專利名稱：L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體地，本申請(qǐng)涉及L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽和其制備方法以及其用途。
背景技術(shù)：
高血氨癥是肝臟疾病的特點(diǎn)，其特征為在血流中含有過(guò)量的氨。肝性腦病是進(jìn)行性高血氨癥的主要臨床后果并且是一種復(fù)雜的可并發(fā)急性或慢性肝衰竭的神經(jīng)精神綜合癥。其特征在于精神狀態(tài)的改變，包括很寬范圍的神經(jīng)精神綜合癥，從大腦功能改變這種微小信號(hào)到明顯的精神和/或神經(jīng)綜合癥，或者甚至深度昏迷。未代謝的氨的蓄積被認(rèn)為是涉及肝性腦病的發(fā)病機(jī)理的主要因素，但可能還與其他機(jī)理有關(guān)。L-鳥(niǎo)氨酸單鹽酸鹽和其他L-鳥(niǎo)氨酸鹽可用于高血氨癥和肝性腦病的治療。例如， 美國(guó)公開(kāi)文本2008/01195M (其全部?jī)?nèi)容以引用的方式納入本說(shuō)明書(shū)中)描述了用于治療肝性腦病的L-鳥(niǎo)氨酸和苯乙酸鹽的組合物。L-鳥(niǎo)氨酸通過(guò)酶促轉(zhuǎn)化方法制備。例如，美國(guó)專利5，405，761和5，591，613 (兩者的全部?jī)?nèi)容均以引用的方式納入本說(shuō)明書(shū)中)描述了精氨酸酶促轉(zhuǎn)化形成L-鳥(niǎo)氨酸鹽。苯乙酸鈉可商購(gòu)得，也可作為用于治療急性高血氨癥的可注射溶液得到?？勺⑸淙芤旱纳虡?biāo)為AMM0NUL。盡管鹽形式可顯示出改善的降解特性，某些鹽類，特別是鈉鹽或氯化物鹽，當(dāng)治療患有與肝病有關(guān)的疾病(如肝性腦病)患者時(shí)可能是不良的。例如，高鈉攝入對(duì)于傾向于腹水、體液過(guò)負(fù)荷以及電解質(zhì)失衡的肝硬化患者很危險(xiǎn)。類似地，某些鹽類由于增高的滲透壓(即溶液是高滲的)將難以靜脈給藥。高濃度的過(guò)量鹽分可要求稀釋很大體積的溶液用于靜脈給藥，這樣反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致過(guò)度的體液過(guò)負(fù)荷。因此，存在那些有利于肝性腦病或普遍存在體液過(guò)負(fù)荷和電解質(zhì)失衡的其他情況有利的L-鳥(niǎo)氨酸和苯乙酸鹽的制劑的需求。
發(fā)明內(nèi)容
本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種包含L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形的組合物。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約 6.0°、13. 9°、14. 8° ,17. 1°、17. 8° ^P 24. 1° 2Θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約6.0°、13. 9°、14.8° ,17. 1°、17.8°和24.1° 2 θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含在大約6.0° ,13. 9° ,14. 8° ,17. 1° ,17. 8°和24. 1° 2 θ處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，晶形的熔點(diǎn)為約202°C。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出單晶
7X-射線晶體學(xué)分析，具有晶體參數(shù)約等于晶胞尺寸a=6.594(2) A,b=6.5448(18) A,
C=31.632(8) Α, α = 90°，β = 91. 12(3)° , γ = 90° ；晶系單斜晶系；空間群Ρ&。
在一些實(shí)施方案中，晶形由式[C5H13N2O2] [C8H7O2]表示。一些實(shí)施方案具有的晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4. 9° ,13. 2°、17.4°、20· 8° ^P 24.4° 2Θ。在一些實(shí)施方案中， 晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4.9°、 13.2°、17.4°、20.8°和24. 4° 2Θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含在大約4. 9°、 13.2°、17. 4°、20. 8°和24. 4° 2 θ處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。一些實(shí)施方案具有包含水和/或乙醇分子的晶形。在一些實(shí)施方案中，晶形包含約的所述分子，由熱重分析法測(cè)定。在一些實(shí)施方案中，晶形由差示掃描量熱法表征為在約35°C包含一個(gè)吸熱峰。在一些實(shí)施方案中，晶形的熔點(diǎn)為約203°C。一些實(shí)施方案具有的晶形顯示出單晶X-射線晶體學(xué)分析，具有晶體參數(shù)約等于晶胞尺寸a=5.3652(4)A’b=7.7136(6)A,c=20.9602(18)A, α = 90°，β = 94. 986(6)°，Y = 90° ；晶系單斜晶系；空間群P&。在一些實(shí)施方案中，晶形是由式 [C5H13N2O2] [C8H7O2JEtOH. H2O 表示。一些實(shí)施方案具有的晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約5. 8° ,14. 1°、18.6°、19.4° ,22. 3°和對(duì).8° 2 θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約5. 8° ,14. 1°、18. 6°、19. 4° ,22. 3°和對(duì).8° 2 θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含特征峰在大約5.8° ,14. 1°、18. 6°、19. 4° ,22. 3°和24. 8° 2 θ的X-射線粉末衍射圖。在一些實(shí)施方案中，晶形由差示掃描量熱法表征為在約40°C包含一個(gè)吸熱峰。在一些實(shí)施方案中，晶形的熔點(diǎn)約為203°C。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約13. 7°、17. 4°、19. 8°、20. 6°和23. 7° 2Θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約 13.7°、17. 4°、19. 8°、20. 6°和23. 7° 2 θ。在一些實(shí)施方案中，晶形顯示出包含特征峰在大約13. 7°、17·4°、19·8°、20· 6°和23. 7° 2 θ的X-射線粉末衍射圖。在一些實(shí)施方案中，晶形由差示掃描量熱法表征為在約174°C包含一個(gè)吸熱峰。在一些實(shí)施方案中，晶形具有熔點(diǎn)約為196°C。在一些實(shí)施方案中，晶形包含可藥用的載體。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案具有一種組合物，其包含至少約50wt%的一種L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形和至少約0. 01wt%的苯甲酸或其鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少約0. 10wt%的苯甲酸或其鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)5wt%的苯甲酸或其鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò) Iwt %的苯甲酸或其鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含至少IOppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少20ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含至少25ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)600ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)IOOppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)65ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，約50mg/mL的組合物在水中的溶液與體液是等滲的。在一些實(shí)施方案中，等滲溶液的滲透度在約280至約330m0sm/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，組合物的密度在約1. 1至約1. 3kg/m3范圍內(nèi)。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，其包含將 L-鳥(niǎo)氨酸鹽、苯甲酸鹽和溶劑混合以形成一種中間體溶液；將苯乙酸鹽與所述中間體溶液混合；然后分離出一種包含至少70wt%的結(jié)晶L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的組合物。在一些實(shí)施方案中，方法包含在與苯乙酸鹽混合前從所述中間體溶液中除去至少一部分鹽，其中所述鹽不是L-鳥(niǎo)氨酸鹽。在一些實(shí)施方案中，方法包含在除去至少一部分鹽之前加入鹽酸。在一些實(shí)施方案中，混合L-鳥(niǎo)氨酸鹽、苯甲酸鹽和溶劑的步驟包含將L-鳥(niǎo)氨酸鹽分散于水中形成第一種溶液；將苯甲酸鹽分散于DMSO中形成第二種溶液；然后混合所述第一種溶液與所述第二種溶液以形成所述溶液。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少約0. IOwt %的苯甲酸鹽。在一些實(shí)施方案中， 組合物包含不超過(guò)5wt %的苯甲酸鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)Iwt %的苯甲酸鹽。在一些實(shí)施方案中，L-鳥(niǎo)氨酸鹽為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，苯甲酸鹽為苯甲酸銀鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少IOppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少20ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少25ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)600ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)IOOppm的銀。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)65ppm的銀。在一些實(shí)施方案中，苯乙酸鹽為堿金屬鹽。在一些實(shí)施方案中，堿金屬鹽為苯乙酸鈉。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)IOOppm的鈉。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)20ppm的鈉。在一些實(shí)施方案中，L-鳥(niǎo)氨酸為鹵化物鹽。在一些實(shí)施方案中，所述鹵化物鹽為 L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)0. 的氯化物。在一些實(shí)施方案中，組合物包含不超過(guò)0. 0Iwt %的氯化物。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種由本文所公開(kāi)的任意方法得到的組合物。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，其包含將包含L-鳥(niǎo)氨酸鹽的溶液的pH值至少增加至一種中間體鹽發(fā)生沉淀，其中所述中間體鹽不是 L-鳥(niǎo)氨酸鹽；從所述溶液中分離出中間體鹽；將苯乙酸與所述溶液混合；然后從所述溶液分離出L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。在一些實(shí)施方案中，pH值增加至至少8. 0。在一些實(shí)施方案中，pH值增加至至少 9.0。在一些實(shí)施方案中，增加pH值包含加入一種選自以下的pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、二丁胺、色胺、氫化鈉、氫化鈣、丁基鋰、乙基溴化鎂或其結(jié)合。
本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種通過(guò)給予治療有效量的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形而治療或改善受試者的高血氨癥的方法。在一些實(shí)施方案中，晶形通過(guò)口服給予。在一些實(shí)施方案中，晶形選自晶形I、晶形II、晶形III、晶形V，其中晶形I顯示出包含特征峰在大約4.9° ,13. 2°、17. 4°、20. 8°和對(duì).4° 2 θ的X-射線粉末衍射圖；晶形II顯示出包含特征峰在大約6.0°、13·9°、14.8° ,17. 1°、17.8° ^P 24. 1 ° 2 θ 的X-射線粉末衍射圖；晶形III顯示出包含特征峰在大約5. 8° ,14. 1°、18.6°、19.4°、 22.3°和對(duì).8° 2 θ的X-射線粉末衍射圖；并且晶形V顯示出包含特征峰在大約13. 7°、 17.4°、19·8°、20.6°和23. 7° 2 θ的X-射線粉末衍射圖。在一些實(shí)施方案中，晶形為晶形I。在一些實(shí)施方案中，晶形為晶形II。在一些實(shí)施方案中，晶形為晶形III。在一些實(shí)施方案中，晶形為晶形V。在一些實(shí)施方案中，給予了選自晶形I、晶形II、晶形III、晶形V的至少兩種晶形。 在一些實(shí)施方案中，所述至少兩種晶形大約同時(shí)給予。在一些實(shí)施方案中，晶形每天給予1至3次。在一些實(shí)施方案中，治療有效量在約 500mg至約50g范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，受試者被診斷為患有肝性腦病。在一些實(shí)施方案中，受試者被診斷為患有高血氨癥。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，其包含將 L-鳥(niǎo)氨酸鹽、苯乙酸銀和溶劑混合以形成一種溶液，其中所述L-鳥(niǎo)氨酸鹽為堿金屬鹽；然后從所述溶液中分離出L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種治療或改善高血氨癥的方法，其包含靜脈給予治療有效量的一種包含L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的溶液，其中所述治療有效量包含不超過(guò) 500mL所述溶液。在一些實(shí)施方案中，溶液包含至少約25mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。在一些實(shí)施方案中，溶液包含至少約40mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。在一些實(shí)施方案中，溶液包含不超過(guò)300mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。在一些實(shí)施方案中，溶液與體液是等滲的。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種壓縮L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，該方法包含向L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的亞穩(wěn)形式施加壓力以誘導(dǎo)其相轉(zhuǎn)變。在一些實(shí)施方案中，亞穩(wěn)形式為無(wú)定形的。在一些實(shí)施方案中，亞穩(wěn)形式顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4.9°、13.2°、 20. 8° 和 24. 4° 2 θ。在一些實(shí)施方案中，壓力施加持續(xù)預(yù)定的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定時(shí)間約為 1秒或更短。在一些實(shí)施方案中，壓力至少為約500psi。在一些實(shí)施方案中，在施加壓力后相轉(zhuǎn)變產(chǎn)生了一種密度在約1. 1至約1. 3kg/m3 范圍內(nèi)的組合物。在一些實(shí)施方案中，相轉(zhuǎn)變產(chǎn)生了一種顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖的組合物，其中所述特征峰選自大約6.0°、13.9°、14.8° ,17. 1°、17.8°和 24. 1° 2 θ。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種通過(guò)向L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的亞穩(wěn)形式施加壓力以促使其相轉(zhuǎn)變而得到的組合物。
圖1為晶形I的一個(gè)X-射線粉末衍射圖。圖2顯示了晶形I的差示掃描量熱法結(jié)果。圖3顯示了晶形I的熱重/差熱分析。圖4顯示了從晶形I的一個(gè)樣品得到的 核磁共振譜。圖5顯示了晶形I的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附結(jié)果。圖6為晶形II的一個(gè)X-射線粉末衍射圖。圖7顯示了晶形II的差示掃描量熱法結(jié)果。圖8顯示了晶形II的熱重/差熱分析。圖9顯示了從晶形II的一個(gè)樣品得到的1H核磁共振譜。圖10顯示了晶形II的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附結(jié)果。圖11為晶形III的一個(gè)X-射線粉末衍射圖。圖12顯示了晶形III的差示掃描量熱法結(jié)果。圖13顯示了晶形III的熱重/差熱分析。圖14顯示了從晶形III的一個(gè)樣品得到的1H核磁共振譜。圖15顯示了晶形III的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附結(jié)果。圖16為晶形V的一個(gè)X-射線粉末衍射圖。圖17顯示了晶形V的差示掃描量熱法結(jié)果。圖18顯示了晶形V的熱重/差熱分析。圖19顯示了從晶形V的一個(gè)樣品得到的1H核磁共振譜。圖20顯示了晶形V的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附結(jié)果。圖21顯示了從L-鳥(niǎo)氨酸苯甲酸鹽的一個(gè)樣品得到的 核磁共振譜。圖22顯示了從L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的一個(gè)樣品得到的1H核磁共振譜。詳細(xì)說(shuō)明本文公開(kāi)了制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽——并且具體地為所述鹽的晶形——的方法。 這些方法允許采用經(jīng)濟(jì)的方法大規(guī)模生產(chǎn)L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的可藥用形式。此外，還公開(kāi)了 L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的晶形，包括晶形I、II、ΙΙΙ和V。所述L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽允許靜脈給藥，具有可忽略的鈉負(fù)荷，并因此使得所需的靜脈液體量最小。本申請(qǐng)涉及新的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形，以及制備和使用L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法。所述鹽有利地顯示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性，不含有顯著量的鈉或氯化物。因此，預(yù)期L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽提供與L-鳥(niǎo)氨酸和苯乙酸鹽的其他鹽相比改善的安全性。此外，L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽與其他鹽相比顯示出更低的毒性，并因此可以更高濃度靜脈給予。因此，預(yù)期L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽提供對(duì)于肝性腦病治療的顯著的臨床改進(jìn)。本申請(qǐng)還涉及L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的多種多晶形物。不同晶形(多晶形)的出現(xiàn)是一些分子和分子復(fù)合物的特性。鹽復(fù)合物(如L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽)可產(chǎn)生多種具有不同物理特性(如熔點(diǎn)、X-射線衍射圖、紅外吸收指紋和NMR譜)的固體。多晶形物的物理特性的差異來(lái)自于在整個(gè)固體中相鄰分子(復(fù)合物)的取向和分子間相互作用。因此，多晶形物可為獨(dú)特的固體，其與多晶形物家族中的其他形式相比具有相同的活性藥物組分卻具有不同的有利的和/或不利的物理化學(xué)性質(zhì)。制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法。L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽可通過(guò)，例如一種中間體鹽(如L-鳥(niǎo)氨酸苯甲酸鹽)制備。如路線1所示，一種式 I的L-鳥(niǎo)氨酸鹽可與一種式II的苯甲酸鹽反應(yīng)得到中間體L-鳥(niǎo)氨酸苯甲酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種包含L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約 6. 0° ,13. 9° ,14. 8° ,17. 1° ,17. 8° ^P 24. 1° 2Θ。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約 6. 0° ,13. 9° ,14. 8° ,17. 1° ,17. 8° ^P 24. 1° 2Θ。
4.權(quán)利要求2-3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形顯示出包含特征峰在大約6.0°、 13.9° ,14. 8° ,17. 1° ,17. 8° 和 24. 1° 2 θ 的 X-射線粉末衍射圖。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形的熔點(diǎn)為約202°C。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形顯示出晶體參數(shù)約等于以下的單晶 X-射線晶體學(xué)分析晶胞尺寸a=6.594(2) A,b=6.5448(18) A，c=31.632(8) Α, α = 90 °，β =91. 12(3)° , γ = 90° ；晶系單斜晶系；并且空間群Ρ&。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4. 9° ,13. 2° ,17. 4° ,20. 8°和24. 4° 2Θ。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4. 9° ,13. 2° ,17. 4° ,20. 8°和24. 4° 2Θ。
10.權(quán)利要求8-9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形顯示出包含特征峰在大約4.9°、 13.2°、17·4°、20.8°和24. 4° 2 θ的X-射線粉末衍射圖。
11.權(quán)利要求1和8-10中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形包含水和/或乙醇分子。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述晶形包含約的所述分子，由熱重分析測(cè)定。
13.權(quán)利要求1和8-12中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形由差示掃描量熱法表征出在約35°C包含一個(gè)吸熱峰。
14.權(quán)利要求13的組合物，還包含一個(gè)在約203°C的熔點(diǎn)。
15.權(quán)利要求1和8-14中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形顯示出晶體參數(shù)約等于以下的單晶X-射線晶體學(xué)分析晶胞尺寸a=5.3652(4) A，b=7.7136(6) A’c=20.9602(18) Α, α = 90°，β =94. 986(6) ° , γ = 90° ；晶系單斜晶系；并且空間群Ρ&。
16.權(quán)利要求1和8-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2JEtOH. H2O表示ο
17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約5. 8° ,14. 1° ,18. 6° ,19. 4° ,22. 3°和24. 8° 2Θ。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約5. 8° ,14. 1° ,18. 6° ,19. 4° ,22. 3°和24. 8° 2Θ。
19.權(quán)利要求17-18中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形顯示出包含特征峰在大約 5.8° ,14. 1° ,18. 6° ,19. 4° ,22. 3° 和 24. 8° 2 θ 的 X-射線粉末衍射圖。
20.權(quán)利要求1和17-19中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形由差示掃描量熱法表征出在約40°C包含一個(gè)吸熱峰。
21.權(quán)利要求20的組合物，還包含一個(gè)在約203°C的熔點(diǎn)。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約13. 7° ,17. 4° ,19. 8° ,20. 6°和23. 7° 2Θ。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述晶形顯示出包含至少三個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約13. 7° ,17. 4° ,19. 8° ,20. 6°和23. 7° 2Θ。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述晶形顯示出包含特征峰在大約13.7°、17.4°、 19.8°、20. 6°和23. 7° 2 θ的X-射線粉末衍射圖。
25.權(quán)利要求1和22-Μ中任一項(xiàng)的組合物，其中所述晶形由差示掃描量熱法表征出在約174°C包含一個(gè)吸熱峰。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述晶形的熔點(diǎn)為約196°C。
27.權(quán)利要求116中任一項(xiàng)的組合物，還包含可藥用載體。
28.一種組合物，包含至少約50wt%的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽晶形；以及至少約0. Olwt %的苯甲酸或其鹽。
29.權(quán)利要求觀的組合物，其中所述組合物包含至少約0.IOwt%的苯甲酸或其鹽。
30.權(quán)利要求觀-四中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含不超過(guò)5wt%的苯甲酸或其鹽。
31.權(quán)利要求觀-四中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含不超過(guò)的苯甲酸或其鹽。
32.權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含至少IOppm的銀。
33.權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含至少20ppm的銀。
34.權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含至少25ppm的銀。
35.權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含不超過(guò)600ppm的銀。
36.權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含不超過(guò)IOOppm的銀。
37.權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含不超過(guò)65ppm的銀。
38.權(quán)利要求32-37中任一項(xiàng)的組合物，其中約50mg/mL的所述組合物在水中的溶液與體液是等滲的。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中所述等滲溶液的滲透度在約280至約330m0sm/kg范圍內(nèi)。
40.權(quán)利要求32-39中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的密度在約1.1至約1. 3kg/ m3范圍內(nèi)。
41.一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，包含將L-鳥(niǎo)氨酸鹽、苯甲酸鹽和溶劑混合以形成一種中間體溶液； 將苯乙酸鹽與所述中間體溶液混合；以及分離出包含至少70wt%結(jié)晶L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的組合物。
42.權(quán)利要求41的方法，還包含在混合苯乙酸鹽前從所述中間體溶液中移除至少一部分的鹽，其中所述鹽不是L-鳥(niǎo)氨酸鹽。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述方法還包含在移除至少一部分的所述鹽之前加入鹽酸。
44.權(quán)利要求41-42中任一項(xiàng)的方法，其中混合所述L-鳥(niǎo)氨酸、苯甲酸鹽和溶液包含 將L-鳥(niǎo)氨酸鹽分散在水中以形成第一種溶液；將苯甲酸鹽分散于DMSO中形成第二種溶液；以及混合所述第一種溶液與所述第二種溶液以形成所述溶液。
45.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含至少約0.IOwt %的苯甲酸鹽。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)5wt%的苯甲酸鹽。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)的苯甲酸鹽。
48.權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的方法，其中所述L-鳥(niǎo)氨酸鹽為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽。
49.權(quán)利要求41-48中任一項(xiàng)的方法，其中所述苯甲酸鹽為苯甲酸銀鹽。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述組合物還包含至少IOppm的銀。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述組合物包含至少20ppm的銀。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述組合物包含至少25ppm的銀。
53.權(quán)利要求49-52中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)600ppm的銀。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)IOOppm的銀。
55.權(quán)利要求M的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)65ppm的銀。
56.權(quán)利要求41-55中任一項(xiàng)的方法，其中所述苯乙酸鹽為堿金屬鹽。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述堿金屬鹽為苯乙酸鈉。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)IOOppm的鈉。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)20ppm的鈉。
60.權(quán)利要求41-59中任一項(xiàng)的方法，其中所述L-鳥(niǎo)氨酸為鹵化物鹽。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述鹵化物鹽為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)0.的氯化物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述組合物包含不超過(guò)0.01wt%的氯化物。
64.由權(quán)利要求41-63中任一項(xiàng)的方法得到的組合物。
65.一種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，包含將包含L-鳥(niǎo)氨酸鹽的溶液的pH值增加至至少有一種中間體鹽發(fā)生沉淀，其中所述中間鹽體不是L-鳥(niǎo)氨酸鹽；從所述溶液中分離出所述中間體鹽； 將苯乙酸與所述溶液混合；以及從所述溶液分離出L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述pH值增加至至少8.0。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述pH值增加至至少9.0。
68.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的方法，其中增加pH值包含加入選自以下的pH調(diào)節(jié)劑 氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、二丁胺、色胺、氫化鈉、氫化鈣、丁基鋰、乙基溴化鎂或其組合。
69.一種通過(guò)給予治療有效量的一種L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的晶形以治療或改善受試者的高血氨癥的方法。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述晶形是口服給藥。
71.權(quán)利要求69和70中任一項(xiàng)的方法，其中所述晶形選自晶形I、晶形II、晶形III和晶形V，其中所述晶形I顯示出包含特征峰在大約4. 9° ,13. 2°、17. 4°、20. 8°和24. 4° 2 θ的 X-射線粉末衍射圖；所述晶形II顯示出包含特征峰在大約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和 Μ. 1° 2 θ的X-射線粉末衍射圖；所述晶形III顯示出包含特征峰在大約5.8°、14. 1°、18.6°、19.4°、22.3°和 8° 2 θ的X-射線粉末衍射圖； 所述晶形V顯示出包含特征峰在大約13. 7°、17. 4°、19. 8°、20. 6°和23. 7° 2 θ的 X-射線粉末衍射圖。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述晶形為晶形I。
73.權(quán)利要求71的方法，其中所述晶形為晶形II。
74.權(quán)利要求71的方法，其中所述晶形為晶形III。
75.權(quán)利要求71的方法，其中所述晶形為晶形V。
76.權(quán)利要求71的方法，其中給予選自晶形I、晶形II、晶形III和晶形V的至少兩種晶形。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述至少兩種晶形大約同時(shí)給予。
78.權(quán)利要求71-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述晶形每天給予1-3次。
79.權(quán)利要求71-78中任一項(xiàng)的方法，其中所述治療有效量在約500mg至約50g范圍內(nèi)。
80.權(quán)利要求71-79中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者被確診為患有肝性腦病。
81.權(quán)利要求71-79中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者被確診為患有高血氨癥。
82.—種制備L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，包含將L-鳥(niǎo)氨酸鹽、苯乙酸銀鹽和溶劑混合以形成一種溶液，其中所述L-鳥(niǎo)氨酸鹽為堿金屬鹽；以及從所述溶液中分離出L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。
83.一種治療或改善高血氨癥的方法，包含靜脈給予治療有效量的包含L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的溶液，其中所述治療有效量包含不超過(guò)500mL的所述溶液。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述溶液包含至少約25mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。
85.權(quán)利要求83-84中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶液包含至少約40mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。
86.權(quán)利要求83-85中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶液包含不超過(guò)300mg/mL的L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽。
87.權(quán)利要求83-86中的任一項(xiàng)的方法，其中所述溶液與體液是等滲的。
88.—種壓縮L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法，所述方法包含向L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的亞穩(wěn)態(tài)施加壓力以誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)變。
89.權(quán)利要求88的方法，其中所述亞穩(wěn)態(tài)為無(wú)定形的。
90.權(quán)利要求88的方法，其中所述亞穩(wěn)態(tài)顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約4.9°、17. 4° ,13. 2°、20· 8°和24. 4° 2Θ。
91.權(quán)利要求88-90中任一項(xiàng)的方法，其中所述壓力施加持續(xù)預(yù)定的時(shí)間。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述預(yù)定時(shí)間為約1秒或更少。
93.權(quán)利要求88-92中任一項(xiàng)的方法，其中所述壓力為至少約500psi。
94.權(quán)利要求88-93中任一項(xiàng)的方法，其中在施加壓力后所述相轉(zhuǎn)變產(chǎn)生一種密度在約1. 1至約1. 3kg/m3范圍內(nèi)的組合物。
95.權(quán)利要求88-94中任一項(xiàng)的方法，其中所述相轉(zhuǎn)變產(chǎn)生一種組合物，其顯示出包含至少一個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自大約6.0°、13.9°、14.8°、 17. 1°、17· 8° 和 24. 1° 2 θ。
96.一種根據(jù)權(quán)利要求88-95中任一項(xiàng)的方法制備的組合物。
全文摘要
本文公開(kāi)了L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的晶形及其制備方法。在一些實(shí)施方案中，所述晶形可為晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ，或其混合物。所述晶形可配成制劑用于治療患有肝病(如肝性腦病)的受試者。因此，一些實(shí)施方案包括制劑和給予L-鳥(niǎo)氨酸苯乙酸鹽的方法。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102421432SQ201080021311
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者A·菲吉尼, C·H·杜根, J·貝林, K·安德森, P·瑪尼尼, S·W·瓦特 申請(qǐng)人:歐塞拉治療有限公司