專利名稱：含有泡騰層的多層片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多層片，其包括含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層；以及含替米沙坦的層。
背景技術(shù)：
各種抗高血壓藥，如利尿劑、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管舒張藥和血管緊張素受體拮抗劑用于治療高血壓。此外，為獲得更好的治療效果，正在開發(fā)同時含有具不同藥理機制的抗高血壓藥的藥物組合物。例如，已報道了含有血管緊張素受體拮抗劑和利尿劑；或血管緊張素受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑的復(fù)合物的藥物組合物。 在設(shè)計藥物復(fù)合組合物中，需要考慮的一個決定性事情是組合物中所含的各自藥物需要與單個藥物的組合物的生物學(xué)特性相似?，F(xiàn)有技術(shù)中，為克服非水溶性替米沙坦和利尿劑或鈣通道阻滯劑之間的不同釋放特性，WO 2003/059327 和 WO 2006/048208 已經(jīng)公開雙層片。WO 2003/059327 公開了一種藥學(xué)雙層片，其包括含有在溶解片劑基質(zhì)中的90%以上非晶型替米沙坦的第一層和含有在崩解片劑基質(zhì)中的氫氯噻嗪的第二層。此外，WO 2006/048208公開了一種藥學(xué)片劑，其包括在溶解片劑基質(zhì)中的替米沙坦的第一層和在崩解或溶蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平的第二層。WO 2003/059327和WO 2006/048208公開的片劑為雙層片，每層均具有從通過膨脹崩解的速崩片基質(zhì)中制備的用于速釋替米沙坦的第一層和用于速釋氫氯噻嗪或氨氯地平的弟·~ 層。盡管WO 2003/059327和WO 2006/048208公開的雙層片制備成用于快速釋放各個組分，但它們在根據(jù)周圍條件，如腸胃PH的改變或腸胃蠕動的改變(例如，腸胃蠕動減少) 使溶解模式差異最小化方面不能令人滿意。即，在崩解片劑基質(zhì)的情況下，其中利尿劑或鈣通道阻滯劑通過膨脹和溶蝕發(fā)生藥物釋放，其溶解模式受攪拌槳轉(zhuǎn)速的影響，這表明藥物吸收會根據(jù)患者的腸胃蠕動而發(fā)生變化。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的發(fā)明人開展了大量研究以開發(fā)一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的藥物復(fù)合組合物，該組合物具有速釋性，且不受環(huán)境條件的影響。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)含有包括氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層的多層片，通過在胃腸道中立即泡騰產(chǎn)生CO2氣體迅速釋放藥物，表現(xiàn)出一致的溶解模式，而不受患者腸胃蠕動的影響。此外，還發(fā)現(xiàn)，當含替米沙坦的層通過使用常規(guī)應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的流化床造粒機代替噴霧干燥機進行流化床造粒制備替米沙坦時，不僅替米沙坦的優(yōu)異溶出特性得以實現(xiàn)，而且也能以高產(chǎn)率制備所述層，因而預(yù)期能獲得較高的加工效率。因此，本發(fā)明提供一種多層片，其包括含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰層；以及含替米沙坦的層。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種多層片，其包括含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層；以及含替米沙坦的層。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供一種多層片，其中泡騰層的活性成分為氫氯噻嗪，其中，當通過槳法(paddle method)在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氫氯噻嗪的溶出量為氫氯噻嗪總重的50wt%或以上。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供一種多層片，其中泡騰層的活性成分為氨氯地平或它的鹽，其中，當通過槳法在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氨氯地平或它的鹽的溶出量為氨氯地平或它的鹽總重的50%或以上。氨氯地平的鹽可為馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟腦磺酸氨氯地平。在本發(fā)明的多層片中，碳酸鹽可選自下組碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銨、碳酸鎂和它們的混合物；有機酸可選自下組抗環(huán)血酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和它們的混合物。有益效果本發(fā)明的多層片包括含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰層，因而在胃腸道中通過立即泡騰迅速釋放藥物并產(chǎn)生CO2氣體。因此，本發(fā)明的多層片可使溶解模式差異最小化，即使在腸胃蠕動較少的老年患者中。即，通過使任何由各種并發(fā)癥、患者年齡和狀態(tài)等引起的腸胃環(huán)境改變產(chǎn)生的影響最小化，本發(fā)明的多層片預(yù)期可具有一致的藥物釋放模式。此外，由于本發(fā)明多層片的含替米沙坦的層是由流化床照粒制備的，因此預(yù)期可獲得高產(chǎn)率以及優(yōu)異的替米沙坦的溶出特性。


圖1所示為本發(fā)明(實施例2、4_1和7)制備的片劑和比較例的片劑中的替米沙坦在pHl. 2的緩沖液中的溶出度測試結(jié)果。
具體實施例方式本發(fā)明提供一種多層片，其包括含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層；以及含替米沙坦的層。本發(fā)明的包括含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰層的多層片在胃腸道中迅速泡騰產(chǎn)生CO2氣體從而釋放藥物。因此，本發(fā)明的多層片可使活性成分的溶解模式差異最小化，甚至在腸胃蠕動減少的老年患者中。即，當泡騰層與水介質(zhì)接觸，它立即泡騰，導(dǎo)致在其中產(chǎn)生微孔。通過微孔，活性成分被迅速溶解。特別是，即使在沒有攪拌的條件下， 50%或以上的氫氯噻嗪或氨氯地平在15分鐘內(nèi)從本發(fā)明的多層片中溶解出來?？紤]到常規(guī)制劑在沒有攪拌的條件下甚至在120分鐘后，表現(xiàn)出20%或以下的藥物釋放，因此這種快速溶出是預(yù)料不到的。氫氯噻嗪，其化學(xué)名稱為6-氯-3，4- 二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪_7_磺酰胺_1， 1-二氧化物，是一種用于治療水腫和高血壓的利尿劑，通常為口服給藥。在本發(fā)明的多層片中，可根據(jù)其治療有效量，使用合適量的氫氯噻嗪。例如，氫氯噻嗪的量可為每單位片劑5 50mg的范圍。氨氯地平為鈣通道阻滯劑，化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯。氨氯地平的鹽可為蘋果酸鹽、苯磺酸鹽或樟腦磺酸鹽，優(yōu)選為苯磺酸鹽。在本發(fā)明的多層片中，可根據(jù)其治療有效量， 使用合適量的氨氯地平或它的鹽。例如，氨氯地平或它的鹽量可為每單位片劑1 20mg(以氨氯地平計)的范圍。泡騰層可通過如下步驟制備(a)制備包括作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽和碳酸鹽的顆粒，(b)將有機酸和其混合，然后(c)壓縮獲得的混合物?；蛘?，泡騰層可通過如下步驟制備(a’)制備包括所述活性成分和有機酸的顆粒，(b’)將碳酸鹽和其混合，然后(C’ )壓縮獲得的混合物?？赏ㄟ^對粘合劑溶液噴霧制備顆粒，而氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、稀釋劑和碳酸鹽或有機酸在流化床顆粒機中流化?？赏ㄟ^在水、醇或其混合物中溶解至少一種選自下組的粘合劑而制備粘合劑溶液聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇。因而，所獲得的顆?？蛇M一步包括至少一種選自下組的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、聚乙
二醇、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇。稀釋劑可為常規(guī)用于藥學(xué)領(lǐng)域的任何稀釋劑。稀釋劑的實例包括葡萄糖、果糖、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、麥芽醇、異麥芽醇、木糖醇和其組合。優(yōu)選地，稀釋劑可為異麥芽醇、乳糖或其混合物。稀釋劑的量可在泡騰層總重的40 80%的范圍，但不限于此。碳酸鹽可為與人體內(nèi)的有機酸反應(yīng)產(chǎn)生(X)2氣體的任何碳酸鹽。例如，碳酸鹽可為選自下組的至少一種碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銨和碳酸鎂；優(yōu)選碳酸氫鈉。此外，有機酸可為選自下組的至少一種抗環(huán)血酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和富馬酸；優(yōu)選檸檬酸。使用的碳酸鹽的量可為泡騰層總重的0. 5 30wt%，優(yōu)選1 20wt%， 更優(yōu)選1 15wt%。使用的有機酸的量可為泡騰層總重的1 30wt%，優(yōu)選1 15wt%。除活性成分(氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽)、稀釋劑、碳酸鹽和有機酸之外，泡騰層還可包括常規(guī)藥用添加劑，例如，潤滑劑，如硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。同時，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過流化床造粒獲得的顆粒(即，將通過在有機溶劑中溶解替米沙坦、葡甲胺和氫氧化鈉所獲得的含替米沙坦溶液噴于糖上而獲得的顆粒)表現(xiàn)出優(yōu)異的溶出特性。此外，由于可通過流化床造粒高產(chǎn)率地制備含替米沙坦的層，預(yù)期能獲得高加工效率。有機溶劑可為無水乙醇或無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑。在無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中，無水乙醇和二氯甲烷的重量比可為1 2 7，優(yōu)選1 3 5，更優(yōu)選 1 3。糖的實例包括山梨醇、甘露醇、異麥芽醇等。如有必要，含替米沙坦的溶液可進一步包括粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和聚乙烯醇。在含替米沙坦的層中，可基于其治療有效量使用適合量的替米沙坦，例如，每單位片劑20 160mg (如雙層片)。此外，葡甲胺和氫氧化鈉各自的量可在每單位片劑0. 5 10wt%的范圍，但不限于此。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供一種多層片，其中泡騰層的活性成分為氫氯噻嗪，其中，當通過槳法在PHI. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氫氯噻嗪的溶出量為氫氯噻嗪總重的50%或以上。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供一種多層片， 其中泡騰層的活性成分為氨氯地平或它的鹽，其中，當通過槳法在PH1.2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氨氯地平或它的鹽的溶出量為氨氯地平或它的鹽總重的 50%或以上。氨氯地平的鹽可為馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟腦磺酸氨氯地平。除泡騰層和含替米沙坦層外，本發(fā)明的多層片還可包括作為隔離層(s印arate layer)的含有藥學(xué)領(lǐng)域通常市售的添加劑的非藥物層(如，它可為三層片形式)。添加劑的實例可包括糖或纖維素衍生物，如乳糖、微晶纖維素、異麥芽醇等。本發(fā)明的多層片可用常規(guī)多層片的制備方法進行制備。例如，當多層片被制備成雙層片形式，有機酸和含氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽和碳酸鹽的顆粒的混合物；或碳酸鹽和含氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽和有機酸的顆粒的混合物與潤滑劑，如硬脂酸鎂被一起壓縮，以制備泡騰層。然后，含替米沙坦顆?；蚝婷咨程诡w粒和藥用添加劑(例如，稀釋劑或潤滑劑)的混合物可被壓縮以制備隔離層。接下來，參考下述的實施例詳細描述本發(fā)明。下述的實施例僅作舉例說明之用而非限制本發(fā)明的范圍。實施例1將8. OOkg替米沙坦、8. OOkg聚乙烯吡咯烷酮、2. 40kg葡甲胺和0. 67kg氫氧化鈉溶于106. OOkg無水乙醇中。通過噴霧該溶液，同時在流化床造粒機中流化14. 40kg山梨醇進行造粒。流化床造粒機的入口溫度和排氣溫度分別為60°C和40°C，噴霧速率為每分鐘 100. 00g。使用上述相同的方法制備3個批次。每個批次中，收集位于上部、中部和下部的顆粒，測定其每個部位所含的替米沙坦的量以獲得其相比各理論計算量的重量百分比(％ )。 在每個批次中，還測定與全部上樣量相比的全部產(chǎn)量，以計算產(chǎn)率。結(jié)果如表1和表2所示。表1 顆粒中的替米沙坦(wt % )
權(quán)利要求
1.多層片，其包括含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層；以及含替米沙坦的層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層片，其中泡騰層的活性成分為氫氯噻嗪，其中，當通過槳法在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氫氯噻嗪的溶出量為氫氯噻嗪總重的50襯％或以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層片，其中泡騰層的活性成分為氨氯地平或它的鹽，其中， 當通過槳法在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時，0 15分鐘的氨氯地平或其鹽的溶出量為氨氯地平或其鹽總重的50wt%或以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多層片，其中，氨氯地平的鹽為馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟腦磺酸氨氯地平。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的多層片，其中，碳酸鹽選自下組碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銨、碳酸鎂和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的多層片，其中，所述有機酸選自下組抗環(huán)血酸、 琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種多層片，其包括含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層；以及含替米沙坦的層。
文檔編號A61K9/46GK102438598SQ201080020513
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者劉真豪, 方榮斌, 權(quán)萬琥, 李鐘鉉, 柳亨善, 許鳳行, 金星雄 申請人:株式會社茶山醫(yī)化