專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺相關(guān)申請的交叉引用本專利申請要求各自于2009年4月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/171658 和61/171649的優(yōu)先權(quán)，由此將所述文獻(xiàn)全文以引用方式并入。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
大麻(Cannabis sativa)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酚是源自大麻的主要活性成分且為大麻素受體的激動劑(Pertwee，Brit J Pharmacol, 2008,153,199-215) 已克隆了兩種大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，S卩1型大麻素受體(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346,561-4)和· 2 型大麻素受體(CB2 Munro 等人，Nature, 1993，365，61-5)。CB1 在腦區(qū)如下丘腦和伏隔核中中樞表達(dá)，以及在肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌中外周表達(dá)(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，1四_140)。CB2主要在免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞中表達(dá)(Pacher 等人，Amer J Physiol, 2008, 294,Hl 133-H1134)，并在某些情況下在腦(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表達(dá)。使用合成的激動劑獲得的大量藥理學(xué)、解剖學(xué)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，CB1/ CB2參與的增強(qiáng)的大麻素信號傳導(dǎo)在急性傷害感受測試中促進(jìn)了痛覺缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺過敏(Cravatt等人，JNeurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文獻(xiàn)證明了合成的大麻素受體激動劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，JNeurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會暫時提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有關(guān)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進(jìn)一步證實在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導(dǎo)CB1抑制后誘發(fā)了痛覺過敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。對于2-AG，在甩尾測定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和熱板測定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中證實靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺缺失。相反，在熱板測定法中證實單獨(dú)給予2-AG不會產(chǎn)生痛覺缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時，達(dá)到了顯著的痛覺缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(yīng)(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。這些“伙伴” 2-單酰甘油是內(nèi)源脂質(zhì)，它們與2-AG—起釋放并增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)，這部分地通過抑制2-AG降解，最可能通過競爭MGL上的活性位點(diǎn)來實現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應(yīng)。的確，相對較弱的合成的MGL抑制劑 URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。雖然使用合成大麻素激動劑已確實證明增強(qiáng)的大麻素信號傳導(dǎo)產(chǎn)生痛覺缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應(yīng)與這些化合物不期望的副作用分開仍舊是困難的。一種備選方法是通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)，這可通過抑制MGL來實現(xiàn)。因此，MGL抑制劑可潛在地用于治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高造成的疾病狀態(tài)(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) :106-14)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽，
Y卞 Z
(R1)S 式(I)其中Y和Z獨(dú)立地選自a)或b)，使得Y和Z中的一個選自組a)而另一個選自組b)；組a)為i)取代的C6_1Q芳基，ii)C3_8 環(huán)烷基；iii)三氟甲基；或iv)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、嗯唑基、吡咯基、 吡啶基、異嗯唑基、咪唑基、呋咱-3-基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、吡唑基、 三唑基、四唑基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6_1(l芳基被一個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一個取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、C1^4烷基、氰基、CV4烷基羰基氨基和三氟甲基；組b)為i)C6_1Q 芳基；
ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、喹啉基、噻吩基、IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基和苯并咪唑基；iii) 7- (4-氯-亞芐基)-1-(2,4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_ 四氫-IH-吲唑 _3_ 基；iv) 2-氧代-3，3-雙-(3-三氟甲基苯基甲基)-2，3_ 二氫-IH-吲哚_5_基；v) 5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基](2,4- 二氯-苯基)~4~甲基-IH-吡唑-3-基；乂土)1-0，4-二氯-苯基)-7-0-氟-亞芐基)-1，4，6，7_ 四氫-噻喃并[4, 3-c] 吡唑-3-基；vii) 2，3-二氫-IH-吲哚基；viii) 7- (4-氯-亞芐基)-1- (2,4- 二氯-苯基)_4，5，6，7_ 四氫-IH-吲唑 _3_基；ix) 4- {1- [1- (2,4- 二氯-苯基)~7~ (4~ 氟-亞芐基)_1，4，6，7_ 四氫-噻喃并[4， 3-c]吡唑-3-基；x)l，l，3-三-(3-三氟甲基苯基甲基)茚滿-2-酮-6-基；或^)1，1，3-三_(苯基甲基)茚滿-2-酮-6-基，并且s為0 ；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；并且被一個另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i) C6,芳基(Cy)烷基；其中Cy烷基任選被一至兩個氟取代基取代；ii)C6_1Q 芳基(Ch)烷氧基；iii) 3-三氟甲基-苯基氨基羰基甲氧基；iv) C6_10 芳基(Ch)烷硫基；ν)苯基(Ch)烷基磺?；籿i)任選被氯代基或氟代基取代的苯基羰基；vii) 2，3- 二氫-IH-吲哚 _5_ 基羰基；viii)N-甲基-N-苯基-氨基羰基-甲基；ix)吡咯烷-1-基羰基甲基；χ)苯基(C2_6)炔基；xi)雜芳基(CV6)烷基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被Cy烷基、三氟甲基、溴取代基或氯取代基取代；xii)雜芳基(Cp6)烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被Cy烷基、三氟甲基、溴取代基或氯取代基取代；xiii)雜芳基(C")烷硫基，其中雜芳基選自吡啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基；其中所述雜芳基任選被(V4烷基、三氟甲基或氯取代基取代；xiv)雜芳基-(Q)-Cp6烷基，其中Q為0或S;其中雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被CV4烷基、三氟甲基或氯取代基取代； 以及xv)苯基-(Q)-CV6烷基，其中Q為0、S、SO2或NH ；并且苯基任選獨(dú)立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；其中C6_1(1芳基(CV4)烷基、C6,芳基(C1J烷硫基、苯基(C1J烷基磺?；虲6_1Q 芳基(Cy)烷氧基取代基中的苯基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4 烷氧基羰基氨基；CV4烷基；氰基甲基；CV4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基 ’三氟甲氧基；三氟甲硫基；Cy烷基羰基；CV4烷氧基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；CV4烷基氨基羰基；二(CV4烷基)氨基羰基；甲?；?；硝基；溴代基；羥基；氨基磺酰基；二(Ci_4烷基) 氨基磺?；籆y烷基磺?；?；二((V4烷基)氨基磺?；?；和NReRd ；其中Re為氫或CV6烷基， 并且其中Rd為氫、CV6烷基、氰基(CV4)烷基、C3_8環(huán)烷基、CV6烷基羰基、c3_8環(huán)烷基羰基、c3_8 環(huán)烷基(Ch)烷基、氨基羰基、二(Ci_4烷基)氨基羰基、C6_1(l芳基羰基；二(Ci_4烷基)氨基磺?；虲y烷基磺酰基；s為0、1或2 ；前提條件是當(dāng)s為2時，R1獨(dú)立地選自苯基、C1^3烷基和C6_1(1芳基 (C1^3)燒基；R1SC6,芳基、CV3烷基、芐氧基甲基、羥基(CV3)烷基、氨基羰基、羧基、三氟甲基、 螺稠合的環(huán)丙基、3-氧代基或芳基(C』烷基；或者當(dāng)s為2并且R1為CV3烷基時，C1^3烷基取代基與哌嗪基環(huán)合在一起形成3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷基或2，5- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基環(huán)系；前提條件是式(I)化合物不為其中Y為噻唑-4-基，Z為4-(3-三氟甲基苯基甲基磺?；?苯基，并且s為 的化合物；或其中Y為噻唑-2-基，Z為4_(苯基甲基)苯基，s為1，并且R1為3-苯基的化合物。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽，
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、異噻唑基、吡咯基和吡啶基； 其中C6_1(l芳基被一個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一個取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、C1^4烷基、氰基、CV4烷基羰基氨基和三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡咯基和吡啶基；其中C6_1(l芳基被一個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一個取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、C1^4烷基、氰基、CV4烷基羰基氨基和三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中組a)為i)取代的苯基， )三氟甲基；或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡咯基和吡啶基；其中苯基被一個取代基取代，并且所述雜芳基任選被一個取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、C1^4烷基、氰基、CV4烷基羰基氨基和三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基；iii)5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-基；土力1-(2，4-二氯-苯基)-7-0-氟-亞芐基)-1，4，6，7_四氫-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-基；ν) 2，3-二氫-IH-吲哚基；vi) 7- (4-氯-亞芐基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑_3_基；或 ν )4-{1-[1-(2,4- 二氯-苯基)-7-(4-氟-亞芐基)-1，4，6，7_ 四氫-噻喃并[4， 3-c]吡唑-3-基；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、Cy烷基、C"烷氧基和三氟甲基； 并且被一個另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i)C6_10芳基(CV4)烷基；其中CV4烷基任選被一至兩個氟取代基取代；ii)C6_10芳基(Ch)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV4)烷硫基；iv)苯基(Ch)烷基磺酰基；ν)任選被氯代基或氟代基取代的苯基羰基；vi)2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基羰基；vii)N-甲基-N-苯基-氨基羰基-甲基；viii)苯基(C2_6)炔基；ix)雜芳基(C1J烷基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被Cy烷基、三氟甲基、溴取代基或氯取代基取代；x)雜芳基(CV6)烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基和喹啉基，其中所述雜芳基任選被CV4 烷基、三氟甲基或溴取代基取代；xi)雜芳基(CV2)烷硫基，其中雜芳基選自吡啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基；其中所述雜芳基任選被烷基、三氟甲基或氯取代基取代；以及xii)苯基-(Q)-CV6烷基，其中Q為0、S、SO2或NH ；并且苯基任選獨(dú)立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(C1J烷基、C6,芳基(C1J烷硫基、苯基(C1J烷基磺酰基和C6_1(1 芳基(Cy)烷氧基取代基中的苯基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4 烷氧基羰基氨基；CV4烷基；氰基甲基；CV4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基 ’三氟甲氧基；三氟甲硫基；C"烷基羰基；CV4烷氧基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；CV4烷基氨基羰基；二(Q_4烷基)氨基羰基；甲?；?；硝基；溴代基；羥基；二((V4烷基)氨基磺?；?和NReRd ；其中Re為氫或Cp6烷基，并且其中Rd為氫、Cp6烷基、氰基(U烷基、C3_8環(huán)烷基、 (V6烷基羰基、c3_8環(huán)烷基羰基、c3_8環(huán)烷基(Q_4)烷基、氨基羰基、二(Q_4烷基)氨基羰基、 C6,芳基羰基；二(Q_4烷基)氨基磺?；虲y烷基磺酰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基；iii)5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-基；土力1-(2，4-二氯-苯基)-7-0-氟-亞芐基)-1，4，6，7_四氫-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-基；ν) 2，3-二氫-IH-吲哚基；vi) 7- (4-氯-亞芐基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑_3_基；或 ν )4-{1-[1-(2,4- 二氯-苯基)-7-(4-氟-亞芐基)-1，4，6，7_ 四氫-噻喃并[4， 3-c]吡唑-3-基；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、Cy烷基、C"烷氧基和三氟甲基； 并且被一個另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i)C6_10芳基(CV4)烷基；其中CV4烷基任選被一至兩個氟取代基取代；ii)C6_10芳基(Ch)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV4)烷硫基；iv)任選被氯代基或氟代基取代的苯基羰基； ν) 2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基羰基；vi)N-甲基-N-苯基-氨基羰基-甲基；vii)苯基(C2_6)炔基；viii)雜芳基(CV6)烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基和喹啉基，其中所述雜芳基任選被 CV4烷基、三氟甲基或溴取代基取代；ix)雜芳基(CV2)烷硫基，其中雜芳基選自吡啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基；其中所述雜芳基任選被Ci_4烷基、三氟甲基或氯取代基取代；以及X)苯基-(Q) -CV6烷基，其中Q為0、S或NH ；并且苯基任選獨(dú)立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、Cy烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(C1J烷基、C6,芳基(C1J烷硫基、苯基(C1J烷基磺?；虲6_1(1 芳基(Cy)烷氧基取代基中的苯基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4 烷基；C"烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；和三氟甲硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、吲哚基和吲唑基；iii)5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-基；土力1-(2，4-二氯-苯基)-7-0-氟-亞芐基)-1，4，6，7_四氫-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-基；ν) 2，3-二氫-IH-吲哚基；vi) 7- (4-氯-亞芐基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑_3_基；或 ν )4-{1-[1-(2,4- 二氯-苯基)-7-(4-氟-亞芐基)-1，4，6，7_ 四氫-噻喃并[4， 3-c]吡唑-3-基；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、Cy烷基、C"烷氧基和三氟甲基； 并且被一個另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i)C6_10芳基(CV4)烷基；其中CV4烷基任選被一至兩個氟取代基取代；ii)C6_10芳基(Ch)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV4)烷硫基；iv)任選被氯代基或氟代基取代的苯基羰基； ν) 2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基羰基；vi)雜芳基(C1J烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基和喹啉基，其中所述雜芳基任選被 CV4烷基、三氟甲基或溴取代基取代；vii)雜芳基(CV2)烷硫基，其中雜芳基為吡啶基；其中所述吡啶基任選被CV4烷基、三氟甲基或氯取代基取代；以及viii)苯基-(Q)-Cp6烷基，其中Q為0、S或NH；并且苯基任選獨(dú)立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、C1^4烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(Ch)烷基、C6,芳基(CH)烷硫基、苯基(CH)烷基磺?；虲6_1(1 芳基(Cy)烷氧基取代基中的苯基任選獨(dú)立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4 烷基；C"烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；和三氟甲硫基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中s為0或1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或Cu烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為甲基。
11.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽，
12. —種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽，
13. —種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽，
14. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽形式，
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
18.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1或14所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述炎性疼痛是由炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經(jīng)源性膀胱、 間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、 過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛、因物理創(chuàng)傷而致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎引起。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。這種組合物由式(I)表示(參見式I)，其中Y、Z、R1和s在本文中進(jìn)行了定義。
文檔編號A61P29/00GK102459230SQ201080028747
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者B·朱, C·M·弗羅爾斯, H·卞, J·克萊門特, J·馬布斯, K·M·謝瓦利耶, L·劉, M·E·麥唐奈, M·J·馬切拉格, P·J·康諾利, P·M·皮蒂斯, S-C·林, S-P·張, Y-M·張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司