中。示例性的活性劑包括那些可以以氣溶膠化的藥物形式給藥的活性劑，適合用于本發(fā)明所述組合物的活性劑包括那些可以以分散在所選懸浮介質(zhì)中的形式存在或者配制成該形式(例如，基本上不溶的或者在懸浮介質(zhì)中呈現(xiàn)出基本上可以維持共懸浮液制劑形式的溶解度)的活性劑，該等活性劑可以與懸浮顆粒形成共懸浮液并且可以通過吸入方式攝入其生理有效量。用于形成本發(fā)明所述的活性劑顆粒的活性劑可以具有各種生物活性。本發(fā)明的組合物所包含的特定活性劑的實(shí)例可以為例如短效β激動劑，如比托特羅、卡布特羅、非諾特羅、海索那林、異丙腎上腺素(異丙(去甲)腎上腺素)、左沙丁胺醇、奧西那林(間羥異丙腎上腺素)、吡布特羅、丙卡特羅、利米特羅、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特羅、瑞普特羅、異丙托銨及腎上腺素；長效β 2腎上腺素能受體激動劑(“LABA”)，如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、及沙美特羅；超長效β2腎上腺素能受體激動劑，如卡莫昔羅、米沃特羅、茚達(dá)特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的β2激動劑；皮質(zhì)類固醇類，如倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、 莫米松、潑尼松以及去炎松；抗炎劑如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松雙丙酸酯、氟尼縮松、布地奈德、三派迪諾(tripedane)、可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德； 止咳藥如那可丁 ；支氣管擴(kuò)張劑，如麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、 間羥異丙腎上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林；及毒蕈堿拮抗劑，包括長效毒蕈堿拮抗劑(“LAMA”)如甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆(dexipirronium)、東莨菪堿、托吡卡胺、哌侖西平、茶苯海明、噻托銨、達(dá)托平、阿地溴銨、托斯品、異丙托銨、阿托品、苯扎托品或氧托品。
需要時，本發(fā)明組合物所包含的活性劑還可以包括但不限于，此處特別記載過的那些活性劑以其鹽(例如，堿金屬鹽或銨鹽或酸加成鹽)、酯、溶劑化物(水合物)或者游離堿的形式使用。此外，活性劑可以是各種結(jié)晶形式或者異構(gòu)形式或者異構(gòu)形式的混合物，例如，可以是純的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇適宜的活性劑形式從而使活性劑的活性和/或穩(wěn)定性最優(yōu)化和/或活性劑在懸浮介質(zhì)中的溶解度最小化。因?yàn)楸景l(fā)明所公開的組合物可以實(shí)現(xiàn)可重復(fù)地遞送非常低劑量的活性劑，所以在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物所包含的活性劑可以選自一種或多種有效或高效的活性劑。例如，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含一種或多種具有選自以下組遞送劑量的有效活性劑MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約100 μ g至約IOOmg之間、約100 μ g至約IOmg之間、約100 μ g至約Img之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含一種或多種具有選自以下組的遞送劑量的有效或高效的活性劑MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約80 μ g、高達(dá)約40 μ g、高達(dá)約20 μ g、或約10 μ g至約100 Pg之間。此外，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含一種或多種具有選自以下組的遞送劑量的高效活性劑=MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約0. 1至約2 μ g之間、約0. 1至約1 μ g之間、約0. 1至約0. 5 μ g之間。如有需要，本發(fā)明所述的組合物可以含有兩種或多種活性劑的組合。例如，兩種或多種類型的活性劑顆粒組合物可以與一種類型的懸浮顆粒共懸浮。可替換地，組合物可以包含兩種或多種類型的活性劑顆粒與兩種或多種不同類型的懸浮顆粒共懸浮。更進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的組合物可包含兩種或多種活性劑組合在一種類型的活性劑顆粒中。例如，當(dāng)使用一種或多種賦形劑或佐劑以及活性劑材料來配制活性劑顆粒時，這種活性劑顆?？梢院邪藘煞N或多種不同活性劑的顆粒。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物所包含的活性劑是LAMA活性劑。當(dāng)組合物包含LAMA活性劑時，在特定實(shí)施例中，該LAMA活性劑可以選自例如甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托溴銨、曲司氯胺、阿地溴銨、達(dá)托平，包括它們?nèi)魏嗡帉W(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物。甘羅溴銨可用于治療炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀，例如本發(fā)明所述的那些肺部疾病或癥狀。作為抗膽堿能藥物的甘羅溴銨可以作為支氣管擴(kuò)張劑并具有分泌抑制效應(yīng)，從而對那些以粘膜分泌增加為特征的肺部疾病或癥狀產(chǎn)生有益的治療效果。甘羅溴銨是一種四價銨鹽。在適當(dāng)?shù)那闆r下，甘羅溴銨可以使用其鹽(如堿金屬鹽或銨鹽、或作為酸加成鹽)或酯或溶劑化物(水合物)的形式。此外，甘羅溴銨可以是各種結(jié)晶形式或異構(gòu)形式或異構(gòu)形式的混合物，例如，純的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇適宜的甘羅溴銨形式從而使得甘羅溴銨的活性和/或穩(wěn)定性最優(yōu)化和/或使甘羅溴銨在懸浮介質(zhì)中的溶解度最小化。適宜的平衡離子為藥學(xué)上可接受的平衡離子，包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。在本發(fā)明所述組合物的特定實(shí)施例中，使用甘羅溴銨的氫溴酸鹽，也就是溴化3-[(環(huán)戊基-羥苯乙?；?氧]-1，1- 二甲基吡咯烷，其可采用U. S.專利號2，956，062公開的方法進(jìn)行制備。當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含甘羅溴銨時，在某些實(shí)施例中，該組合物可以包含足夠量的甘羅溴銨從而使目標(biāo)遞送劑量達(dá)到選自以下組的劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約10 μ g至約200 μ g之間、MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約15 μ g至約150 μ g之間、MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約18μ g至約144μ g之間。在其他的此類實(shí)施例中，該制劑包含足夠量的甘羅溴銨從而可以提供選自以下組的劑量每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約200 μ g、高達(dá)約150 μ g、高達(dá)約75 μ g、高達(dá)約40 μ g或高達(dá)約20 μ g。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，該制劑可包含足夠的量甘羅溴銨從而可以提供選自以下組的劑量每次啟動作用可以產(chǎn)生約18 μ g、每次啟動作用可以產(chǎn)生約36 μ g或每次啟動作用可以產(chǎn)生約72 μ g。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的目標(biāo)遞送劑量，當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含甘羅溴銨作為活性劑時，在特定實(shí)施例中，組合物所包含的甘羅溴銨量可以選自例如約0. 04mg/mL至約2. 25mg/mL之間。在其他實(shí)施例中，噻托溴銨包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物在內(nèi)都可以選作LAMA活性劑，并包含在本發(fā)明所述的組合物中。噻托溴銨是已知的適合用于治療如本發(fā)明所述的與肺部炎癥或阻塞相關(guān)的疾病或癥狀的長效抗膽堿能藥物。噻托溴銨包括其晶體及藥學(xué)上可接受的鹽的形式已經(jīng)記載在例如U. S.專利號5，610，163、U. S.專利號RE39820、U. S.專利號6，777，423、及U. S.專利號6. 908，928中。當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含噻托溴銨時，在某些實(shí)施例中，該組合物包含足夠量的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約2. 5 μ g至約50 μ g之間、約4 μ g至約25μ g之間、以及約2. 5μ g至約20μ g之間、約10 μ g至約20 μ g之間、以及約2. 5 μ g至約IOyg之間。在其他此種實(shí)施例中，該制劑包含足夠量的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約50 μ g、高達(dá)約20 μ g、高達(dá)約10 μ g、高達(dá)約5μ g或高達(dá)約2. 5μ g。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，該制劑包含足夠的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約3 μ g、6 μ g、9 μ g、18 μ g、以及36 μ g。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的目標(biāo)遞送劑量，當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含噻托溴銨作為活性劑時，在特定實(shí)施例中組合物所包含的噻托溴銨的量可以選自例如約0. 01mg/mL至約0. 5mg/mL 之間。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物包含LABA活性劑。在此種實(shí)施例中，LABA活性劑可以選自例如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達(dá)特羅、以及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的β 2激動劑、以及其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物。在某些此種實(shí)施例中，選擇福莫特羅作為LABA活性劑。福莫特羅可用于治療比如本發(fā)明所述的那些炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。福莫特羅的化學(xué)名% ( + )-2-羥基-5-[ (IRS)-1-羥基-2-[[ (IRS)-2-(4-甲氧基苯基)甲基乙基]-氨]乙基]甲酰苯胺，其通常以外消旋的富馬酸鹽二水合物的形式用在藥物組合物中。在適當(dāng)?shù)那闆r下，福莫特羅可以使用其鹽(例如堿金屬鹽或銨鹽、或酸加成鹽)或酯或溶劑化物(水合物)的形式。此外，福莫特羅可以是任何結(jié)晶形式或異構(gòu)形式或異構(gòu)形式的混合物，例如，純的異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇適宜的福莫特羅形式從而使福莫特羅的活性和/或穩(wěn)定性最優(yōu)化和/或使福莫特羅在懸浮介質(zhì)中的溶解度最小化。福莫特羅藥學(xué)上可接受的鹽包括例如無機(jī)酸鹽比如鹽酸、氫溴酸、磺酸及磷酸；以及有機(jī)酸鹽比如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰或?qū)αu基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸。福莫特羅的水合物已經(jīng)記載在例如U. S.專利號3，994，974及U. S.專利號5，684，199中。福莫特羅及其他β 2腎上腺素能受體激動劑的特定晶體形式已經(jīng)記載在例如W095/05805中，且福莫特羅的特定異構(gòu)體也已經(jīng)記載在U. S.專利號6，040，344中。在特定實(shí)施例中，用于形成福莫特羅顆粒的福莫特羅物質(zhì)是富馬酸福莫特羅，在一個此種實(shí)施例中富馬酸福莫特羅以二水合物的形式存在。當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含福莫特羅時，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物包含的福莫特羅濃度可以實(shí)現(xiàn)選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約1 μ g至約30 μ g之間、約1 μ g至約10 μ g之間、約2μ g至約5μ g之間、約2μ g至約10 μ g之間、約5 μ g至約10μ g之間、約3μ g至約30μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物包含足夠量的福莫特羅從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約30 μ g、高達(dá)約10 μ g、高達(dá)約5 μ g、高達(dá)約2. 5 μ g、高達(dá)約2 μ g、或高達(dá)約1. 5 μ g。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的目標(biāo)遞送劑量，當(dāng)本發(fā)明所述組合物包含福莫特羅作為活性劑時，在特定實(shí)施例中，組合物所包含的福莫特羅的量可以選自例如約0. Olmg/mL至約lmg/mL之間、約0. 01mg/mL至約0. 5mg/mL之間，以及約0. 03mg/mL至約0. 4mg/mL之間。當(dāng)本發(fā)明所述的藥學(xué)上的共懸浮液組合物包含LABA活性劑時，在某些實(shí)施例中活性劑可以是沙美特羅，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物。沙美特羅可用于治療例如本發(fā)明所述的那些炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。沙美特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法已經(jīng)記載在例如U. S.專利號4，992，474、U. S.專利號5，126，375及U. S.專利 5，225，445 中。當(dāng)包含作為LABA活性劑的沙美特羅時，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物所包含的沙美特羅的濃度可以實(shí)現(xiàn)選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約2 μ g至約120 μ g之間、約4 μ g至約40 μ g之間、約8 μ g至約20 μ g之間、約8 μ g至約40 μ g之間、約20 μ g至約40 μ g之間、約12 μ g至約120 μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的沙美特羅從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約120 μ g、高達(dá)約40 μ g、高達(dá)約20 μ g、高達(dá)約10 μ g、高達(dá)約8 μ g、或高達(dá)約6 μ g。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的目標(biāo)遞送劑量，當(dāng)本發(fā)明所述組合物包含沙美特羅作為活性劑時，在特定實(shí)施例中組合物所包含的沙美特羅的量可以選自例如約0. 04mg/mL 至約 4mg/mL 之間、約 0. 04mg/mL 至約 2. Omg/mL 之間、以及約 0. 12mg/mL 至約 0. 8mg/mL之間。例如，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠的沙美特羅以實(shí)現(xiàn)選自以下組的目標(biāo)遞送劑量約4yg至約12(^8之間、約2(^8至約100 μ g之間、以及約40 μ g至約120 μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的沙美特羅從而提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約100 μ g、高達(dá)約40 μ g、或高達(dá)約15 μ g。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物包含皮質(zhì)類固醇。此類活性劑可以選自例如倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及曲安西龍。當(dāng)組合物中包含皮質(zhì)類固醇活性劑時，在特定實(shí)施例中，可以選擇莫米松。莫米松、其藥學(xué)上可接受的鹽例如糠酸莫米松以及這些物質(zhì)的制備方法都是已知的并且已經(jīng)記載在例如U. S.專利號4，472，393、U. S.專利號5，886，200以及U. S.專利號6，177，560中。莫米松適合用于治療本發(fā)明所述的那些與肺部炎癥或阻塞相關(guān)的疾病或癥狀(參見例如 U. S.專利號 5，889，015、U. S.專利號 6，057，307、U. S.專利號 6，057，581、U. S.專利號6，677，322、U. S.專利號 6，677，323 以及 U. S.專利號 6，365，581)。當(dāng)本發(fā)明所述的組合物包含莫米松時，在特定實(shí)施例中，組合物包含足夠量的莫米松包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以實(shí)現(xiàn)選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約20 μ g至約200 μ g之間、約50 μ g至約200 μ g之間、約100 μ g至約200 μ g之間、約20 μ g至約100 μ g之間、以及約50 μ g至約100 μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的莫米松包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約400 μ g、高達(dá)約200 μ g、或高達(dá)約100 μ g。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物包含選自氟替卡松及布地奈德的皮質(zhì)類固醇。氟替卡松及布地奈德都適用于治療本發(fā)明所述的那些與肺部炎癥或阻塞相關(guān)的病癥。氟替卡松、其藥學(xué)上可接受的鹽例如氟替卡松丙酸酯以及這些物質(zhì)的制備方法都是已知的并且記載在例如U. S.專利號4，335，121、U. S.專利號4，187，301以及U. S.專利公開號US2008125407中。布地奈德亦是已知的并且記載在例如U. S.專利號3，929，768中。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物可以包含足夠量的氟替卡松包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以實(shí)現(xiàn)選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約20 μ g至約200 μ g之間、約50 μ g至約175 μ g之間、以及約80 μ g至約160 μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的氟替卡松包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約175 μ g、高達(dá)約160 μ g、高達(dá)約100 μ g、或高達(dá)約80 μ g。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的布地奈德包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生約30 μ g至約240 μ g之間、約30 μ g至約120 μ g之間、以及約30 μ g至約50 μ g之間。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含足夠量的布地奈德，包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標(biāo)遞送劑量MDI每次啟動作用可以產(chǎn)生高達(dá)約240 μ g、高達(dá)約120 μ g、或高達(dá)約50 μ g。本發(fā)明所述的共懸浮液組合物可以被配制成包含(及遞送)一種活性劑?？商鎿Q地，本發(fā)明所述共懸浮液組合物可以包含兩種或多種活性劑。在特定實(shí)施例中，當(dāng)含有兩種或多種活性劑時，本發(fā)明所述組合物可以包含選自LAMA與LABA活性劑的活性劑組合、LAMA與皮質(zhì)類固醇活性劑的組合、以及LABA與皮質(zhì)類固醇活性劑的組合。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述共懸浮液組合物可以包含三種或更多種活性劑。在某些此類實(shí)施例中，組合物包含選自LAMA、LABA和皮質(zhì)類固醇活性劑的活性劑組合。例如，本發(fā)明所述的共懸浮液組合物可以包含選自福莫特羅與布地奈德組合、甘羅溴銨與福莫特羅組合、環(huán)索奈德與福莫特羅組合、布地奈德與莫米松組合、沙美特羅與氟替卡松組合、甘羅溴銨與福莫特羅及布地奈德組合、甘羅溴銨與福莫特羅及莫米松組合的活性劑組合。在本發(fā)明公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解各種不同類型的活性劑都可以引入到本發(fā)明所公開的懸浮液中。上述列出的活性劑僅是示例性的而不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
懸浮顆粒本發(fā)明所述的共懸浮液組合物所包含的懸浮顆?？梢源龠M(jìn)那些包含在組合物中的活性劑的穩(wěn)定性及遞送性能。雖然可以使用不同形式的懸浮顆粒，但是懸浮顆粒通常由藥理學(xué)惰性的物質(zhì)形成，該物質(zhì)可以被吸入并且其在所選的推進(jìn)劑中是不可溶的。通常，大部分懸浮顆粒具有在可呼入范圍內(nèi)的尺寸。因此，在特定實(shí)施例中，懸浮顆粒的MMAD不超過約1(^111，但是又不小于約50011111。在另一可選實(shí)施例中，懸浮顆粒的MMAD處于約5μπι至約750nm之間。在另一實(shí)施例中，懸浮顆粒的MMAD處于約1 μ m至約3 μ m之間。當(dāng)用在經(jīng)鼻遞送的MDI實(shí)施例時，懸浮顆粒的MMAD處于10 μ m至50 μ m之間。為使得可吸入的懸浮粒徑處在所述的MMAD范圍內(nèi)，懸浮顆粒通常具有介于約0. 2 μ m至約50 μ m之間的體積中值光學(xué)直徑。在一個實(shí)施例中，懸浮顆粒具有不超過約25 μ m的體積中值光學(xué)直徑。在另一實(shí)施例中，懸浮顆粒具有選自以下組的體積中值光學(xué)直徑約0. 5μπι至約15μπι之間、約1. 5μπι至約10 μ m之間以及約2 μ m至約5 μ m之間。本發(fā)明所述的組合物所包含的懸浮顆粒的濃度可以根據(jù)例如所使用的活性劑顆粒及懸浮介質(zhì)的量來進(jìn)行調(diào)整。在一個實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)所包含的懸浮顆粒的濃度選自以下組約lmg/mL至約15mg/mL、約3mg/mL至約10mg/mL、約5mg/mL至約8mg/mL、以及約6mg/mL。在另一實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)所包含的懸浮顆粒的濃度高達(dá)約30mg/mL。在另一實(shí)施例中，懸浮介質(zhì)所包含的懸浮顆粒的濃度高達(dá)約25mg/mL。通過選擇懸浮顆粒與活性劑的相對量可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所期望的共懸浮液。當(dāng)懸浮顆粒的量以質(zhì)量計(jì)超過活性劑顆粒的量時可以實(shí)現(xiàn)共懸浮液組合物。例如，在特定實(shí)施例中，懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比例可以介于約3 1至約15 1、或可選地，介于約2 1至8 1之間?？蛇x地，取決于所使用的懸浮顆粒及活性劑顆粒的性質(zhì)，懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比例可以大于1，比如高達(dá)約1. 5、高達(dá)約5、高達(dá)約10、高達(dá)約15、高達(dá)約17、高達(dá)約20、高達(dá)約30、高達(dá)約40、高達(dá)約50、高達(dá)約60、高達(dá)約75、高達(dá)約100、高達(dá)約150、以及高達(dá)約200。在更進(jìn)一步的實(shí)施例中，懸浮顆粒總質(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比例可以選自介于約10至約200之間、約60至約200之間、約15至約60之間、約15至約170之間、約15至約60之間、約16、約60以及約170。在其他實(shí)施例中，懸浮顆粒的量以質(zhì)量計(jì)小于活性劑顆粒的質(zhì)量。例如，在特定實(shí)施例中，懸浮顆粒的總質(zhì)量可以低至活性劑顆粒總質(zhì)量的20%。然而，在一些實(shí)施例中，懸浮顆粒的總質(zhì)量也可以約等于或等于活性劑顆粒的總質(zhì)量。適用于本發(fā)明所述的組合物的懸浮顆?？梢杂梢环N或多種藥學(xué)上可接受的材料或賦形劑形成，并且其適于通過吸入遞送且基本上不會降解或溶于懸浮介質(zhì)。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明所定義的多孔微觀結(jié)構(gòu)可以用作懸浮顆粒?？捎糜谛纬杀景l(fā)明所述的懸浮顆粒的示例性賦形劑包括但不限于(a)碳水化合物，如單糖，比如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；如雙糖，比如蔗糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖等；環(huán)糊精，比如2-羥丙基-β -環(huán)糊精；以及多糖，比如棉子糖、麥芽糊精、右旋糖酐、淀粉、甲殼素、殼聚糖、菊糖等；(b)氨基酸，比如丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等；(c)由有機(jī)酸和堿制得的金屬及有機(jī)鹽，比如檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鈉、緩血酸胺鹽酸鹽等；(d)肽及蛋白質(zhì)，比如阿斯巴甜、三亮氨酸、人血清白蛋白、膠原蛋白、明膠等；(e)醛糖醇，比如甘露糖醇、木糖醇等；(f)合成或天
23然的聚合物或其組合，比如聚乳酸、聚乳酸己交酯、環(huán)糊精、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚酐、聚內(nèi)酰胺、聚氯乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸、聚乙二醇；以及(g)包含氟化或非氟化化合物的表面活性劑，比如飽和及不飽和的脂質(zhì)、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子表面活性劑及其組合。此外，可以使用天然的和合成來源的磷脂制備適用于本發(fā)明所述的組合物的懸浮顆粒。在特定實(shí)施例中，所選磷脂在大于40°C時具有從凝膠至液晶的相轉(zhuǎn)變。示例性的磷脂是相對長鏈(即，C16-C22)的飽和磷脂且可以包含飽和磷脂，比如具有16C或18C(十六酰及十八酰)?；滈L度的磷脂酰膽堿。示例性的磷脂包括，磷酸甘油酯比如二棕櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂酸?；字Ｄ憠A、二花生酯?；字Ｄ憠A、二山崳?；字Ｄ憠A、二磷脂酰甘油、短鏈磷脂酰膽堿、長鏈飽和磷脂酰乙醇胺、長鏈飽和磷脂酰絲氨酸、以及長鏈飽和磷脂酰肌醇。更多的賦形劑已經(jīng)公開在國際專利公開號WO 96/32149以及U. S.專利號 6，358，530,6, 372，258 及 6，518，239 中。在特定實(shí)施例中，懸浮顆?？梢酝ㄟ^使用一種或多種本發(fā)明所述的脂質(zhì)、磷脂或糖類來形成。在一些實(shí)施例中，懸浮顆粒包含一種或多種表面活性劑。由一種或多種表面活性劑形成或包含該表面活性劑的懸浮顆粒的使用可以促進(jìn)所選活性劑的吸收，從而增加其生物利用度。本發(fā)明所述的懸浮顆粒，例如通過使用一種或多種脂質(zhì)形成的懸浮顆?？梢猿尸F(xiàn)出期望的表面粗糙度(糙度)，從而進(jìn)一步減少顆粒間的相互作用以及通過減少顆粒-顆粒間相互作用的表面區(qū)域而促進(jìn)氣溶膠化作用。在更進(jìn)一步的實(shí)施例中，在適宜情況下，可以使用那些天然存在于肺中的脂質(zhì)來形成懸浮顆粒，因?yàn)檫@種懸浮顆粒具有減少助噬作用(因此可以減少肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬作用)的潛力，所以可以在肺中提供更長壽命的控釋顆粒。在另一方面，類似于國際專利申請?zhí)朩O 2005/000267中公開的那樣，本發(fā)明所述的組合物可以選擇使用適宜的懸浮顆粒從而增加所選活性劑的貯存穩(wěn)定性。例如，在一個實(shí)施例中，懸浮顆?？梢园帉W(xué)上可接受的并且具有至少^°C、至少75°C或至少IOO0C Tg的玻璃穩(wěn)定化的賦形劑。適用于本發(fā)明所述的組合物的玻璃形成劑包括但不限于，一種或多種三亮氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖、環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、脯氨酸。形成玻璃的賦形劑的更多實(shí)例已經(jīng)公開在U. S.專利號RE 37，872,5, 928，469,6, 258，341及6，309，671中。在特定實(shí)施例中，懸浮顆?？梢园}鹽比如氯化鈣，例如U. S.專利號7，442，388中所記載的?？梢愿鶕?jù)需要來對懸浮顆粒進(jìn)行設(shè)計(jì)、尺寸化及成形從而可以提供期望的穩(wěn)定性及活性劑遞送特性。在一個示例性的實(shí)施例中，懸浮顆粒含有本發(fā)明所述的多孔微觀結(jié)構(gòu)。當(dāng)使用多孔微觀結(jié)構(gòu)作為本發(fā)明所述組合物中的懸浮顆粒時，其可以通過使用一種或多種本發(fā)明所述的賦形劑來形成。例如，在特定實(shí)施例中，多孔微觀結(jié)構(gòu)可以包含下列物質(zhì)中的至少一種脂質(zhì)、磷脂、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子表面活性劑、生物相容性的氟化表面活性劑以及它們的組合，尤其是那些已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肺部的物質(zhì)。可用于制備多孔微觀結(jié)構(gòu)的特定表面活性劑包括，泊洛沙姆188、泊洛沙姆407以及泊洛沙姆338。其他特定表面活性劑包括油酸或其堿金屬鹽。在一個實(shí)施例中，多孔微觀結(jié)構(gòu)包含大于約10%w/w的表面活性劑。在一些實(shí)施例中，懸浮顆?？梢酝ㄟ^使用氟碳油(如全氟溴辛烷、全氟萘烷)形成水包油型乳液的方式來制備得到，該氟碳油可通過使用如長鏈飽和磷脂的表面活性劑來進(jìn)行乳化。隨后可以將所得的水乳液中的全氟碳使用高壓均化器進(jìn)行均質(zhì)化以減少油滴尺寸。全氟碳乳液可進(jìn)料到噴霧干燥器中，若希望多孔微觀結(jié)構(gòu)中包含活性劑則可以可選地與活性劑溶液一起進(jìn)料。眾所周知，噴霧干燥是一種可以將液體進(jìn)料轉(zhuǎn)化成干燥微粒形式的工藝。噴霧干燥已被用來提供用于各種不同給藥途徑包括吸入給藥在內(nèi)的粉末藥物?？梢酝ㄟ^調(diào)整噴霧干燥器的操作條件(比如入口及出口溫度、進(jìn)料速率、霧化壓力、干燥氣體流速以及噴嘴結(jié)構(gòu))來制備所需的微粒尺寸，進(jìn)而制得干燥的微觀結(jié)構(gòu)。這些制備示例性的多孔微觀結(jié)構(gòu)的方法已經(jīng)公開在W^eers等人的U. S.專利6，309，623中。本發(fā)明所述的多孔微觀結(jié)構(gòu)也可以通過先凍干然后再進(jìn)行粉碎或微粒化的方法來制備。凍干是冷凍-干燥工藝，冷凍后組合物中的水可以被升華除去。該工藝可以在不需要高溫的條件下來進(jìn)行干燥。在更進(jìn)一步的實(shí)施例中，懸浮顆?？赏ㄟ^使用噴霧干燥工藝來制備，例如U. S.專利5，727，333中所記載的那樣。此外，本發(fā)明所述的懸浮顆?？梢院刑钛b劑，比如聚合顆粒。聚合性聚合物可以由生物相容性和/或生物可降解的聚合物、共聚物或其混合物來形成。在一個實(shí)施例中，可以使用能形成空氣動力學(xué)輕細(xì)微粒的聚合物，比如官能化的聚酯接枝共聚物以及生物可降解的聚酐。例如，可以使用基于含有聚(羥酸)聚酯的填裝侵蝕聚合物?？梢允褂镁垡掖妓?PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物形成懸浮顆粒。聚酯可以包括帶電的基團(tuán)或者可以官能化的基團(tuán)，比如氨基酸。例如，懸浮顆?？梢杂删?D，L乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)所形成，其包含表面活性劑例如DPPC。用于懸浮顆粒的其他可能的候選聚合物可以包括，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烯如聚乙烯、聚丙烯，聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(對苯二甲酸乙二酯)，聚乙烯基類化合物如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物，纖維素及其他多糖，以及肽或蛋白質(zhì)，或它們的共聚物或混合物。可以針對不同的控釋藥物遞送應(yīng)用的需要來選擇使用那些在體內(nèi)具有適宜的穩(wěn)定性和降解速度的聚合物，或者通過修飾使該等聚合物具有該適宜的穩(wěn)定性和降解速度。在一個含有甘羅溴銨、氟替卡松、莫米松以及布地奈德中的一種或多種作為活性劑的本發(fā)明所述的組合物的實(shí)施例中，懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆粒總質(zhì)量的比率可以選自，約1至約20之間、約2. 5至約15之間、以及約2. 5至約10之間。在一個含有氟替卡松、莫米松以及布地奈德中的一種或多種作為活性劑的本發(fā)明所述的組合物的實(shí)施例中，懸浮顆粒總質(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比率可以選自，約1至約15之間、約1. 5至約10之間、以及約2. 5至約8之間。在本發(fā)明所述組合物的另一個實(shí)施例中，當(dāng)組合物包含沙美特羅作為活性劑時，懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比率可以選自，約10至約30之間、約15至約25之間、以及約20。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，當(dāng)本發(fā)明組合物包含福莫特羅作為活性劑時，懸浮顆粒總質(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比率可以選自，約10至約200之間、約50至約125之間、約5至約50之間、約1至約15之間、約1. 5至約10之間、以及約2. 5至約8之間。本發(fā)明所述組合物可以包含兩種或多種類型的懸浮顆粒。例如，本發(fā)明所述的組合物可以包含一種類型的活性劑顆粒以及兩種或多種類型的懸浮顆粒?？蛇x地，在其他實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以包含兩種或多種類型的活性劑顆粒與兩種或多種類型的懸浮顆粒的組合。甚至更進(jìn)一步地，本發(fā)明所述組合物可以包含其中含有一種或多種引入其中的活性劑的懸浮顆粒。當(dāng)活性劑引入到懸浮顆粒中時，該懸浮顆粒應(yīng)具有可吸入的尺寸并且可以通過使用例如本發(fā)明所述的跟活性劑顆粒、懸浮顆粒有關(guān)的方法和材料以及所提供的實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)行配制和制備。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所配制的組合物可以抑制組合物中活性劑的降解。例如，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以抑制包含在組合物中的活性劑的絮凝、聚集以及溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用中的一種或多種現(xiàn)象。本發(fā)明所述的藥物組合物適合通過MDI以一種特定的方式來進(jìn)行呼吸道藥物遞送，該方式可以使兩種或多種活性劑的組合所包含的每種活性劑都達(dá)到期望的遞送劑量均勻性(“DDU”)，甚至是當(dāng)該組合含有有效的及高效的活性劑時也能達(dá)到。如本發(fā)明包括的實(shí)施例中所詳細(xì)描述的，即使是在遞送非常低劑量的兩種或多種活性劑時，本發(fā)明所述的組合物也可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達(dá)到士30%或更高。在一個此種實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達(dá)到士25%或更高。在另一此種實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達(dá)到士20%或更高。本發(fā)明所述組合物還可以在排空MDI罐的全程中基本上保持FPF和FPD性能，即使是在加速降解條件下。例如，本發(fā)明所述組合物在排空MDI罐的全程中可以將FPF和FPD性能維持在其原值的80<%、90%、95%或更多，即使是在加速降解的條件下。當(dāng)使用非CFC推進(jìn)劑進(jìn)行配制并且消除或基本上避免了含有多種活性劑的組合物所通常存在的組合效應(yīng)時，本發(fā)明所述組合物還能提供實(shí)現(xiàn)此種性能的額外益處。在特定實(shí)施例中，當(dāng)采用僅包含一種或多種非CFC推進(jìn)劑的懸浮介質(zhì)進(jìn)行配制并在沒有對非CFC推進(jìn)劑的性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)的條件下，例如沒有通過加入如一種或多種助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他推進(jìn)劑修飾材料來進(jìn)行改進(jìn)，本發(fā)明所述的組合物仍可以達(dá)到目標(biāo)DDU、FPF和FPD性能中的一種或全部。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所配制的組合物可以抑制組合物所包含的活性劑的降解。例如，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物可以抑制組合物中活性劑的絮凝、聚集和奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化中的一種或多種現(xiàn)象。本發(fā)明的組合物所提供的穩(wěn)定性可以使其在排空MDI罐的全程中都以可以實(shí)現(xiàn)期望的遞送劑量均勻性(“DDU”)的方式來進(jìn)行分散，即使其所遞送的活性劑是高效活性劑，并且活性劑的遞送劑量選自例如，MDI每次啟動可以產(chǎn)^fezhT 100μ g、80y g、40y g、20y g、10y g、9y g、8y g、7ii g、6y g、5y g、4y g、3y g、2y g、1 μ g、0. 5 μ g、及0. 1 μ g中的一種劑量。如本發(fā)明實(shí)施例所詳細(xì)描述的，即使高效活性劑的劑量非常低，本發(fā)明組合物中的每種活性劑的DDU也可以實(shí)現(xiàn)士30%或更高。在另一可選實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物中每種活性劑的DDU可以實(shí)現(xiàn)士25%或更高。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物中每種活性劑的DDU可以實(shí)現(xiàn)士 20 %或更高。此外，本發(fā)明所述組合物可以在排空MDI罐的全程中基本上保持FPF和FPD性能，即便是在加速降解條件下。比如，本發(fā)明所述組合物在排空MDI罐的全程中可以將FPF及FPD性能維持在其原值的80<%、90%、95%或更高，即便是在其含有多種活性劑的情況下。當(dāng)使用非CFC推進(jìn)劑進(jìn)行配制時，本發(fā)明所述的組合物也能提供實(shí)現(xiàn)此種性能的額外益處。在特定實(shí)施例中，當(dāng)采用僅包含一種或多種非CFC推進(jìn)劑的懸浮介質(zhì)進(jìn)行配制并在沒有對非CFC推進(jìn)劑的性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)的條件下，例如沒有通過加入如一種或多種助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他推進(jìn)劑修飾材料來進(jìn)行改進(jìn)，本發(fā)明所述組合物仍可以達(dá)到目標(biāo)DDU、FPF及FPD性能中的一種或全部。本發(fā)明所述的組合物的穩(wěn)定性及其物理特性為多種方法的實(shí)現(xiàn)提供了條件。例如，在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種配制可以經(jīng)呼吸遞送活性劑的藥物組合物的方法。該方法包括步驟提供如本發(fā)明所述的懸浮介質(zhì)、一種或多種類型的活性劑顆粒以及一種或多種類型的懸浮顆粒；組合上述組分以形成組合物，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒締合并共同處在懸浮介質(zhì)中以形成本發(fā)明所述的共懸浮液。在一個此種實(shí)施例中，活性劑顆粒與懸浮顆粒的締合使二者不會因?yàn)槠湓谕七M(jìn)劑中的不同浮力而分離。可以理解，所述配制藥物組合物的方法可以包括，提供兩種或多種類型的活性劑顆粒與一種或多種類型的懸浮顆粒的組合?？蛇x地，該方法可以包括提供兩種或多種類型的懸浮顆粒與一種或多種類型的活性劑顆粒的組合。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物為以下方面的實(shí)現(xiàn)提供了條件例如，形成穩(wěn)定的經(jīng)肺遞送的活性劑制劑的方法，在排空MDI罐的全程中保持FPF和/或FPD的方法，有效或高效活性劑的經(jīng)肺遞送方法，以及使得有效或高效藥物的經(jīng)肺遞送給藥實(shí)現(xiàn)選自士30%或更高、士25%或更高、以及士20%或更高的DDU的方法。在包含使用本發(fā)明所述的組合物經(jīng)肺遞送活性劑的方法中，組合物可以經(jīng)MDI進(jìn)行遞送。因此，在此種方法的特定實(shí)施例中，可以提供裝載有本發(fā)明所述的組合物的MDI，通過啟動MDI從而將所需的活性劑經(jīng)肺遞送給患者。例如，在一個實(shí)施例中，在振搖MDI裝置后，將噴嘴插入患者嘴巴的唇齒之間。通常，患者深呼氣以清空肺臟，然后在啟動MDI藥罐的同時進(jìn)行緩慢地深呼吸。當(dāng)被啟動時，特定體積的制劑會進(jìn)入到擴(kuò)張室，從啟動噴嘴中釋放出來并形成高速噴霧從而進(jìn)入患者的肺部。在一個實(shí)施例中，在排空MDI罐全程中的活性劑遞送劑量不會超過高于平均遞送劑量的20%，也不會少于低于平均遞送劑量20%。在提供經(jīng)肺遞送的活性劑的穩(wěn)定制劑的特定方法實(shí)施例中，本發(fā)明提供了抑制經(jīng)肺遞送的藥物制劑中活性劑的溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用的方法。在一個實(shí)施例中，獲得一種如本發(fā)明所述的懸浮介質(zhì)，例如由HFA推進(jìn)劑形成的懸浮介質(zhì)。也可以獲得或制得如本發(fā)明所述的懸浮顆粒。還可以獲得一種或多種所述的活性劑顆粒，并且可以將懸浮介質(zhì)、懸浮顆粒以及活性劑顆粒組合以形成共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒締合并共同位于由懸浮介質(zhì)形成的連續(xù)相中。跟不存在懸浮顆粒的相同懸浮介質(zhì)中所含的活性劑相比，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的共懸浮液對溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用及不可逆的晶體聚集呈現(xiàn)出更高的耐受力，因此具有更好的穩(wěn)定性及劑量均勻性，從而使得那些有些物理不穩(wěn)定的活性劑的制劑可以單獨(dú)存在于懸浮介質(zhì)中。在保持經(jīng)肺遞送的藥物制劑的FPF和/或FPD的特定方法實(shí)施例中，可以提供一種本發(fā)明所述的可吸入的共懸浮液，其在排空MDI罐的全程中能夠?qū)PD和/或FPF分別維持在其起始值的士20%、士 10%、或者甚至士5%內(nèi)。即便是共懸浮液處于加速降解的條件下，此種性能依舊可以實(shí)現(xiàn)。在一個實(shí)施例中，可以獲得如本發(fā)明所述的懸浮介質(zhì)，比如由HFA推進(jìn)劑所形成的懸浮介質(zhì)。還可以獲得或制得本發(fā)明所述的懸浮顆粒?？梢垣@得一種或多種類型本發(fā)明所述的活性劑顆粒，并且可以將懸浮介質(zhì)、懸浮顆粒以及活性劑顆粒組合以形成共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒締合并共同位于懸浮介質(zhì)中。即便將這種組合物暴露于一次或多次循環(huán)變溫過程后，共懸浮液也可以將FPD或FPF值維持在其被暴露于所述一次或多次循環(huán)變溫過程前所測得的相應(yīng)FPD或FPF值的士20%、士 10%、或者甚至士5%內(nèi)。本發(fā)明提供了治療那些遭受炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀的患者的方法。在特定實(shí)施例中，此種方法包括經(jīng)肺遞送治療有效量的本發(fā)明所述的藥物組合物，且在某些此種實(shí)施例中，通過使用MDI遞送組合物以實(shí)現(xiàn)藥物制劑的經(jīng)肺給藥。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的組合物、方法及系統(tǒng)可用于治療那些遭受選自下列疾病或癥狀的患者哮喘，C0PD,其他藥物療法繼發(fā)的氣道高反應(yīng)性惡化，過敏性鼻炎，鼻竇炎，肺血管收縮，炎癥，過敏，呼吸障礙，呼吸窘迫綜合征，肺動脈高壓，肺血管收縮，以及那些可以對單獨(dú)的例如LAMA、LABA、皮質(zhì)類固醇或本發(fā)明所述的其他活性劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答或者對這些活性劑與其它療法的組合產(chǎn)生應(yīng)答的任何其他呼吸系統(tǒng)疾病、癥狀、性狀、基因型或表型。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物、方法及系統(tǒng)可用于治療與囊性纖維化相關(guān)的肺部炎癥和阻塞。在治療遭受炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀的患者的特定方法實(shí)施例中，肺部疾病或癥狀選自本發(fā)明特指的那些情況，且該方法包括通過MDI經(jīng)肺遞送本發(fā)明所述的共懸浮液組合物，其中此種組合物的經(jīng)肺遞送包括給予本發(fā)明所述劑量或劑量范圍的一種或多種與本發(fā)明所述懸浮液組合物締合的活性劑。定量吸入器系統(tǒng)如本發(fā)明方法中所提到的，本發(fā)明所公開的組合物可以用在MDI系統(tǒng)中。MDI可以被設(shè)置成遞送特定量的氣溶膠形式的藥物。在一個實(shí)施例中，MDI系統(tǒng)包括用來存儲壓縮液相制劑的容器罐，其被設(shè)置在帶有噴嘴的啟動器上。MDI系統(tǒng)可以包含本發(fā)明所述的制劑，該制劑包含懸浮介質(zhì)、至少一種類型的活性劑顆粒以及至少一種類型的懸浮顆粒。用于MDI的容器罐可以是任何適宜的結(jié)構(gòu)，在一個示例性的實(shí)施例中，容器罐可以具有約5mL至約25mL的體積范圍，比如具有19mL的體積。在振搖裝置后，將噴嘴插入患者嘴巴中的唇齒之間。通常，患者深呼氣以清空肺臟，然后在啟動MDI藥筒的同時進(jìn)行緩慢的深呼吸。在示例性的藥罐的內(nèi)部是計(jì)量閥，其帶有能夠容納特定體積的制劑(如63μ 1或任何其它通過商業(yè)渠道可以獲得的計(jì)量閥所能容納的體積)的計(jì)量室，當(dāng)啟動時將該體積的制劑被釋放到閥桿末端的擴(kuò)張室中。啟動器控制容器罐，并且還可以包括帶有啟動器噴嘴的端口，該啟動器噴嘴可以用來容納計(jì)量閥的閥桿。當(dāng)啟動時，特定體積的制劑會進(jìn)入到擴(kuò)張室，從啟動噴嘴中釋放出來并形成高速噴霧從而進(jìn)入患者的肺部。本發(fā)明包括的特定實(shí)施例儀為示例之目的，而不能理解為限制本發(fā)明。此外，本發(fā)明所公開的組合物、系統(tǒng)及方法已經(jīng)記載在特定實(shí)施例中并在其中給出了許多細(xì)節(jié)以用作示范之目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明可接受其它的實(shí)施例并且在不脫離本發(fā)明基本原理的情況下可以對本發(fā)明所述的特定細(xì)節(jié)進(jìn)行改變。下列實(shí)施例中所使用的任何活性劑或試劑都是商業(yè)可購的，或者在本發(fā)明提供的教導(dǎo)幫助下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)所提供的方法來制得。本發(fā)明所參考的所有公開專利、授權(quán)專利、及專利申請的全部內(nèi)容都通過引用的方式并入本發(fā)明。實(shí)施例1通過使用噴射研磨機(jī)對甘羅溴銨(溴化3_((環(huán)戊基-羥苯乙?；?氧)-1，1_ 二甲基吡咯烷)進(jìn)行微?；幚韽亩纬苫钚詣╊w粒。微粒化甘羅溴銨(GP)的粒徑分布通過激光衍射進(jìn)行測定。50%體積的微?；w粒具有小于2. Iym的光學(xué)直徑，90%體積的顆粒小于5 μ m0通過以下方法制備懸浮顆粒制備500mL水包氟碳的PFOB (全氟溴辛烷)乳液，使用磷脂進(jìn)行穩(wěn)定。在400mL熱水(75°C)中使用高剪切攪拌器對18. 7g磷脂，DSPC(1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿)以及1.3g氯化鈣進(jìn)行勻質(zhì)化處理。在均質(zhì)化過程中緩慢地加入IOOmL PF0B。在高達(dá)170MPa的壓力下使用高壓均化器(C3型，Avestin，Ottawa，CA)進(jìn)一步均化所得的粗乳液5次。乳化液在氮?dú)庵惺褂孟铝袊婌F干燥條件進(jìn)行噴霧干燥入口溫度95°C，出口溫度720C，乳液進(jìn)料速率2. 4mL/min,總氣體流速525L/min。使用激光衍射法測定懸浮顆粒的粒徑分布。50%體積的懸浮顆粒小于2.9μπι，尺寸分布的幾何標(biāo)準(zhǔn)差為1.8。稱取目標(biāo)量的微?；疓P顆粒及懸浮顆粒，并將其填裝到氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆的19mL鋁罐(I^resspart，Blackburn, UK)中，從而獲得定量吸入器。表1列出了 5種不同配制組的目標(biāo)量和目標(biāo)遞送劑量(配制組IA至IC表示GP顆粒和懸浮顆粒的不同懸浮液；配制組ID表示單獨(dú)的GP顆粒；配制組IE表示單獨(dú)的懸浮顆粒)，假定存在20%的啟動器沉積量。通過鋸齒形焊接方式將容器罐跟63 μ 1閥(#ΒΚ 357，Bespak，King，s Lynn,UK)焊接在一起，并通過閥桿以過壓方式填入12. 4g HFA 134a(l，l，l，2-四氟乙烷)(IneosFluor, Lyndhurst, UK)。當(dāng)注入推進(jìn)劑后，對容器罐進(jìn)行超聲處理15秒并在手腕式搖床上振蕩30分鐘。該容器罐配備有具有0.3mm孔口的聚丙烯啟動器(#BK 636,Bespak,King'sLynn, UK)。使用玻璃小瓶制備用于目視觀察懸浮液品質(zhì)的其它吸入器。實(shí)施例1甘羅溴銨共懸浮液的結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種可以通過定量吸入器遞送的共懸浮液，該穩(wěn)定的共懸浮液包含含有藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑的懸浮介質(zhì)；多種活性劑顆粒；以及多種可吸入的懸浮顆粒，其中盡管在懸浮介質(zhì)中所述活性劑顆粒和所述懸浮顆粒之間存在浮力差異，但是所述多種活性劑顆粒與多種懸浮顆粒之間發(fā)生締合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共懸浮液，其中按體積計(jì)至少90%的活性劑顆粒具有7μπι 或更小的光學(xué)直徑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共懸浮液，其中按體積計(jì)至少50%的活性劑顆粒具有5μπι 或更小的光學(xué)直徑。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑顆粒包括晶體形式的活性劑顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包括無定形形式的活性劑顆粒。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑具有可測量的溶解度從而使得懸浮介質(zhì)中可以溶解有質(zhì)量百分比的總活性劑，0.5%質(zhì)量百分比的總活性劑，0. 05%質(zhì)量百分比的總活性劑，以及0. 025%質(zhì)量百分比的總活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的共懸浮液，其中溶于懸浮介質(zhì)的活性劑總質(zhì)量少于在懸浮介質(zhì)中的總活性劑質(zhì)量的5%。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中多種活性劑顆粒包括兩種或更多種不同的活性劑。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含的活性劑選自以下短效 β激動劑如比托特羅、卡布特羅、非諾特羅、海索那林、異丙腎上腺素(異丙(去甲)腎上腺素)、左沙丁胺醇、奧西那林(間羥異丙腎上腺素)、吡布特羅、丙卡特羅、利米特羅、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特羅、瑞普特羅及腎上腺素；長效β激動劑如班布特羅、 克侖特羅、福莫特羅、及沙美特羅；超長效β激動劑如卡莫昔羅、米沃特羅、茚達(dá)特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的β2激動劑；皮質(zhì)類固醇如倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松；抗炎劑如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松雙丙酸酯、氟尼縮松、布地奈德、三派迪諾、可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德；止咳藥如那可丁 ；支氣管擴(kuò)張劑如麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林；抗膽堿能藥如甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、東莨菪堿、托吡卡胺、哌侖西平、茶苯海明、噻托銨、達(dá)托平、阿地溴銨、托斯品、異丙托銨、阿托品、苯扎托品、或氧托品，包括它們?nèi)魏嗡帉W(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑化物。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含兩種或更多種活性劑， 并且所述兩種或更多種活性劑選自福莫特羅與布地奈德的組合、甘羅溴銨與福莫特羅的組合、環(huán)索奈德與福莫特羅的組合、沙美特羅與氟替卡松的組合、甘羅溴銨與福莫特羅及布地奈德的組合、以及甘羅溴銨與福莫特羅及莫米松的組合，包括任何其藥學(xué)上可接受的鹽、 酯、異構(gòu)體或溶劑化物。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑選自有效和高效的活性劑。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑的目標(biāo)遞送劑量選自單次劑量約.100 μ g至約IOOmg之間，單次劑量約100 μ g至約IOmg之間，以及單次劑量約100 μ g至約 Img之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的共懸浮液，其中活性劑的目標(biāo)遞送劑量選自單次劑量高達(dá)約80 μ g，單次劑量高達(dá)約40 μ g，單次劑量高達(dá)約20 μ g，或單次劑量約IOyg 至約100 μ g之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的共懸浮液，其中活性劑的目標(biāo)遞送劑量選自單次劑量約0. 1至約2 μ g之間，單次劑量約0. 1至約1 μ g之間，及單次劑量約0. 1至約 0. 5μ g之間。
15.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒的MMAD選自約10μ m至約 500nm之間，約5 μ m至約750nm之間，及約1 μ m至約3 μ m之間。
16.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒的體積中值光學(xué)直徑選自約 0. 2μπι至約50 μ m之間，約0. 5 μ m至約15 μ m之間，約1. 5 μ m至約IOym之間，及約2μπι 至約5μπι之間。
17.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒以選自約30mg/mL以及高達(dá)約 25mg/mL的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中懸浮顆粒以選自約lmg/mL至約15mg/mL之間，約:3mg/mL至約10mg/mL之間，約1. 5mg/mL至約10mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含甘羅溴銨，且懸浮顆粒以選自約6mg/mL，約;3mg/mL至約10mg/mL之間，及約lmg/mL至約15mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含福莫特羅，且懸浮顆粒以選自約:3mg/mL，約1. 5mg/mL至約5mg/mL之間，及約0. 5mg/mL至約7. 5mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含福莫特羅，且懸浮顆粒以選自約6mg/mL，約;3mg/mL至約10mg/mL之間，及約lmg/mL至約15mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含沙美特羅，且懸浮顆粒以選自約5mg/mL，約;3mg/mL至約10mg/mL之間，及約lmg/mL至約15mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含布地奈德，且懸浮顆粒以選自約8mg/mL，約5mg/mL至約20mg/mL之間，及約0. 5mg/mL至約30mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含氟替卡松，且懸浮顆粒以選自約6mg/mL，約;3mg/mL至約10mg/mL之間，及約lmg/mL至約15mg/mL之間的濃度包含在懸浮介質(zhì)中。
25.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒的總質(zhì)量超過活性劑顆粒的總質(zhì)量。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆粒總質(zhì)量的比例選自大于約1. 5，高達(dá)約5，高達(dá)約10，高達(dá)約15，高達(dá)約20，高達(dá)約30，高達(dá)約50，高達(dá)約.75，高達(dá)約100，高達(dá)約150，及高達(dá)約200。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中至少一種包含在活性劑顆粒中的活性劑是高效活性劑，且懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比例選自約5至約175之間，約10 至約150之間，約15至約125之間，及約25至約75之間。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含甘羅溴銨、氟替卡松、莫米松、及布地奈德中的一種或多種，且懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆粒總質(zhì)量的比例選自約1 至約20之間，約5至約15之間，以及約10。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含氟替卡松、莫米松、及布地奈德中的一種或多種，且懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比例選自約1至約15之間，約1. 5至約10之間，及約2. 5至約5之間。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含沙美特羅，且懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆粒總質(zhì)量的比例選自約10至約30之間，約15至約25之間，以及約20。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的共懸浮液，其中活性劑顆粒包含福莫特羅，且懸浮顆?？傎|(zhì)量與活性劑顆?？傎|(zhì)量的比率選自約10至約200之間，約50至約125之間，以及約75。
32.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中即使在受到至少lg、至少10g、至少50g以及至少IOOg加速度加速離心所放大的浮力時，所述的懸浮顆粒和活性劑顆粒仍可以維持相互締合。
33.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒包含選自以下組中的賦形劑 脂質(zhì)、磷脂、非離子清潔劑、聚合物如非離子嵌段共聚物、表面活性劑如非離子表面活性劑以及生物相容性的氟化表面活性劑、碳水化合物、氨基酸、有機(jī)鹽、肽、蛋白質(zhì)、醛糖醇、及其組合。
34.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮顆粒包含活性劑顆粒，該活性劑顆粒包含選自以下組中的賦形劑脂質(zhì)、磷脂、非離子清潔劑、聚合物如非離子嵌段共聚物、表面活性劑如非離子表面活性劑及生物可相容的氟化表面活性劑、碳水化合物、氨基酸、有機(jī)鹽、肽、蛋白質(zhì)、醛糖醇、及其組合。
35.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中所述多種懸浮顆粒中的一種或多種包含活性劑。
36.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中懸浮介質(zhì)包含基本上不含有其它成分的推進(jìn)劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的共懸浮液，其中推進(jìn)劑包含選自HFA推進(jìn)劑、PFC推進(jìn)劑及其組合的推進(jìn)劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述共懸浮液，其中懸浮介質(zhì)包含與一種或多種選自以下組的組份組合的推進(jìn)劑反溶劑、增溶劑、助溶劑、佐劑、PVP及PEG。
39.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的共懸浮液，其中活性劑顆粒通過選自粉碎、碾磨、結(jié)晶、重結(jié)晶、以及超臨界或近超臨界沉淀工藝的微?；椒ㄟM(jìn)行制備，且懸浮顆粒通過噴霧干燥方法進(jìn)行制備。
40.一種定量吸入器，其包括帶有出口閥的容器罐，該出口閥帶有用于遞送定量體積的啟動器，所述容器罐包含如權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的共懸浮液，其中該定量吸入器在排空容器罐的全過程中共懸浮液制劑都具有選自以下組的遞送劑量均勻性(“DDU”)士30%或更高的DDU，士25%或更高的DDU，以及士20%或更高的DDU。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的定量吸入器，其中該定量吸入器以初始的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)來遞送共懸浮液，并且該定量吸入器所遞送的初始的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全過程中定量吸入器所遞送的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)維持在初始微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)的 80% 內(nèi)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的定量吸入器，其中定量吸入器所遞送的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)維持在初始微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)的90%內(nèi)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的定量吸入器，其中定量吸入器所遞送的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)維持在初始微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)的95 %內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求40-43任一項(xiàng)所述的定量吸入器，其中包含在容器罐中的共懸浮液制劑在至少6個月內(nèi)是貯存穩(wěn)定的。
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的定量吸入器，所述容器罐在經(jīng)受了每6小時交替的介于-5°C與40°C之間的溫度變化6周后，該定量吸入器在排空容器罐的全過程中共懸浮液制劑具有選自以下組的遞送劑量均勻性(“DDU”)士30%或更高的DDU，士25%或更高的 DDU，及士20%或更高的DDU。
46.根據(jù)權(quán)利要求41至43任一項(xiàng)的定量吸入器，所述容器罐在經(jīng)受了每6小時交替的介于-5°C與40°C之間的溫度變化6周后，其中的微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)在排空容器罐的全過程中基本上都得到了維持。
47.制備含有穩(wěn)定的共懸浮液制劑的定量吸入器的方法，該方法包括將懸浮顆粒及含有至少一種活性劑的活性劑顆粒填裝到容器罐中；將啟動器閥安裝在所述容器罐的一端并密封該容器罐，將所述的啟動器閥調(diào)整到每次啟動作用遞送定量的共懸浮液制劑；以及使用含有推進(jìn)劑的藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)填裝容器罐，其中所選擇的活性劑顆粒、 懸浮顆粒以及懸浮介質(zhì)使得通過填裝所述的活性劑顆粒和懸浮顆粒以及使用所述藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)填裝容器罐后可以得到如權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的共懸浮液制劑。
48.制備含有穩(wěn)定的共懸浮液制劑的定量吸入器的方法，該方法包括將含有至少一種活性劑的活性劑顆粒和懸浮顆粒填裝到容器罐中；將啟動器閥安裝在所述容器罐的一端并密封該容器罐，將所述的啟動器閥調(diào)整到每次啟動作用都遞送定量的共懸浮液制劑；以及用含有推進(jìn)劑的藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)填裝容器罐，其中所選擇的活性劑顆粒、懸浮顆粒以及懸浮介質(zhì)使得通過填裝活性劑顆粒和懸浮顆粒以及使用所述的藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)填裝容器罐后可以得到如權(quán)利要求40至46任一項(xiàng)所述的定量吸入器。
49.經(jīng)呼吸遞送活性劑到患者的方法，該方法包括提供帶有包含如權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的共懸浮液的容器罐的定量吸入器；以及使用該定量吸入器遞送共懸浮液到患者。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中遞送共懸浮液制劑到患者的過程包括在排空容器罐的全過程中以選自以下組的DDU遞送共懸浮液制劑士30%或更高的DDU，士25%或更高的DDU，士20%或更高的DDU。
51.經(jīng)呼吸遞送活性劑至患者的方法，該方法包括提供如權(quán)利要求40至46任一項(xiàng)所述的定量吸入器；及使用該定量吸入器遞送共懸浮液至患者。
52.一種用于治療患有炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀的患者的方法，該方法包括通過 MDI給予患者治療有效量的如權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的共懸浮液。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病或癥狀選自哮喘、C0PD、其他藥物療法繼發(fā)的氣道高反應(yīng)性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮、以及與囊性纖維化相關(guān)的肺部炎癥及阻塞。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述給予治療有效量的共懸浮液包括 提供帶有包含共懸浮液的容器罐的定量吸入器；以及使用該定量吸入器遞送共懸浮液至患者，從而使得在排空容器罐的全過程中的DDU選自士30%或更高的DDU，士25%或更高的DDU，以及士20%或更高的DDU。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過定量吸入器經(jīng)肺或經(jīng)鼻遞送活性劑的組合物、方法及系統(tǒng)。在一個實(shí)施方式中，該組合物包含懸浮介質(zhì)、活性劑顆粒及懸浮顆粒，其中活性劑顆粒和懸浮顆粒在懸浮介質(zhì)中形成共懸浮液。
文檔編號A61K9/12GK102596176SQ201080033310
公開日2012年7月18日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者A·E·史密斯, M·S·哈特曼, R·維寧, S·K·德威維迪, V·B·喬希 申請人:珍珠治療公司