專利名稱：經(jīng)由水凝膠塞的藥物遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域廣泛涉及眼科假體，且更具體地涉及醫(yī)療用淚小管插入物，例如淚點(diǎn)塞(punctum plug)。
背景技術(shù)：
向眼的藥物遞送常規(guī)通過定期施用滴眼劑、糊劑-和-繃帶 (pastes-and-bandages)、用施用至角膜的藥物浸透的鏡片、直接注射或插入眼的藥物儲(chǔ)庫(kù)來實(shí)現(xiàn)。例如，在白內(nèi)障和玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)之后，可能必須在幾天里每幾小時(shí)施用抗生素。另外，可能還需要頻繁給予其它藥物，例如非留體抗炎藥(NSAIDS)。發(fā)明概述—般而言，用于治療眼疾病或癥狀的眼藥致力于治療眼表面癥狀、眼前段疾病或眼后段疾病。大多數(shù)遞送至眼表面和眼前部的藥物以滴眼劑的形式來施用。這種遞送形式存在幾個(gè)問題。首先，對(duì)于可能患有關(guān)節(jié)炎的老年患者，可能難以使滴劑入眼。第二，估計(jì)滴劑中多達(dá)95%的藥物最終沒有滲透進(jìn)眼且被浪費(fèi)。此損耗不僅導(dǎo)致藥物利用效率低，而且還可導(dǎo)致系統(tǒng)性副作用(例如用于青光眼的β阻斷劑可導(dǎo)致心血管問題)。最后，為了能夠?qū)崿F(xiàn)所需治療濃度，使用者不得不施用更大濃度的藥物，其可導(dǎo)致局部問題，例如燒傷和刺傷或眼表面不適，其導(dǎo)致不順從以及不適。然而，迄今為止，滴劑仍然是眼科藥物遞送的主要方式。多種藥物儲(chǔ)庫(kù)已經(jīng)被生產(chǎn)以試圖遞送眼藥。自二十世紀(jì)五十年代藥物釋放的第一次大規(guī)模商品化起，隨時(shí)間遞送一致劑量的藥物成為了整個(gè)藥物釋放工業(yè)的一個(gè)難題。一些辦法包括玻璃體內(nèi)的植入物儲(chǔ)庫(kù)型系統(tǒng)或需要取出的(不可腐蝕的)植入物。因此將這些植入物制成很小的植入物，且具有很高的藥物濃度。盡管它們較小，但是它們?nèi)孕枰么笮〈笥?5G(25號(hào))的針頭來使用，或者在需要時(shí)以手術(shù)方法遞送系統(tǒng)用于植入或取出。例如，P0SURDEX(碘脫氧尿苷(Allergan))是一種用于糖尿病性黃斑水腫(DME)或視網(wǎng)膜靜脈閉塞而植入的可生物降解團(tuán)粒，使用22G遞送系統(tǒng)來遞送入玻璃體腔。又例如，MEDIDURE 植入物直徑為約3mm，形狀為圓柱體，且是不可腐蝕的。它用25G注射器遞送系統(tǒng)來放置且具有18或36個(gè)月的標(biāo)定遞送壽命。已知眼遞送的許多其它辦法，例如，如US2008/0038317背景部分所綜述(在此通過引用收入本文用于所有目的，在沖突的情況中以本說明書為準(zhǔn))，其教導(dǎo)了用內(nèi)部?jī)?chǔ)庫(kù)和一些可生物降解聚合物制成的淚點(diǎn)塞，該聚合物進(jìn)一步具有不可滲透膜或其它特殊釋放控制器以控制塞中藥物釋放速率。而且，例如，U. S. 6，196，993(在此通過引用收入本文用于所有目的，在沖突的情況中以本說明書為準(zhǔn))教導(dǎo)了一種帶內(nèi)部藥物加載儲(chǔ)庫(kù)的淚點(diǎn)塞，該儲(chǔ)庫(kù)可具有大小和形狀適宜以有用速率釋放儲(chǔ)庫(kù)中藥物的孔。盡管有這些進(jìn)展，塞的保持現(xiàn)在仍是問題，過高百分比的塞在它們的預(yù)定使用壽命完成之前就已脫落。需要一種穩(wěn)固的遞送系統(tǒng)。事實(shí)上，由于遞送、劑量和大小限制，常規(guī)系統(tǒng)只可用于少數(shù)類型的藥物和有限數(shù)目的疾病。某些實(shí)施方案使用水凝膠塞解決了這個(gè)問題，該水凝膠塞原地膨脹和鎖定而保持，由不需要取出的可降解水凝膠制成，且釋放不依賴儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)。該塞尤其良好地適于將藥物遞送至眼表面或眼前房。本文中公開了合成的水凝膠淚管塞(punctal plug)，其高度膨脹從而牢固地固定在某位置，而且以可根據(jù)藥物和疾病癥狀而調(diào)整的預(yù)定速率釋放藥物。 這些水凝膠柔軟且有彈性，因而舒適，而且以可預(yù)測(cè)的速率生物降解，因此該塞在治療時(shí)間結(jié)束后消失或容易沖出用于置換。這些系統(tǒng)提供高度的患者順從性，同時(shí)避免在眼中打孔以放置藥物釋放系統(tǒng)。本文中的實(shí)施方案提供一種一致的基質(zhì)配方，其適于與化學(xué)性質(zhì)非常不同的藥物一起使用，根據(jù)需要遞送以達(dá)到較寬范圍的遞送劑量和時(shí)間。對(duì)極其多種條件使用一致的工具是一項(xiàng)非常重要的進(jìn)步，因?yàn)樗峁┠芊磸?fù)使用而無需根據(jù)客戶制作整個(gè)系統(tǒng)的單一平臺(tái)。這種辦法提高了安全性，因?yàn)榕R床技能用一種系統(tǒng)就能獲得，且由于減少了創(chuàng)建未來治療的步驟而提供效率。


圖1是眼和淚系統(tǒng)的示例圖；圖2A圖示了施藥器抓住的淚管塞；圖2B圖示了使用圖2A的施藥器來放置所述淚管塞；圖2C圖示了所述塞原地完全進(jìn)入淚小管內(nèi)；圖2D圖示了所述塞原地膨脹；圖2E圖示了所述塞的替代性放置，近端部分延伸到淚小管外而遠(yuǎn)端部分放置在淚小管內(nèi)；圖2F圖示了圖2E實(shí)施方案的所述塞的膨脹；圖3A圖示了用于將前體置入位點(diǎn)以原位形成淚管塞的注射器型施藥器；圖;3B圖示了用于導(dǎo)入前體以原位形成淚管塞的施藥器；圖4A圖示了放置原位形成塞的前體后的施藥器；圖4B圖示了圖;3B的塞的形成；圖4C圖示了圖4B的塞的膨脹；圖5是描繪用于藥物遞送而形成微粒的選項(xiàng)的流程圖；圖6是含有藥物的微球的顯微照片；圖7是描繪各式形成的淚管塞實(shí)施方案的膨脹的圖，如實(shí)施例10中所詳述；圖8是淚管塞的尺寸變化的圖，如實(shí)施例11中所詳述；圖9是各式形成的淚管塞的體積變化的圖，如實(shí)施例12中所詳述；圖10圖示了自淚管塞水凝膠和/或自微球的藥物的釋放，如實(shí)施例13中所詳述；圖11圖示了自淚管塞水凝膠和/或自微球的藥物的釋放，如實(shí)施例14中所詳述；圖12是顯示通過摻入疏水域來降低水凝膠塞膨脹的圖；圖13圖示了淚管塞放置的某些選項(xiàng)。
圖14是顯示自水凝膠-微粒組合釋放藥物的圖，如實(shí)施例18-19中所詳述；圖15A是顯示制造和釋放速率動(dòng)力學(xué)的圖，如實(shí)施例18-19中所詳述；圖15B是涉及微球大小范圍的釋放動(dòng)力學(xué)的圖；圖15C是PLGA分子量對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)的影響的圖；圖15D是顯示經(jīng)由分子量和濃度的釋放動(dòng)力學(xué)調(diào)整的圖；圖15E是涉及體內(nèi)和體外動(dòng)力學(xué)的圖；圖16是顯示微球的多種實(shí)施方案的釋放概況的圖，如實(shí)施例20中所詳述；圖17A提供了混合多種類型的含有相同藥劑的聚合物的影響的一個(gè)實(shí)施例，如實(shí)施例20中所詳述；圖17B提供了粒徑范圍的影響的一個(gè)實(shí)施例；圖17C提供了混合多個(gè)微球的影響的一個(gè)實(shí)施例；圖18圖示了自水凝膠釋放藥物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，如實(shí)施例21中所詳述；圖19圖示了自水凝膠釋放藥物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，如實(shí)施例22中所詳述；圖20是顯示水凝膠中包裹的藥物與鹽水溶液中單獨(dú)的藥物物質(zhì)的體外釋放的圖，其中水凝膠影響釋放速率，如實(shí)施例23中所詳述；圖2IA涉及水凝膠的伸展；圖21B涉及水凝膠的伸展；以及圖22是顯示通過操控用于制作微球的聚合物分子量來改變釋放概況的圖。發(fā)明詳述一個(gè)實(shí)施方案是共價(jià)交聯(lián)的親水聚合物(吸收水形成水解性可生物降解的水凝膠)制成的淚管塞，其接觸并吸收水而在原位膨脹以擴(kuò)大淚小管用于牢固且穩(wěn)定的放置以及用于順從地安裝在淚小管中，其中該水凝膠包含以控制釋放至眼的藥物并且具有高含水量?？刂漆尫攀且粋€(gè)復(fù)雜的主題領(lǐng)域。許多藥物需要以至少達(dá)到閾值的濃度存在。同時(shí)，太高的濃度可能具有不想要的副作用。一般而言，零級(jí)釋放特性是有用的。零級(jí)釋放指如下的系統(tǒng)其中釋放隨時(shí)間是恒定的，速率不依賴反應(yīng)物濃度的變化。然而，擴(kuò)散過程趨于為藥物濃度的函數(shù)，因此單位時(shí)間釋放的藥物量趨于隨藥物濃度下降而降低。在可降解材料的情況中，如果降解影響藥物釋放速率，則情況會(huì)更加復(fù)雜。已經(jīng)開發(fā)出了多種方法。 一種方法是將基質(zhì)包裹在裝置中，其容許液體只能觸及一部分儲(chǔ)庫(kù)，使用擴(kuò)散限制材料控制釋放?；蛘?，另一種方法是容許恒定面積的表面被腐蝕的材料?；蛘?，已使用基于儲(chǔ)庫(kù)的方法。然而，本文中討論和例示的為水凝膠材料，其具有在預(yù)定時(shí)間里基本上為零級(jí)的藥劑釋放速率，其中該材料中含有遍及該材料分散的藥劑，進(jìn)行或不進(jìn)行包封。這些藥劑可以不含非-水凝膠材料，例如無儲(chǔ)庫(kù)區(qū)、無擴(kuò)散膜屏障，以及無控制釋放速率的套管。水凝膠材料是親水的且容許水溶液(生理液體)滲透穿過該材料。此外，水凝膠系統(tǒng)可以是可降解的，以及可水解性降解的。顯然，要獲得零級(jí)釋放水凝膠系統(tǒng)的設(shè)計(jì)因素彼此競(jìng)爭(zhēng)。在如上所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，不知道是否能開發(fā)此類系統(tǒng)以將有效量的藥物遞送至眼。在淚管塞的情況中，不局限于特定的理論，假設(shè)生理液體在淚小管塞的頂部上積累并提供液柱，其趨于使得藥劑釋放受到塞的近端部分的截面面積限制。淚小管的壁似乎以相對(duì)于治療劑穿過液柱的損耗慢得多的速率洗脫藥物?；蛘?另外，淚小管壁可變成被藥物飽和，因此穿過壁的釋放減緩，而藥物的出路轉(zhuǎn)移至塞末端。因此，常規(guī)建議的許多屏障或儲(chǔ)庫(kù)或其它相對(duì)更為復(fù)雜的系統(tǒng)可提供很少的實(shí)際好處。在有一部分在淚小管外的塞的情況中，假設(shè)液柱滲透入水凝膠以實(shí)現(xiàn)相同的效果。盡管因此，將藥物濃縮至小體積同時(shí)單位時(shí)間只釋放小部分要克服許多挑戰(zhàn)。水凝膠塞吸收水并由此產(chǎn)生力以留在淚點(diǎn)或淚管中；在一些實(shí)施方案中，水凝膠當(dāng)其不受約束時(shí)在水中膨脹500%或更多。水凝膠為共價(jià)交聯(lián)的，因此它有彈性，將水吸入自身并將水保持在水凝膠中以產(chǎn)生膨脹力，而且當(dāng)患者揉眼或水凝膠以其它方式受到拉伸和變形時(shí)不再形成不同形狀。將藥物摻入水凝膠以提供期望的釋放特性，進(jìn)行微囊化、膠束化或分散，作為藥物釋放的實(shí)施方案。將藥物綴合至水凝膠分子網(wǎng)絡(luò)或在水凝膠基質(zhì)內(nèi)包裹的大分子也是可用于調(diào)控藥物釋放的主題。淚管塞落入以下兩組之一放置在淚點(diǎn)頂部的淚管塞(在本文中稱作淚點(diǎn)塞)或插入淚小管的淚小管內(nèi)塞。永久(穩(wěn)定直至收回)和暫時(shí)塞(可生物降解)均可獲得。暫時(shí)塞通常由膠原制成且常規(guī)設(shè)計(jì)成持續(xù)足夠長(zhǎng)時(shí)間以確定患者是否會(huì)受益于插塞。延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的暫時(shí)塞通常由合成材料制成，例如聚(己內(nèi)酯-共-丙交酯)和聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)。永久淚點(diǎn)塞和淚小管內(nèi)塞通常由硅酮(silicone)制成。一種永久塞由疏水丙烯酸聚合物制成，它在被溫暖至體溫時(shí)改變形狀且自剛性變成柔性。另一種永久塞由非-可降解的干燥水凝膠制成，它在暴露于淚液時(shí)膨脹。圖1圖示了淚點(diǎn)和淚管。眼100具有上眼瞼102、下眼瞼104、瞳孔106、淚腺108、 上淚點(diǎn)110、下淚點(diǎn)112、上淚管114、下淚管116、淚囊118和鼻淚管120。淚小管(lacrimal canaliculi)，也稱作淚管(lacrimal canal) 112、114 或淚管(lacrimal duct)，是每個(gè)眼瞼 102,104中的小通道，始于淚乳頭定點(diǎn)上稱作淚點(diǎn)或點(diǎn)110、112的微小孔，在淚湖側(cè)端處的瞼邊緣上看到。上淚管114，二者中較小且較短者，首先上升，然后以銳角彎曲，并向內(nèi)向下行至淚囊118。下淚管116首先下降，然后大致水平通行至淚囊118。在角處，它們擴(kuò)大成壺。在顯微鏡下，它們的襯里是無角化成層鱗狀上皮，周圍是纖維組織，進(jìn)一步有條紋肌外層，接著是眼輪匝肌的淚部。在每個(gè)淚乳頭的基部，肌纖維環(huán)狀排列并形成一類括約肌。圖2A圖示了夾住脫水塞202的鑷子200。圖2B顯示了使用鑷子200來將塞202 放置入下淚點(diǎn)112和/或下淚管116。該塞最初不膨脹，如圖2C圖示了將整個(gè)塞放入至淚管。該塞自其周圍吸收生理液體并膨脹，如圖2D所示?；蛘?，可將塞放置成至少一部分通過淚點(diǎn)，如圖2E所示，隨后膨脹，留下頭部分。水凝膠在其聚合成員之間具有內(nèi)部共價(jià)交聯(lián)， 因此即使當(dāng)它在所有方向上膨脹時(shí)，由管的內(nèi)腔引起的對(duì)其體積的約束阻止它過度延長(zhǎng)； 膨脹牢固地將該塞原位定位，但該膨脹不會(huì)迫使該塞偏離該位置。US 3，949，750(在此通過引用而收入本文用于所有目的)記載了一種常規(guī)的淚點(diǎn)塞。形成了一種桿樣塞，其具有特大的尖端或倒鉤部分(其擴(kuò)大并阻斷性凸入淚小管)、較小的頸或腰部分(淚點(diǎn)括約肌環(huán)在它上面夾緊)和相對(duì)較大的光滑頭部分(其留在淚點(diǎn)開口頂部及防止塞下行入淚小管)。頭部分位于體部分上方，任選有腰部分。用于將塞插入淚點(diǎn)開口的典型方法利用擴(kuò)張器工具(用來擴(kuò)大淚點(diǎn)以及關(guān)聯(lián)的淚小管)和插入器工具(用來便于夾住、操控和插入塞)。圖3A圖示了注射器系統(tǒng)300，其具有針桶302、針頭柄303、帶具有出口 308的圓形尖端306的針頭304，和帶推動(dòng)器312的柱塞310。可將水凝膠前體溶液314放置在針桶 302中，并分配穿過針頭304，從出口 308出去。示了注射器系統(tǒng)300的一個(gè)實(shí)施方案，顯示了具有疏水涂料320的替代性針頭318，在針頭和前體溶液314之間產(chǎn)生高接觸角以幫助形成液滴322和/或在將它放置在患者中之后依靠針頭對(duì)溶液314蔓延的阻抗來幫助留下溶液314。圖4A圖示了用于將水凝膠前體314導(dǎo)入至淚管112的注射器系統(tǒng)300，其中該前體留在淚管112中。前體彼此形成共價(jià)鍵，從而產(chǎn)生交聯(lián)的水凝膠塞402。水凝膠402在自其周圍吸收液體時(shí)膨脹，如圖4C顯示了塞402處于膨脹狀態(tài)404，擠壓淚管112的內(nèi)腔并擴(kuò)大該管。以液體狀態(tài)導(dǎo)入水凝膠前體及隨后形成水凝膠稱作原位形成水凝膠，這是因?yàn)樵陬A(yù)定使用位點(diǎn)產(chǎn)生水凝膠。水凝膠是在水中不溶解且在它們的結(jié)構(gòu)內(nèi)保留顯著部分(超過20% )的水的材料 (Szycher' s dictionary of Biomaterials and Medical Devices,Technomic Pub. Co., Lancaster, 1992)。事實(shí)上，已知含水量常常超過90%。水凝膠常常通過交聯(lián)水溶性分子形成分子量本質(zhì)上無限的網(wǎng)絡(luò)來形成。具有高含水量的水凝膠通常是柔軟，柔韌的材料。當(dāng)用柔韌材料制成時(shí)，高含(水)量水凝膠在眼中佩戴舒適且沒有異物感，其可伴有更加剛性的材料，例如由聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)制成的塞。經(jīng)過干燥的水凝膠在本文中稱作脫水水凝膠(dehydrated hydrogel)，如果暴露于水時(shí)它會(huì)返回水凝膠狀態(tài)(也稱作干凝膠(xerogel))；此水凝膠若保留于過量的水且不受約束時(shí)則體積會(huì)擴(kuò)大。術(shù)語(yǔ)干燥的(desiccated)指水凝膠基本上沒有液體，注意，盡管因此，可存在一些痕量的水。水凝膠網(wǎng)絡(luò)可以在非水溶劑中形成，任選在水凝膠網(wǎng)絡(luò)形成時(shí)存在治療劑或在水凝膠網(wǎng)絡(luò)形成后加載治療劑。然后可以通過合適手段用水替換非水溶劑以形成水凝膠。術(shù)語(yǔ)治療劑包括診斷劑、成像劑和藥物。術(shù)語(yǔ)藥物指旨在引發(fā)生物學(xué)應(yīng)答以治療患者的藥劑。 水凝膠可以是可生物降解的或不可生物降解的。治療劑可以在水凝膠內(nèi)分散(意味著基本上遍及其結(jié)構(gòu)散布，作為溶液、懸浮液或膠體)。藥劑可以在與水凝膠水合的液體相同的相中分散，或者它可以包含在與水凝膠中液體不連續(xù)的相中。與水凝膠不連續(xù)的相可以是膠束、小液滴或顆粒。因而，在水凝膠內(nèi)分散的微球內(nèi)包裹的藥物是在水凝膠內(nèi)分散的藥物。相反，位于儲(chǔ)庫(kù)的藥物不是分散的。膠束、小液滴或顆?？梢园ɡ缢幬锱c其它材料(例如聚合物)的混合物。顆粒的一個(gè)實(shí)施方案是膠囊，膠囊中有藥物。顆粒的另一個(gè)實(shí)施方案是由與藥物關(guān)聯(lián)的聚合物形成的固體。顆?？梢栽谒到鈺r(shí)，通過擴(kuò)散來釋放藥物，或它們的組合。這些特征可以組合來提供期望的藥劑釋放特性。具有遍及該水凝膠分散的藥劑的水凝膠是指具有遍及該結(jié)構(gòu)的基本上均勻分布的藥劑的連續(xù)的水凝膠基質(zhì)。放置可將淚管塞放置在淚管中，或部分放置在淚管內(nèi)。可使用鑷子或施藥器夾住塞并將它們插入。或者，可將前體放置入淚管并容許交聯(lián)從而形成塞。另一個(gè)選擇是將微球和/ 或水凝膠(脫水的、干燥的、部分水合的或水合的)放置在結(jié)膜穹窿內(nèi)，在下瞼與眼之間。使用此放置位點(diǎn)的前體裝置的實(shí)例披露于美國(guó)專利No. 3，618，604、美國(guó)專利No. 3，626，940、 美國(guó)專禾Ij No. 3,845，770、美國(guó)專利No. 3，962，414、美國(guó)專利No. 3,993,071和美國(guó)專利 No. 4,014, 335，在此通過引用將每一篇收入本文用于所有目的，在沖突的情況中以本說明書為準(zhǔn)。另一個(gè)選擇是將微球和/或水凝膠于結(jié)膜下放置在結(jié)膜與虹膜之間。例如，可使用注射器來刺穿結(jié)膜但不刺穿虹膜，并注射水凝膠和/或微球和/或水凝膠前體以形成儲(chǔ)庫(kù)。一種或多種這些成分可以由可降解材料制成。另一個(gè)選擇是在眼表面(例如角膜或角膜以外的表面的位點(diǎn))上表面形成此類材料。然后可隨時(shí)間釋放這些材料中的治療劑以實(shí)現(xiàn)治療。顯然，可因此施行本文所列各種實(shí)施方案。微儲(chǔ)庫(kù)可以用此類材料形成，且任選在結(jié)膜下位點(diǎn)處。例如，可形成5_400μ 1的體積；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約5至約30 μ 1或約20至約100 μ 1。水凝膠前體水凝膠可以由前體制成。前體不是水凝膠但是彼此共價(jià)交聯(lián)而形成水凝膠，且因此是水凝膠的一部分。交聯(lián)可以通過共價(jià)或離子鍵、通過前體分子區(qū)段的疏水關(guān)聯(lián)，或通過前體分子區(qū)段的結(jié)晶來形成。可以觸發(fā)前體以反應(yīng)而形成交聯(lián)的水凝膠。前體可以是可聚合的，而且包括交聯(lián)劑(其常常是但非始終是可聚合前體)。可聚合前體因此是具有如下官能團(tuán)的前體該官能團(tuán)彼此起反應(yīng)而形成由重復(fù)單元制成的聚合物。前體可以是聚合物。一些前體因此通過鏈生長(zhǎng)聚合反應(yīng)，也稱作加成聚合起反應(yīng)，而且涉及將摻入化學(xué)雙鍵或三鍵的單體連接到一起。這些不飽和單體具有額外內(nèi)部鍵(其能夠斷裂并與其它單體連接而形成重復(fù)鏈)。單體是具有至少一個(gè)如下基團(tuán)的可聚合分子，該基團(tuán)與其它基團(tuán)起反應(yīng)而形成聚合物。大分子單體(macromonomer)(或大分子(macromer))是具有至少一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物或寡聚物，該反應(yīng)性基團(tuán)常常位于末端，使其能夠作為單體起作用； 每個(gè)大分子單體分子通過反應(yīng)性基團(tuán)的反應(yīng)而附著至聚合物。因此，具有兩個(gè)或更多個(gè)單體或其它官能團(tuán)的大分子單體趨于形成共價(jià)交聯(lián)。加成聚合涉及制造于例如聚丙烯或聚乙烯氯。一類加成聚合是活性聚合(living polymerization)?！┣绑w因此通過當(dāng)單體經(jīng)由縮合反應(yīng)而鍵合在一起時(shí)發(fā)生的縮合聚合起反應(yīng)。 通常，這些反應(yīng)可經(jīng)由摻入醇、胺或羧酸(或其它羧基衍生物)官能團(tuán)的分子起反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)胺與羧酸起反應(yīng)時(shí)，形成酰胺或肽鍵，釋放水。一些縮合反應(yīng)遵循親核?；〈缑绹?guó)專利No. 6，958，212中所述，在此通過引用將其完整收入本文，其程度為它與本文中明確公開內(nèi)容不抵觸?！┣绑w通過鏈生長(zhǎng)機(jī)制來起反應(yīng)。鏈生長(zhǎng)聚合物定義為通過具有反應(yīng)性中心的單體或大分子單體的反應(yīng)而形成的聚合物。反應(yīng)性中心是指化合物內(nèi)的特定位置，它是涉及該化學(xué)品的反應(yīng)的引發(fā)劑。在鏈生長(zhǎng)聚合物化學(xué)中，這也是生長(zhǎng)中的鏈增長(zhǎng)的點(diǎn)。反應(yīng)性中心的性質(zhì)通常是自由基、陰離子或陽(yáng)離子，但是也可以采取其它形式。鏈生長(zhǎng)系統(tǒng)包括自由基聚合，其涉及引發(fā)、增長(zhǎng)和終止的過程。引發(fā)指產(chǎn)生增長(zhǎng)所必需的自由基，如由自由基引發(fā)劑例如有機(jī)過氧化物分子所產(chǎn)生。當(dāng)自由基以阻止進(jìn)一步增長(zhǎng)的方式起反應(yīng)時(shí)發(fā)生終止。終止的最常見方法是通過偶聯(lián)，其中兩個(gè)自由基種類彼此反應(yīng)而形成單一分子。一些前體通過分步生長(zhǎng)機(jī)制(st印growth mechanism)起反應(yīng)，而且是通過單體的官能團(tuán)之間的逐步反應(yīng)而形成的聚合物。大多數(shù)分步生長(zhǎng)聚合物也歸類為縮合聚合物， 但是并非所有分步生長(zhǎng)聚合物釋放縮合產(chǎn)物(condensate)。單體可以是聚合物或小分子。聚合物是通過以規(guī)則樣式組合許多較小分子(單體)而形成的高分子量分子。寡聚物是具有小于約20個(gè)單體重復(fù)單元的聚合物。小分子一般指小于約2000道爾頓的分子。因此，前體必須是小分子，例如丙烯酸或乙烯基己內(nèi)酰胺，含有可聚合基團(tuán)的較大分子，例如丙烯酸酯封端(acrylate-capped)的聚乙二醇(PEG-二丙烯酸酯)，或含有烯鍵不飽和基團(tuán)的其它聚合物，例如Durm等人的美國(guó)專利No. 4，938，763、Cohn等人的美國(guó)專利 No. 5，100，992 和 4，826，945 或 DeLuca 等人的美國(guó)專利 No. 4，741，872 和 5，160，745 的那些，在此通過引用將每一篇完整收入本文，其程度為與本文中明確公開內(nèi)容不抵觸。為了形成共價(jià)交聯(lián)水凝膠，前體必須交聯(lián)到一起。一般而言，聚合前體會(huì)形成聚合物，它會(huì)在兩個(gè)或更多個(gè)點(diǎn)連接其它聚合前體，每個(gè)點(diǎn)連接相同或不同聚合物。具有至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的前體可充當(dāng)交聯(lián)劑，因?yàn)槊總€(gè)反應(yīng)性基團(tuán)可參與不同正在生長(zhǎng)的聚合物鏈的形成。在沒有反應(yīng)性中心的官能團(tuán)的情況中，交聯(lián)格外需要前體上有三個(gè)或更多個(gè)此類官能團(tuán)。例如，許多親電-親核反應(yīng)消耗親電和親核官能團(tuán)，使得前體形成交聯(lián)需要第三官能團(tuán)。此類前體因此可具有三個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)，而且可以通過具有兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)的前體來交聯(lián)。交聯(lián)分子可以經(jīng)離子或共價(jià)鍵、物理力或其它引力而交聯(lián)。然而，共價(jià)交聯(lián)通常會(huì)提供反應(yīng)物產(chǎn)物體系結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性。在一些實(shí)施方案中，每種前體是多功能的，意味著它包含兩個(gè)或更多個(gè)親電或親核官能團(tuán)，使得一種前體上的親核官能團(tuán)可以與另一種前體上的親電官能團(tuán)起反應(yīng)而形成共價(jià)鍵。至少一種前體包含超過兩個(gè)官能團(tuán)，使得由于親電-親核反應(yīng)，前體組合而形成交聯(lián)的聚合產(chǎn)物。前體可具有生物學(xué)惰性和親水性部分，例如核。在分支聚合物的情況中，核是指分子的連續(xù)部分，其連接自核伸出的臂，臂具有官能團(tuán)，官能團(tuán)常常位于分支的末端。親水性前體或前體部分優(yōu)選具有水溶液中至少lg/100mL的溶解度。親水性部分可以是例如聚醚，例如聚氧化烯烴(polyalkylene oxide)例如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化乙烯-共-聚氧化丙烯(ΡΡ0)、共-聚氧化乙烯嵌段或隨機(jī)共聚物，和聚乙烯醇(PVA)、 聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(氨基酸)、葡聚糖或蛋白質(zhì)。前體可具有聚亞烷基二醇 (polyalkylene glycol)部分且可以是基于聚乙二醇的，至少約80%或90%重量的聚合物包含聚氧化乙烯重復(fù)單元。聚醚和更具體的聚(氧烯烴)(poly (oxyalkylenes))或聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol))或聚乙二醇(polyethylene glycol) 一般是親水性的。前體也可以是高分子(或大分子)，其為具有幾千至數(shù)百萬范圍的分子量的分子。 然而，在一些實(shí)施方案中，至少一種前體是約IOOODa或更少的小分子。當(dāng)與約IOOODa或更少的小分子組合反應(yīng)時(shí)，高分子優(yōu)選分子量比小分子大至少5倍至50倍，且優(yōu)選小于約 60，OOODa ；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值。 一個(gè)更優(yōu)選的范圍是分子量比交聯(lián)劑大約7倍至約30倍的高分子，且最優(yōu)選的范圍是約 10倍至20倍的重量差異。另外，5，000至50，000的高分子分子量是有用的，又如7，000至 40，000的分子量或10，000至20，000的分子量。一些大分子前體是HiAbell等人的美國(guó)專利No. 5，410，016 (在此通過引用而將其完整收入本文，其程度為它與本文中明確公開內(nèi)容不抵觸)中記載的可交聯(lián)、可生物降解、 水溶性的大分子。這些大分子特征在于具有由至少一個(gè)可降解區(qū)隔開的至少兩個(gè)可聚合基團(tuán)。
可使用合成前體。合成是指在自然界中不存在或在人體中通常不存在的分子。一些合成的聚合物不含氨基酸或不含天然存在的氨基酸序列。一些合成的分子是在自然界中不存在或在人體中通常不存在的多肽，例如二、三或四賴氨酸。一些合成分子具有氨基酸殘基，但是只有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)是連續(xù)的，該氨基酸或其簇由非天然聚合物或基團(tuán)隔開。多糖或其衍生物因此不是合成的。前體可以制成有疏水部分，前提是所得水凝膠保留必要量的水，例如至少約20%。 但是在一些情況中前體在水溶可溶，因?yàn)樗€具有親水部分。在其它情況中，前體在水中分散(懸浮液)，但是可反應(yīng)以形成交聯(lián)材料。一些疏水部分可包括多種烴基、聚丙烯、烷基鏈或其它基團(tuán)。一些具有疏水部分的前體以商品名PLURONIC F68、JEFFAMINE或TECTR0NIC 銷售。疏水部分指足夠疏水以在含水連續(xù)相中引起大分子或共聚物聚集而形成膠束的部分，或當(dāng)單獨(dú)測(cè)試時(shí)足夠疏水以自水溶液中沉淀或以其它方式改變相并同時(shí)在水溶液內(nèi)的部分，該水溶液在約7至約7. 5的pH在約30至約50攝氏度的溫度。前體可具有例如2-100個(gè)臂，每個(gè)臂具有一個(gè)末端，注意，一些前體可以是樹狀聚物或其它高度分支的材料。水凝膠前體上的臂是指將可交聯(lián)官能團(tuán)連接至聚合物核的化學(xué)基團(tuán)的線性鏈。一些實(shí)施方案是具有3至300個(gè)臂的前體；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如4至16、8至100或至少6個(gè)臂。因此，可以例如自具有第一組官能團(tuán)的多臂前體和具有第二組官能團(tuán)的低分子量前體制成水凝膠。例如，六臂或八臂前體可具有親水臂，例如末端為伯胺的聚乙二醇，臂的分子量為約1，000至約40，000 ；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值?？蓪⒋祟惽绑w與相對(duì)較小的前體混合，例如分子量介于約100和約 5000之間或不超過約800、1000、2000或5000，具有至少約三個(gè)官能團(tuán)，或介于約3至約16 個(gè)官能團(tuán)的分子；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)領(lǐng)會(huì)，涵蓋在這些明確所述數(shù)值之間的所有范圍和數(shù)值。此類小分子可以是聚合物或非聚合物，而且是天然的或合成的?？墒褂貌皇菢錉罹畚锏那绑w。樹狀分子是高度分支的放射對(duì)稱聚合物，其中原子排列成自中央核輻射出的許多臂和子臂。樹狀聚物特征在于它們的結(jié)構(gòu)完美程度，如基于對(duì)稱性和多分散性二者的評(píng)估，而且需要特定化學(xué)方法來合成。因而，技術(shù)人員會(huì)容易地區(qū)分樹狀聚物前體與非樹狀聚物前體。樹狀聚物具有通常取決于其成分聚合物在給定環(huán)境中的溶解度的形狀，而且會(huì)根據(jù)它周圍的溶劑或溶質(zhì)(例如溫度、PH或離子含量的變化)而實(shí)質(zhì)性變化。前體可以是樹狀聚物，例如專利申請(qǐng)公開號(hào)US20040086479、US20040131582、 W007005249, W007001926、W006031358或其對(duì)應(yīng)美國(guó)申請(qǐng)；樹狀聚物也可用作多功能前體，例如美國(guó)專利公開號(hào)US20040131582、US20040086479和PCT申請(qǐng)?zhí)朩006031388和 W006031388 ；在此通過引用將每一篇美國(guó)和PCT申請(qǐng)完整收入本文，其程度為它們與本文中明確公開內(nèi)容不抵觸。樹狀聚物是高度有序的，擁有高表面積/體積比，且顯示眾多端基用于潛在官能化。實(shí)施方案包括不是樹狀聚物的多功能前體。一些實(shí)施方案包括基本上由不超過五個(gè)殘基，例如包含至少一個(gè)胺、硫醇、羧基或羥基側(cè)鏈的氨基酸的寡肽序列組成的前體。殘基為氨基酸，或是天然存在的或是其衍生物。 此類寡肽的主鏈可以是天然的或合成的。在一些實(shí)施方案中，將兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的肽與合成主鏈組合而制成前體；此類前體的一些實(shí)施方案具有約100至約10，000或約300至約500范圍中的分子量。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在這些明確所述邊界之間的所有范圍和數(shù)值。前體可制備成不含可被導(dǎo)入位點(diǎn)存在的酶切割的氨基酸序列，包括不含容易被金屬蛋白酶和/或膠原酶附著的序列。另外，前體可制成不含所有氨基酸，或不含超過約50、 30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個(gè)氨基酸的氨基酸序列。前體可以是非蛋白質(zhì)，意味著它們不是天然存在蛋白質(zhì)且不能通過切割天然存在蛋白質(zhì)來制成且不能通過對(duì)蛋白質(zhì)添加合成材料來制成。前體可以是非膠原、非纖維蛋白、非纖維蛋白原和非白蛋白，意味著它們不是這些蛋白質(zhì)之一且不是這些蛋白質(zhì)之一的化學(xué)衍生物。使用非蛋白質(zhì)前體和有限使用氨基酸序列可有助于避免免疫反應(yīng)，避免不想要的細(xì)胞識(shí)別，以及避免與使用自天然來源衍生的蛋白質(zhì)有關(guān)的危險(xiǎn)。前體也可以是非糖(不含糖)或基本上非糖(不含超過約5% 的糖，以w/w前體分子量計(jì))。因此，前體可以例如排除透明質(zhì)酸、肝素或膠凝糖。前體也可以是非蛋白質(zhì)和非糖二者。肽可用作前體。一般而言，優(yōu)選具有小于約10個(gè)殘基的肽，盡管可使用更大的序列(例如蛋白質(zhì))。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，包括在這些明確邊界內(nèi)的每個(gè)范圍和數(shù)值，例如1-10、2-9、3-10、1、2、3、4、5、6或7。一些氨基酸具有親核基團(tuán)(例如伯胺或硫醇)或能根據(jù)需要衍生化以摻入親核基團(tuán)或親電基團(tuán)(例如羧基或羥基)的基團(tuán)。如果它們?cè)谧匀唤缰胁淮嬖诩案脑斐膳c天然存在生物分子不同的話，合成生成的聚氨基酸聚合物通常被認(rèn)定為合成的。一些水凝膠是用含聚乙二醇的前體制成的。聚乙二醇(PEG，當(dāng)以高分子量存在時(shí)也稱作聚氧化乙烯)指具有重復(fù)單元(CH2CH2O)n的聚合物，η為至少3。具有聚乙二醇的聚合前體因此具有至少三個(gè)線性串聯(lián)的彼此連接的這些重復(fù)基團(tuán)。聚合物或臂的聚乙二醇含量通過疊加聚合物或臂上的所有聚乙二醇基團(tuán)(即使它們被其它基團(tuán)中斷)來計(jì)算。因此，具有至少1000MW聚乙二醇的臂具有足夠的CH2CH2O基團(tuán)以達(dá)到至少1000MW。作為這些領(lǐng)域的慣例術(shù)語(yǔ)，聚乙二醇聚合物并非必然指以羥基為末端的分子。引發(fā)系統(tǒng)一些前體使用引發(fā)劑來反應(yīng)。引發(fā)劑基團(tuán)為能夠引發(fā)鏈生長(zhǎng)(例如自由基)聚合反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)。例如，它可以作為分開的成分或作為前體上的懸掛的基團(tuán)而存在。自由基引發(fā)劑基團(tuán)包括熱引發(fā)劑、光可活化引發(fā)劑和氧化-還原(氧化還原)系統(tǒng)。長(zhǎng)波UV 和可見光光可活化引發(fā)劑包括例如乙基伊紅基團(tuán)、2，2_ 二甲氧基-2-苯基乙酰苯基團(tuán)、其它乙酰苯衍生物、噻噸酮基團(tuán)、二苯甲酮基團(tuán)和莰醌基團(tuán)。熱反應(yīng)性引發(fā)劑的實(shí)例包括4， 4'-偶氮雙(4-氰基戊酸)基團(tuán)，和苯甲?；^氧化物基團(tuán)類似物。數(shù)種商品化低溫自由基引發(fā)劑(例如V-044，可得自Wako Chemicals USA, Inc.，Richmond, Va.)可用于于體溫引發(fā)自由基交聯(lián)反應(yīng)而用上述單體形成水凝膠。金屬離子可用作氧化還原引發(fā)系統(tǒng)中的氧化劑或還原劑。例如，亞鐵離子可以與過氧化物或氫過氧化物組合使用以引發(fā)聚合，或作為聚合系統(tǒng)的部分。在這種情況中，亞鐵離子會(huì)充當(dāng)還原劑。或者，金屬離子可充當(dāng)還原劑。例如，鈰離子(鈰的4+價(jià)狀態(tài))與多種有機(jī)基團(tuán)相互作用，包括羧酸和尿烷，將一個(gè)電子交給金屬離子，并在有機(jī)基團(tuán)上留下一個(gè)引發(fā)基團(tuán)。在此類系統(tǒng)中，金屬離子起氧化劑的作用。對(duì)任一作用潛在合適的金屬離子為任何過渡金屬離子、鑭系元素和錒系元素，它們具有至少兩種易于到達(dá)的氧化狀態(tài)。特別
13有用的金屬離子具有至少兩種只是電荷相差一個(gè)的狀態(tài)。當(dāng)然，最常用的是鐵/亞鐵；銅/ 亞銅；鈰/三價(jià)鈰(cerous)；鈷/亞鈷；V價(jià)釩酸鹽/IV價(jià)釩酸鹽；高錳酸鹽；和錳/亞錳。 可使用含過氧(Peroxygen)的化合物，例如過氧化物和氫過氧化物，包括過氧化氫、叔丁基氫過氧化物、叔丁基過氧化物、苯甲?；^氧化物、枯基過氧化物(cumyl peroxide) 0引發(fā)系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例是一種溶液中的過氧化合物和另一種溶液中的反應(yīng)性離子 (例如過渡金屬)的組合。在這種情況中，當(dāng)兩種含有互補(bǔ)反應(yīng)性官能團(tuán)的部分在應(yīng)用位點(diǎn)處相互作用時(shí)，不需要外部聚合引發(fā)劑，而且聚合自發(fā)進(jìn)行，無需應(yīng)用外部能量或使用外部能量源。官能團(tuán)前體具有能彼此反應(yīng)以形成所述材料(或是在患者體外或是原位)的官能團(tuán)。官能團(tuán)一般具有供聚合用的可聚合基團(tuán)或在親電體-親核體反應(yīng)中彼此反應(yīng)或配置成參與其它聚合反應(yīng)。本文中前體部分討論了聚合反應(yīng)的各個(gè)方面。因此，在一些實(shí)施方案中，前體具有通過例如聚合領(lǐng)域中利用的光引發(fā)或氧化還原系統(tǒng)活化的可聚合基團(tuán)，或者親電官能團(tuán)，其為羰基二咪唑(carbodiimidazole)、磺酰氯、氯碳酸酯、正羥基琥珀酰亞氨基酯、琥珀酰亞氨基酯或磺基琥珀酰亞氨基酯，或者如美國(guó)專利No. 5，410，016或6，149，931中所述，在此通過引用將每一篇完整收入本文，其程度為它們與本文中的明確公開內(nèi)容不抵觸。親核官能團(tuán)可以是例如胺、羥基、羧基和硫醇。另一類親電體是?；惢衔铮缛缑绹?guó)專利No. 6，958，212中所述，其記載了用于使聚合物反應(yīng)的Michael加成方案等。某些官能團(tuán)例如醇或羧酸在生理?xiàng)l件(例如pH 7. 2-11. 0，37°C )下通常不與其它官能團(tuán)(例如胺)反應(yīng)。然而，通過使用活化基團(tuán)例如N-羥基琥珀酰亞胺，此類官能團(tuán)可變得更具反應(yīng)性。某些活化基團(tuán)包括羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)、磺酰氯、芳基鹵、磺基琥珀酰亞氨基酯、N-羥基琥珀酰亞氨基酯、琥珀酰亞氨基酯、環(huán)氧化物、醛、馬來酰亞胺、 亞氨酸酯等等。N-羥基琥珀酰亞胺酯或N-羥基磺基琥珀酰亞胺(MB)基團(tuán)是蛋白質(zhì)或含胺聚合物(例如以氨基為末端的聚乙二醇)交聯(lián)有用的基團(tuán)。NHS-胺反應(yīng)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)動(dòng)力學(xué)有利，但是可經(jīng)由PH或濃度來調(diào)整膠凝速率。NHS-胺交聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致N-羥基琥珀酰亞胺作為副產(chǎn)物形成?；腔蛞已趸问降腘-羥基琥珀酰亞胺具有相對(duì)升高的水中溶解度，因此它們自身體快速清除。NHS-胺交聯(lián)反應(yīng)可以在水溶液中和在緩沖劑(例如磷酸鹽緩沖液(pH 5. 0-7. 5)、三乙醇胺緩沖液(pH 7. 5-9. 0)或硼酸鹽緩沖液(pH 9. 0-12) 或碳酸氫鈉緩沖液(pH9. 0-10.0))存在下進(jìn)行。由于NHS基團(tuán)與水的反應(yīng)，基于NHS的交聯(lián)劑和功能性聚合物的水溶液優(yōu)選在臨交聯(lián)反應(yīng)前制備。這些基團(tuán)的反應(yīng)速率可以通過將這些溶液保持于較低pH(pH 4-7)來延遲。在一些實(shí)施方案中，每種前體只包含親核或親電官能團(tuán)，只要在交聯(lián)反應(yīng)中使用親核前體和親電前體二者。因此，例如，如果交聯(lián)劑具有親核官能團(tuán)例如胺的話，功能性聚合物可具有親電官能團(tuán)例如N-羥基琥珀酰亞胺。另一方面，如果交聯(lián)劑具有親電官能團(tuán)例如磺基琥珀酰亞胺的話，那么功能性聚合物可具有親核官能團(tuán)例如胺或硫醇。因此，可使用功能性聚合物例如蛋白質(zhì)、聚(烯丙胺)或以胺為末端的雙或多官能團(tuán)的聚(乙二醇)。一個(gè)實(shí)施方案具有每種有3至16個(gè)親核官能團(tuán)的反應(yīng)性前體物質(zhì)和每種有2至 12個(gè)親電官能團(tuán)的反應(yīng)性前體物質(zhì)；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值。官能團(tuán)可以是例如能與親核體反應(yīng)的親電體、能與特定親核體例如伯胺反應(yīng)的集團(tuán)、與生物液中的材料形成酰胺鍵的基團(tuán)、與羧基形成酰胺鍵的基團(tuán)、活化的酸官能團(tuán)或其組合。官能團(tuán)可以是例如強(qiáng)親電官能團(tuán)，意味著于室溫和室壓在PH 9.0水溶液中與伯胺有效形成共價(jià)鍵的親電官能團(tuán)和/或通過Michael型反應(yīng)起反應(yīng)的親電基團(tuán)。強(qiáng)親電體可以是不參與Michaels型反應(yīng)的類型或參與Michaels型反應(yīng)的類型。Michael型反應(yīng)指共軛不飽和系統(tǒng)上親核體的1，4加成反應(yīng)。加成機(jī)制可以是純粹極性的，或者經(jīng)由自由基樣中間體狀態(tài)來進(jìn)行；Lewis酸或恰當(dāng)設(shè)計(jì)的氫鍵物質(zhì)可以起催化劑的作用。術(shù)語(yǔ)共軛既可以指用單鍵替代碳-碳、碳-雜原子或雜原子-雜原子多重鍵，又可以指官能團(tuán)對(duì)高分子(例如合成聚合物或蛋白質(zhì))的連接。Michael型反應(yīng)的詳細(xì)討論見美國(guó)專利No. 6，958，212，在此通過引用完整收入本文用于所有目的，其程度為與本文中的明確公開內(nèi)容不抵觸。不參與Michaels型反應(yīng)的強(qiáng)親電體的實(shí)例有琥珀酰亞胺，琥珀酰亞氨基酯，或 NHS酯。Michael型親電體的實(shí)例有丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和其它不飽和可聚合基團(tuán)。水凝膠和水凝膠形成一般而言，可以混合前體來制作共價(jià)交聯(lián)的水凝膠。水凝膠可包含一種或多種治療劑，在合適的時(shí)間段里釋放。水凝膠可預(yù)先或原位制作。當(dāng)原位制作時(shí)，一般在生理?xiàng)l件下在水溶液中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。交聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選不釋放聚合熱或需要外源能量源來弓I發(fā)或觸發(fā)聚合。例如，在眼中一般避免光化學(xué)引發(fā)以避免對(duì)眼的損傷。在注射材料的情況中，可以控制粘度，使得經(jīng)由小直徑導(dǎo)管或針頭來導(dǎo)入材料。當(dāng)預(yù)先制成水凝膠時(shí)，在含水和/或有機(jī)溶劑中制作聚合物。水凝膠一般高度膨脹，如可通過水凝膠在物理約束缺失下在暴露于生理溶液M 小時(shí)具有的重量相對(duì)于水凝膠在形成時(shí)的重量增加超過約50%測(cè)量。膨脹可以以重量或體積來測(cè)量或表示。在一些實(shí)施方案中，膨脹以重量計(jì)或以體積計(jì)超過約1000%、超過約 500%或超過約100% ；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如超過約200%或約300%至約1000%。因而，一些實(shí)施方案包括膨脹以重量計(jì)或以體積計(jì)介于約100%至約2000%之間、介于約200%至約1500%之間或介于約 300%和約1100%之間的水凝膠；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值。高度膨脹的一種辦法是控制交聯(lián)的數(shù)目。另一個(gè)實(shí)施方案是將不與前體共價(jià)交聯(lián)的高分子量水溶性合成或天然聚合物混合入水凝膠前體以用其中分散的這些其它材料實(shí)現(xiàn)交聯(lián)水凝膠。此類材料的實(shí)例包括羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和高分子量PEG，例如高分子量為超過約100，000MW，例如約100，000至約10，000, 000 ；本領(lǐng)于的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約250，000至約1，000, 000。這些添加的材料能大大提高交聯(lián)水凝膠的膨脹，因?yàn)楦咚苄源缶酆衔锉Ａ粼诰W(wǎng)絡(luò)內(nèi)，引起水凝膠結(jié)構(gòu)內(nèi)的滲透壓升高，因此引起水凝膠更多地膨脹。在預(yù)形成脫水的水凝膠中，可以通過伸展材料，然后容許它固化，鎖定分子取向來給予分子取向的角度。這可以通過吸取材料同時(shí)加熱至材料的可結(jié)晶區(qū)的熔點(diǎn)以上的溫度，然后容許可結(jié)晶區(qū)結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)。或者，可使用經(jīng)過干燥的水凝膠的玻璃轉(zhuǎn)化溫度來鎖定分子取向。又或者，在完全脫水(或干燥)之前拉伸凝膠，然后在張力下使材料干燥。分子取向提供了導(dǎo)入水合介質(zhì)時(shí)的各向異性膨脹的一種機(jī)制。然而，可以形成只在徑向尺寸上膨脹，在長(zhǎng)度上既不延長(zhǎng)也不縮短的桿。在淚點(diǎn)塞中可能想要徑向膨脹，但是長(zhǎng)度上的生長(zhǎng)或收縮有時(shí)使裝置保留在外科醫(yī)生放置它的位置處成問題。長(zhǎng)度上的變化引起淚管塞被擠出或難以收回。因而，可制成沒有縱向收縮和/或膨脹的徑向膨脹淚管塞。術(shù)語(yǔ)各向同性意指當(dāng)不受約束時(shí)所有方向上的膨脹是一致的。術(shù)語(yǔ)各向異性意指一個(gè)方向上的膨脹比另一個(gè)方向優(yōu)先，如以下圓柱體，其主要在徑向方向上膨脹以適合淚小管和/或淚點(diǎn)，但是在縱向尺寸沒有可觀的擴(kuò)張或收縮，因此保持外科醫(yī)生放置它的位置。最低限度的長(zhǎng)度增加與顯著的徑向增加組合在治療過程期間提供了改良的塞保留。提高膨脹的另一個(gè)實(shí)施方案是選擇在交聯(lián)時(shí)具有低度溶劑化但隨后變得更加溶劑化且具有有效增大的溶劑化半徑的前體；換言之，前體在交聯(lián)后在溶液中伸展開但在交聯(lián)時(shí)相對(duì)收縮。改變PH、溫度、固體濃度(solid concentration)和溶劑環(huán)境會(huì)引起此類變化。除非另外指明，水凝膠的膨脹是指它在交聯(lián)有效完成時(shí)形成的時(shí)間和以無約束狀態(tài)在體外任何溶液中放置M小時(shí)之后的時(shí)間(此時(shí)可合理假設(shè)它實(shí)現(xiàn)了平衡膨脹狀態(tài)) 之間的體積(或重量)變化。對(duì)于大多數(shù)實(shí)施方案，交聯(lián)在不超過約15分鐘內(nèi)有效完成，使得一般可記錄形成后約15分鐘的初始重量作為初始形成時(shí)的重量。因而，使用如下公式%膨脹=[(在M小時(shí)的重量-初始形成時(shí)的重量)/初始形成時(shí)的重量]*100水凝膠的重量包括水凝膠中溶液的重量。但是，在受到約束的位置形成的水凝膠也可認(rèn)定為高度膨脹的水凝膠，因?yàn)闊o約束狀態(tài)中的膨脹限定了膨脹量。例如，在身體中產(chǎn)生的可膨脹水凝膠的膨脹可受到它的環(huán)境的約束，但是盡管因此，其可以是高度可膨脹水凝膠，如測(cè)量不受約束和/或?qū)辜s束的力量時(shí)的膨脹所證明。反應(yīng)動(dòng)力學(xué)一般由于特定官能團(tuán)而受到控制，除非需要外部引發(fā)劑或鏈轉(zhuǎn)移劑， 在這種情況中觸發(fā)引發(fā)劑或操控轉(zhuǎn)移劑可以是控制步驟。在一些實(shí)施方案中，使用前體的分子量來影響反應(yīng)時(shí)間。由于反應(yīng)性基團(tuán)的濃度較高，分子量較低的前體趨于加快反應(yīng)，使得一些實(shí)施方案使用至少一種分子量小于約1000或約2000道爾頓的前體；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如100至約900道爾頓或500至約1800道爾頓。優(yōu)選地，導(dǎo)致膠凝的交聯(lián)反應(yīng)在小于約2至約10或至約30分鐘內(nèi)發(fā)生；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如至少120秒或介于180至600秒之間。膠凝時(shí)間通過將前體應(yīng)用于平坦表面并測(cè)定當(dāng)以約60度的角度(即陡的角度，接近垂直)傾斜時(shí)平面上基本上沒有向下流動(dòng)時(shí)的時(shí)間來測(cè)量。在原位形成水凝膠的情況中，小于約2分鐘或約1分鐘或約30秒凝膠時(shí)間是有用的； 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約5 至約90秒或約10至約40秒。所得生物相容的交聯(lián)聚合物的交聯(lián)密度受到交聯(lián)劑和功能性聚合物的總體分子量和每個(gè)分子可用官能團(tuán)的數(shù)目的控制。交聯(lián)之間的較低分子量例如500會(huì)產(chǎn)生與較高分子量例如10，000相比高得多的交聯(lián)密度。交聯(lián)密度還可以受到交聯(lián)劑和功能性聚合物溶液的總體百分比固體的控制。提高百分比固體則提高在通過水解而滅活之前親電官能團(tuán)會(huì)與親核官能團(tuán)組合的概率。還有一種控制交聯(lián)密度的方法是通過調(diào)整親核官能團(tuán)對(duì)親電官能團(tuán)的化學(xué)計(jì)量。1比1的比導(dǎo)致最高交聯(lián)密度。交聯(lián)之間具有較長(zhǎng)距離的前體一般更柔軟，更加順從，且更加有彈性。因此，延長(zhǎng)的水溶性區(qū)段(例如聚乙二醇)的長(zhǎng)度趨于提高彈性以產(chǎn)生期望物理特性。因此，一些實(shí)施方案致力于水溶性區(qū)段的分子量在3，000至 100，000或例如10，000至35，000的范圍中的前體。水凝膠的固體含量會(huì)影響它的機(jī)械特性和生物相容性，而且反映各競(jìng)爭(zhēng)性要求之間的平衡。相對(duì)較低的固體含量是有用的，例如介于約2. 5 %至約25 %之間，包括其間的所有范圍和數(shù)值，例如約2. 5%至約10%、約5%至約15%或小于約15%。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)以足夠濃度給水凝膠加載疏水域會(huì)有效減低水凝膠的膨脹。圖12 顯示了這種效果。提高水凝膠中的環(huán)孢菌素A加載減低總體膨脹。用于制作水凝膠的方法用于制作摻有藥物的水凝膠的方法包括例如在有機(jī)溶劑中或在水溶液中制作水凝膠，藥物在水凝膠形成時(shí)就存在或在水凝膠形成后添加至水凝膠中。水凝膠可預(yù)先制作 (預(yù)形成裝置(preformed device))且至少部分脫水或變干，或在形成位點(diǎn)處在溶液中原位制作。用于制作水凝膠的一個(gè)實(shí)施方案是在治療劑存在下在有機(jī)溶劑中制作預(yù)形成裝置。在有機(jī)溶劑中在治療劑(其在該有機(jī)溶劑中可混溶)存在下溶解具有第一類型官能團(tuán)的第一水凝膠前體及具有第二類型官能團(tuán)的第二水凝膠前體。將該溶液導(dǎo)入模具并靜置直至前體通過第一官能團(tuán)和第二官能團(tuán)之間的共價(jià)鍵形成而彼此交聯(lián)。將水凝膠完全或部分干燥以形成脫水的或干燥的水凝膠(干凝膠)。然后取出水凝膠并任選切割或以其它方式修整成另一種形狀或大小。此實(shí)施方案可用于例如給水凝膠加載非水溶性藥劑或耐受有機(jī)相的包封的藥劑。用于在治療劑存在下在有機(jī)溶劑中制作預(yù)形成裝置的一個(gè)實(shí)施方案是在含有治療劑的甲醇中溶解每個(gè)臂末端有親核前體的親電官能團(tuán)的分支聚乙二醇。使前體形成水凝膠，干燥，并根據(jù)需要定形。用于制作水凝膠的另一個(gè)實(shí)施方案是在有機(jī)溶劑中制作預(yù)形成裝置，并在水凝膠形成后給水凝膠加載治療劑。在有機(jī)溶劑中溶解具有第一類型官能團(tuán)的第一水凝膠前體及具有第二類型官能團(tuán)的第二水凝膠前體。將該溶液導(dǎo)入模具并靜置直至前體通過第一官能團(tuán)和第二官能團(tuán)之間的共價(jià)鍵形成而彼此交聯(lián)。將水凝膠完全或部分干燥以形成脫水的或干的水凝膠。添加使交聯(lián)水凝膠膨脹的有機(jī)溶劑(與交聯(lián)期間使用的相同或不同)。此溶劑含有以高濃度溶解的藥劑。容許水凝膠以有機(jī)藥物溶液膨脹，引起一些藥物滲透入水凝膠基質(zhì)。取出凝膠，如上所述再次干燥或放置入非溶劑，例如己烷。非溶劑引起有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑離開凝膠劑且藥劑在凝膠基質(zhì)中沉淀出來，留下藥劑加載的塞。此實(shí)施方案可用于例如加載與特定交聯(lián)官能團(tuán)不相容的藥劑，例如當(dāng)想要前體胺官能團(tuán)在交聯(lián)期間反應(yīng)時(shí)具有伯胺的藥劑。藥物加載和交聯(lián)步驟的這種分離消除了治療劑和交聯(lián)反應(yīng)之間化學(xué)不相容的問題。用于制作水凝膠的一個(gè)實(shí)施方案因此是溶解每個(gè)臂末端有親電官能團(tuán)的分支聚乙二醇及親核前體?？梢詫⑶绑w混合或以其它方式活化以在模具中形成交聯(lián)水凝膠，然后干燥溶劑。將預(yù)形成裝置添加至溶劑，其使交聯(lián)水凝膠膨脹。溶劑含有以高濃度溶解的藥
17物。容許塞以溶劑-藥劑溶液膨脹，引起一些藥物滲透入水凝膠基質(zhì)。取出凝膠，并如上所述干燥或放置入沉淀劑例如己烷。如果沉淀劑與溶劑相容但與凝膠網(wǎng)絡(luò)和治療劑不相容的話，它引起溶劑自凝膠移出，留下藥物在凝膠基質(zhì)中沉淀出，形成藥物加載的塞。用于制作水凝膠的另一個(gè)實(shí)施方案是在治療劑存在下在含水溶劑中制作預(yù)形成裝置。在含水溶劑中在溶劑中存在治療劑下溶解具有第一類型官能團(tuán)的第一水凝膠前體及具有第二類型官能團(tuán)的第二水凝膠前體。將溶液倒入模具并靜置直至前體通過第一官能團(tuán)和第二官能團(tuán)之間的共價(jià)鍵形成而彼此交聯(lián)。將水凝膠完全或部分干燥以形成脫水的或干的水凝膠。然后取出水凝膠并任選切割或以其它方式修整成另一種形狀或大小。此實(shí)施方案可用于例如給水凝膠加載非水溶性藥劑或耐受水相的包封的藥劑?？梢栽诤軇┲?， 例如在溶液或懸浮液中分散藥劑。懸浮液可以是例如包含藥劑的顆?；虬獾乃巹┑膽腋∫骸４藢?shí)施方案可用于例如給水凝膠加載早就在其它聚合物系統(tǒng)中包封的藥劑。也可使用基于水的制造來避免提取包封的藥劑，這會(huì)在一些有機(jī)溶劑中發(fā)生。用于制作水凝膠的一個(gè)實(shí)施方案因此是在含有藥劑的水(例如藥物懸浮液)中溶解具有被親核前體親電活化的末端的分支聚乙二醇。使水凝膠在模具中形成并干燥。自模具取出經(jīng)過干燥的塞，并任選進(jìn)一步加工，例如為了大小或形狀。用于在治療劑存在下原位制作水凝膠的一個(gè)實(shí)施方案是在水溶液中組合前體，其可以用施藥器施用于淚點(diǎn)和/或淚小管，此后形成水凝膠?？梢栽谑┯弥啊⑵陂g或之后將前體與活化劑混合。水凝膠可以與其中分散的治療劑(例如作為溶液、懸浮液、顆粒、膠束或包封)一起放置。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)包裹藥劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)引起藥劑沉淀或自溶液移動(dòng)至懸浮液。因此，一個(gè)實(shí)施方案涉及在溶劑中治療劑存在下，在含水溶劑中混合具有第一類型官能團(tuán)的第一水凝膠前體與具有第二類型官能團(tuán)的第二水凝膠前體。在一個(gè)實(shí)施方案中，分開溶解前體并在提供有效交聯(lián)的活化劑存在下混合。或者，僅僅混合前體就觸發(fā)交聯(lián)。因而，一個(gè)實(shí)施方案是提供在含有低分子量前體(其包含親核體)的低PH(4.0)稀釋溶液中溶解的具有多個(gè)琥珀酰亞氨基末端的分支聚合物。通過與較高PH溶液(8.8)混合來活化此溶液，引發(fā)交聯(lián)機(jī)制。作為稀釋溶液中的懸浮液預(yù)加載藥劑。將溶液應(yīng)用于淚小管，或吸入帶有合適套管(例如27G)的小(例如Icc)注射器并注射入淚小管。原位形成凝膠。交聯(lián)化學(xué)也可在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。因此，一個(gè)實(shí)施方案涉及在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中混合具有第一類型官能團(tuán)的第一水凝膠前體與具有第二類型官能團(tuán)的第二水凝膠前體，任選溶劑中存在治療劑?；蛘?，可以將前體與揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合，任選有藥劑存在， 從而以其它方式制作水凝膠。使前體反應(yīng)以形成裝置，例如桿形淚管塞。揮發(fā)性有機(jī)溶劑指沸點(diǎn)小于約100°c的溶劑。揮發(fā)性有機(jī)溶劑的實(shí)例有甲醇(65°C)，乙醇(78°C)，乙腈 (Sl0C)0在一些實(shí)施方案中，治療劑具有低水溶解度。此方法有利地提供在交聯(lián)水凝膠中容易地包裹藥劑。在一些實(shí)施方案中，在制作水溶液之前或在無菌制造功能性聚合物期間將治療劑與前體混合。然后將此混合物與前體混合以生成交聯(lián)材料，其中包裹生物學(xué)活性物質(zhì)。用于遞送的藥劑的相分離在一些實(shí)施方案中，當(dāng)前體起反應(yīng)以生成交聯(lián)的聚合物水凝膠時(shí)，一種或多種治療劑存在于分開的相中。這種相分離防止治療劑在化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)例如NHS酯和胺基團(tuán)之間的反應(yīng)中沉淀。分開的相還有助于調(diào)控來自交聯(lián)材料或凝膠的活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)，其中 “分開的相”可以是油(水包油乳劑)、可生物降解媒介等等。其中可存在活性劑的可生物降解媒介包括包封媒介，例如微粒、微球、微珠、微團(tuán)粒等等，其中活性劑包封在可生物腐蝕或可生物吸收聚合物中，例如下述各項(xiàng)的聚合物和共聚物聚(酐)，聚(羥酸)，聚(內(nèi)酯)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)_共-聚(乙醇酸)， 聚(原碳酸酯)，聚(己內(nèi)酯)，籠狀分子和包裹分子，如環(huán)糊精，分子篩等等。自聚(內(nèi)酯) 和聚(羥酸)的聚合物和共聚物制成的微球是有用的可生物降解包封媒介。本發(fā)明的一些實(shí)施方案通過提供使用水凝膠控制相對(duì)較低分子量的治療劑種類的釋放的組合物和方法來實(shí)現(xiàn)。首先將治療劑分散或溶解在一種或多種相對(duì)疏水的速率調(diào)節(jié)劑內(nèi)以形成混合物?？蓪⒃摶旌衔镏瞥深w?；蛭⒘＃缓蟀诳缮镂账z基質(zhì)內(nèi)，從而以受控方式釋放水溶性治療劑?；蛘?，可以在水凝膠交聯(lián)期間原位形成微粒。為了控制釋放的目的，在摻入淚管塞之前，可使用多種技術(shù)來包封藥物。這些控制釋放系統(tǒng)可以是懸浮液、油溶液、乳劑、脂質(zhì)體、膠束、植入物和微粒的形式。聚合控制釋放系統(tǒng)常用于藥物工業(yè)以提供持續(xù)釋放，且對(duì)多種基于可生物降解聚合物的在售產(chǎn)品效果較好。合成形式的可生物降解聚合物可包括聚原酸酯、聚酐、聚磷腈(polyphosazene)、聚氨基酸、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酯(例如聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮(polydioxanone)、聚三亞甲基碳酸酯等)，和更常用的聚酯(聚(丙交酯)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))。關(guān)于微粒制作技術(shù)，通常在內(nèi)部水相中(見復(fù)合型乳劑方法(multiple emulsion method))或作為油相中分散的固體(見分散方法(dispersion method))摻入親水性藥物， 而一般在有機(jī)/油相中溶解親脂性藥物(見共溶劑方法(cosolvent method))。關(guān)于溶劑澆鑄(solvent casting)，與共溶劑方法類似地?fù)饺胨幬?，減去微粒形成所必需的連續(xù)相。 關(guān)于熔體擠出或壓縮技術(shù)，可以在溶劑缺失下以它們的初始狀態(tài)摻入藥物。存在這些摻入技術(shù)的變型，而且可以調(diào)整，因?yàn)槎鄠€(gè)變量(例如藥物加載、溶解度、溶劑選擇和混合、聚合物濃度、聚合物類型，以及共混物、賦形劑、靶定釋放持續(xù)時(shí)間、藥物穩(wěn)定性等)在選擇將藥物摻入聚合物基質(zhì)的最好選項(xiàng)中發(fā)揮作用。在一種方法中，通過在第二不可混溶相中分散可聚合相自可聚合大分子或單體形成水凝膠微球，其中可聚合相含有引發(fā)導(dǎo)致交聯(lián)的聚合所需要的至少一種成分且不可混溶體相含有引發(fā)交聯(lián)所需要的另一種成分以及相轉(zhuǎn)移劑。可以在可聚合相中分散或原位形成含有水溶性治療劑的預(yù)形成微粒以形成乳劑。在將可聚合相分散入適當(dāng)大小的微球之后， 以受控方式引發(fā)乳劑和不可混溶相的聚合和交聯(lián)，因此在水凝膠微球中包裹微粒?？梢岳缭谖⑶?、微粒和/或微滴中包括顯色劑。本發(fā)明的實(shí)施方案包括用于形成基于復(fù)合水凝膠的基質(zhì)和具有包裹治療性化合物的微球的方法和組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在具有疏水性質(zhì)(也稱作疏水微域)的微粒中包裹生物活性藥劑，以延遲包裹藥劑的滲漏。在一些情況中，該復(fù)合材料具有兩種相分散，其中兩種相都是可吸收的，但是不是可混溶的。例如，連續(xù)相可以是親水網(wǎng)絡(luò)(例如水凝膠，其可以是或不是交聯(lián)的)，而分散相可以是疏水的(例如油、脂肪、脂肪酸、蠟、氟代烴或其它合成或天然水不混相，在本文中一般稱作“油”或“疏水”相)。油相包裹藥物且通過藥物較慢地分配入水凝膠來提供釋放屏障。水凝膠反過來又保護(hù)油免于被酶(例如脂肪酶)降解及被天然存在的脂質(zhì)和表面活性劑溶解。預(yù)期后者只有限地滲透入水凝膠，例如由于疏水性、分子量、構(gòu)造、擴(kuò)散阻力等。在溶解度在水凝膠基質(zhì)中有限的疏水藥物的情況中，顆粒形式的藥物也可充當(dāng)釋放速率改進(jìn)劑。疏水微域當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)自身可被降解或被快速清除，使之難以在體內(nèi)直接使用含有包裹藥劑的微滴或微粒來實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的釋放。然而，根據(jù)本發(fā)明，疏水微域被保留在凝膠基質(zhì)中。凝膠基質(zhì)保護(hù)疏水微域免于被快速清除，但是不損害微滴或微粒緩慢釋放它們內(nèi)容物的能力?？?例如)在凝膠基質(zhì)或微域中包括顯色劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備疏水相和水溶性分子化合物(例如蛋白質(zhì)、肽或其它水溶性化學(xué)品)水溶液的微乳劑。該乳劑是“油包水(water-in-oil)”型(油作為連續(xù)相)， 而非“水包油(oil-in-water)”系統(tǒng)(其中水是連續(xù)相)。藥物遞送的其它方面見美國(guó)專利6，632，457 ；6，379，373 ；和6，514，534，在此通過引用將每一篇完整收入本文。此外， 2008年2月6日提交的美國(guó)流水號(hào)12/012，808及其優(yōu)先權(quán)文件2007年2月6日提交的 60/899，898(在此通過引用將每一篇完整收入本文)記載的藥物遞送方案也可用于本文中的水凝膠和淚管塞和顆粒。治療劑遞送的受控速率也可以用本文中公開的系統(tǒng)通過治療劑對(duì)交聯(lián)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的可降解的共價(jià)附著來獲得。可以控制共價(jià)附著的性質(zhì)以能夠控制釋放速率從幾小時(shí)至幾周或更長(zhǎng)。通過使用自具有一定水解時(shí)間范圍的多種連接制成的復(fù)合物，可以將控制釋放概況延長(zhǎng)更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。為了控制釋放的目的，在摻入淚管塞之前，可使用多種技術(shù)來包封藥劑。這些控制釋放系統(tǒng)可以是懸浮液、油溶液、乳劑、脂質(zhì)體、膠束、植入物和微粒的形式。聚合控制釋放系統(tǒng)常用于藥物工業(yè)以提供持續(xù)釋放，且對(duì)多種基于可生物降解聚合物的在售產(chǎn)品效果較好。合成形式的可生物降解聚合物可包括聚原酸酯、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酯(例如聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚三亞甲基碳酸酯等)，和更常用的聚酯 (聚(丙交酯)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))。由于它們的生物相容性、可生物降解性和機(jī)械強(qiáng)度，聚酯例如聚(丙交酯)(PLA) 及其乙醇酸共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)可用作藥物載體。它們通過酯主鏈的水解被降解，而且它們的降解產(chǎn)物(即乳酸和乙醇酸)是代謝化合物。通過水解的降解是指共價(jià)鍵在水中無需酶的作用，自發(fā)斷裂；可水解降解材料因此會(huì)在不含酶的水溶液中隨時(shí)間降解。由于它們卓越的生物相容性、可生物降解性和機(jī)械強(qiáng)度，聚酯例如聚(丙交酯) (PLA)及其乙醇酸共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)最常用作藥物載體。它們通過酯主鏈的水解被降解，而且它們的降解產(chǎn)物(即乳酸和乙醇酸)是代謝化合物。將藥物摻入聚酯可使用多種技術(shù)來實(shí)施，例如熔體擠出，壓縮，溶劑澆鑄，注射模制，原位聚合和微粒和/或納米顆粒。微?？赏ㄟ^上述擠出、壓縮或澆鑄的聚合物系統(tǒng)的?；瘉硇纬?，或者它們可使用下述技術(shù)來形成，例如噴霧干燥，噴霧-冷凍干燥，相分離(凝聚)和溶劑蒸發(fā)。 溶劑蒸發(fā)可采用不同技術(shù)(如下文的圖所例示)來包封藥物，這取決于藥物的親脂性和/ 或親水性。將藥物摻入聚酯可使用多種技術(shù)來實(shí)施，例如熔體擠出，壓縮，溶劑澆鑄，注射模制，原位聚合和微粒和/或納米顆粒。微?？赏ㄟ^上述擠出、壓縮或澆鑄的聚合物系統(tǒng)的?；瘉硇纬?，或者它們可使用下述技術(shù)來形成，例如噴霧干燥，噴霧-冷凍干燥，相分離(凝聚)和溶劑蒸發(fā)。溶劑蒸發(fā)可采用不同技術(shù)(如下文圖5所例示)來包封藥物，這取決于藥劑的親脂性和/或親水性。關(guān)于微粒制作技術(shù)，通常在內(nèi)部水相中(見圖5的復(fù)合型乳劑方法)或作為油相中分散的固體(見圖5的分散方法)摻入親水藥劑，而一般在有機(jī)/油相中溶解親脂藥劑 (見圖5的共溶劑方法)。關(guān)于溶劑澆鑄，與共溶劑方法減去微粒形成所必需的連續(xù)相類似地?fù)饺胨巹ｊP(guān)于熔體擠出或壓縮技術(shù)，一般在溶劑缺失下以它們的初始狀態(tài)摻入藥劑。 存在這些摻入技術(shù)的變型，而且應(yīng)當(dāng)根據(jù)案例來調(diào)整，因?yàn)槎鄠€(gè)變量(例如藥物加載、溶解度、溶劑選擇和混合、聚合物濃度、聚合物類型，以及共混物、賦形劑、靶定釋放持續(xù)時(shí)間、藥物穩(wěn)定性等)在選擇將藥物摻入聚合物基質(zhì)的最好選項(xiàng)中發(fā)揮作用。來自植入物、微粒和很大程度上的原位形成裝置的藥劑釋放依賴于多個(gè)因素且可通過多個(gè)因素來調(diào)整以調(diào)控持續(xù)和/或爆發(fā)釋放(burst release) 0表1列出了影響來自這些可生物降解聚合物系統(tǒng)的藥劑釋放的一些因素。表 1
潛在影響自PLA和PLGA可生物降解系統(tǒng)的持續(xù)和/或爆發(fā)釋放的因素(未根據(jù)重要性排 m聚合物分子量聚合物濃度分子量分布藥物加載端基化學(xué)內(nèi)-IL劑大小丙交酯/乙交酯比內(nèi)-顆粒大小晶體vs.無定形賦形劑藥物加載藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性藥物溶解度產(chǎn)品干燥和干燥速率裝置幾何學(xué)(表面積)殘余溶劑親水性/疏水性pH孔隙度溫度藥物/聚合物相互作用溶劑類型和濃度注射位置和濃度生物降解水凝膠一般是水可降解的，如可通過水凝膠在體外在過量的水中可溶解(通過水可降解基團(tuán)的降解來實(shí)現(xiàn))而測(cè)量。此測(cè)試預(yù)示體內(nèi)水解驅(qū)動(dòng)的溶解，與細(xì)胞或蛋白酶驅(qū)動(dòng)的降解不同。水凝膠可選擇成在幾天、幾周或幾個(gè)月里可吸收，這取決于選擇的藥物、治療的疾病、需要的釋放持續(xù)時(shí)間和選擇的具體藥物的釋放概況。可生物降解連接可以是水可降解或酶可降解的。例示性的水可降解可生物降解連接包括乙交酯、dl-丙交酯、1-丙交酯、二氧雜環(huán)己酮(dioxanone)、酯、碳酸酯和三亞甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和寡聚物。例示性的酶可生物降解連接包括金屬蛋白酶和膠原酶可切割的肽連接?？缮锝到膺B接的實(shí)例包括聚(羥酸)、聚(原碳酸酯)、聚(酐)、聚 (內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)、聚(膦酸酯)的聚合物和共聚物。然而，重要的是，聚酐或其它降解成酸性成分的常規(guī)使用可降解材料趨于在眼中引起炎癥。然而，水凝膠可排除此類材料，而且可不含聚酐、酐鍵或降解成酸或二酸的前體。
21或者，例如，可使用SG (琥珀酰亞氨基戊二酸酯)、SS (琥珀酰亞氨基琥珀酸酯)、SC (琥珀酰亞氨基碳酸酯)、SAP (琥珀酰亞氨基己二酸酯)、羧甲基羥基丁酸(CM-HBA)，而且它們具有水解不穩(wěn)定的酯連接。也可使用更多疏水連接，例如辛二酸酯連接，這些連接的可降解性比琥珀酸酯、戊二酸酯或己二酸酯連接低。如果想要生物相容交聯(lián)聚合物是生物可再吸收或可吸收的話，可使用一種或多種在官能團(tuán)之間具有可生物降解連接的前體。可生物降解連接任選還充當(dāng)一種或多種前體的親水核。對(duì)于每種辦法，可生物降解連接可選擇成所得可生物降解生物相容交聯(lián)聚合物會(huì)在期望時(shí)間段里降解或被吸收。交聯(lián)水凝膠降解一般會(huì)通過使用水可降解材料時(shí)可生物降解區(qū)段的水驅(qū)動(dòng)水解來進(jìn)行。如果使用聚乙醇酸酯作為可生物降解區(qū)段的話，例如交聯(lián)聚合物可制成在約1至約30天里降解，這取決于網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)密度。類似地，基于聚己內(nèi)酯的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)可制成趨于在約1至約8個(gè)月里降解。降解時(shí)間一般隨使用的可降解區(qū)段的類型而變化，次序如下聚乙醇酸酯<聚乳酸酯<聚三甲基碳酸酯<聚己內(nèi)酯。也可包括包含酯連接的聚合物以提供期望的降解速率，在酯附近增加或減少基團(tuán)以提高或降低降解速率。因此，有可能使用可降解區(qū)段來構(gòu)建具有期望降解概況(自幾天至多月)的水凝膠。類似地，可制作可生物降解膠囊或顆粒，包括在水凝膠基質(zhì)內(nèi)。膠囊或顆?？删哂信c水凝膠基質(zhì)相同或不同的降解時(shí)間。用于淚管塞的水凝膠水凝膠可用作淚管塞(淚管塞或淚小管內(nèi)塞)。已知多種形狀和大小的淚管塞。 最簡(jiǎn)單的形狀可能是固體桿，它的末端是平的或圓的。桿的外部形狀可以基本上是圓柱體， 意味著它沒有突起，而是具有直的側(cè)面?；蛘?，桿可以在膨脹之前具有頭部分和軸部分。對(duì)于用作淚管塞，干的或脫水的水凝膠的長(zhǎng)度可以是例如約0. 5mm至約15mm ；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約2至約4mm。對(duì)于大體長(zhǎng)方形的水凝膠，可使用例如約0. 1至約1. Omm的寬度。例如，在放置后膨脹約2倍的情況中，約0. 3mm直徑會(huì)為大多數(shù)患者提供松緊合適。閱讀此公開文本后顯然的是，更大的膨脹率會(huì)支持使用更小直徑的塞，而且涵蓋此類更小的大小。“通配”塞比需要為特定點(diǎn)裁大小的塞(如聚(己內(nèi)酯-共-丙交酯)或硅酮塞的情況)優(yōu)選。本文所述水凝膠可用作淚管塞。高度膨脹水凝膠對(duì)在原地膨脹時(shí)提供牢固定位是有用的。柔韌且平滑水凝膠的牢固定位和舒適有助于自塞遞送藥物的治療的高度保留和高度患者順從。高度膨脹還支持“一種大小適合所有使用者”，因?yàn)樗梢灾瞥膳蛎浿吝m合。 全合成性質(zhì)消除了變異性及污染物、雜質(zhì)、免疫原和變應(yīng)原的來源。塞可以作為單一材料來制作和使用，意味著塞整體用一種基質(zhì)材料制成，例如不添加覆蓋物、套管、包套、外涂層、 儲(chǔ)庫(kù)部分或其它添加材料。一些實(shí)施方案制成具有均勻的宏觀結(jié)構(gòu)，使得它們沒有進(jìn)入水凝膠的開口，即該材料缺乏通道或大孔結(jié)構(gòu)，注意，水凝膠會(huì)具有某些天然孔隙度。均質(zhì)塞可包括其中分散的藥劑。與眼科藥物釋放系統(tǒng)不同，無需切割或侵入過程，就可以塞裁大小以進(jìn)行放置。塞可以是水解可生物降解的。根據(jù)解釋，水解降解是指水溶液中自發(fā)的一種過程， 即無需酶作用就能發(fā)生。生物降解可以介于約5至約365天之間；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約1周至約30周，至少約30天，約30天至約90天；約45天。相對(duì)于基于細(xì)胞或基于酶的降解，水解降解的優(yōu)點(diǎn)在于降解速率可預(yù)測(cè)。共價(jià)交聯(lián)水凝膠具有通常沒意識(shí)到的勝過非交聯(lián)水凝膠的優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是團(tuán)聚體(藻酸鹽)或離子交聯(lián)在凝膠應(yīng)變時(shí)趨于斷裂和再形成，使得產(chǎn)生永久形狀改變。因此， 水能自淚管塞設(shè)置中的此類材料擠出。但是共價(jià)交聯(lián)的水凝膠響應(yīng)應(yīng)變而吸收水且不再形成它們的交聯(lián)。共價(jià)交聯(lián)還可用于提供具有甚至在水合時(shí)也容許用鑷子或工具牢固夾住并用力取出的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度的凝膠。一些淚管塞包括在顆?；蚰z囊中包裹的治療劑，該顆?；蚰z囊以與淚管塞中的水凝膠不同的速率降解。更快的速率加速藥物遞送，而更慢的速率延遲藥物遞送?？墒褂么祟愃俾实慕M合來隨時(shí)間遞送期望劑量方案。例如，附圖所示一種或多種遞送系統(tǒng)的組合容許作為所述速率之和的遞送概況。例如，圖10顯示了既以非包封形式包括又作為微球提供的藥物。非包封藥物更加快速地遞送藥物，而包封藥物延遲遞送，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)且有效的劑量。圖13圖示了用于放置淚管塞的方法。一個(gè)實(shí)施方案是將淚管塞完全放置在患者內(nèi)，使得塞絲毫沒有在淚點(diǎn)外。塞的頂部可放置成與淚點(diǎn)齊平，以在淚點(diǎn)中提供場(chǎng)所，不自患者伸出。另一個(gè)實(shí)施方案是淚管塞放置成一部分在淚點(diǎn)外，使得在膨脹時(shí)產(chǎn)生塞的“頭”。 頭可以易于夾住，以易于在材料充分膨脹(例如體積增大至少2倍或4倍)的情況中取出。一些實(shí)施方案包括淚管塞有疏水涂層，其延遲膨脹，不阻止膨脹。涂層能幫助使用者，即通過足夠久地延遲膨脹以確保合適的貼合。在一些實(shí)施方案中，選擇并應(yīng)用涂層，其厚度有效延遲膨脹，延遲的平均值介于約10至約300秒之間；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)，涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如平均延遲約15秒或30秒或約30 秒至約60秒。例示性的厚度為約1至約1000微米；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)立即領(lǐng)會(huì)， 涵蓋在明確所述范圍內(nèi)的所有范圍和數(shù)值，例如約10至約100微米，小于約800微米，或約 100至約500微米。淚管塞可使用本文所述材料來制作，而且可如本文所述用于藥物遞送。因而，淚管塞及其制作方法的一個(gè)實(shí)施方案是自微粒堿性鹽(例如硼砂二水合物或磷酸氫二鈉)和微粒三賴氨酸形成的桿。將各成分添加入經(jīng)修飾聚乙二醇(PEG)在碳酸二甲酯(DMC)中的溶液以形成懸浮液。然后使該懸浮液干燥以形成含有懸浮顆粒的固體。然后將該固體熔化并定形以形成淚管塞。PEG是經(jīng)過修飾的，使得它能與三賴氨酸反應(yīng)而形成交聯(lián)水凝膠。通過形成在DMC (它是PEG的溶劑但三賴氨酸和鹽的非溶劑)中的懸浮，反應(yīng)性種類不能共混合和反應(yīng)。添加水提供所有三種成分的共同溶劑，這容許反應(yīng)進(jìn)行。然后將塞插入潮濕的點(diǎn)。 一旦與濕氣接觸，塞吸收水，液化并膨脹，它起反應(yīng)而原位形成水凝膠。形成懸浮液的方法可如本文所述改變，以實(shí)現(xiàn)凝膠時(shí)間、膨脹和模數(shù)。出于治療目的，可以將藥物摻入懸浮液， 以釋放入淚液或組織。用于遞送的治療劑水凝膠可包括治療劑。具有水凝膠的淚管塞可用于遞送治療劑。特定眼疾病的治療依賴于在合適的時(shí)間段里將合適劑量的藥劑遞送至眼。表2列出了病癥和治療的一些實(shí)施方案。表2:病癥及相應(yīng)治療
權(quán)利要求
1.一種用于阻斷或減少穿過人眼淚點(diǎn)或淚小管的淚流并將藥物遞送至眼的醫(yī)療假體， 其包含尺寸能通過淚點(diǎn)的脫水的共價(jià)交聯(lián)的合成親水聚合物水凝膠，該脫水的水凝膠吸收生理水而在截面寬度上膨脹至至少Imm且順從地安裝在淚小管中，該水凝膠包含分散在該水凝膠以釋放至眼的治療劑，該水凝膠當(dāng)容許在體外于生理鹽水中完全水合時(shí)具有以重量或體積計(jì)至少約50%的含水量。
2.權(quán)利要求1的假體，其中該脫水的水凝膠在淚小管中放置10分鐘內(nèi)膨脹至至少Imm 的寬度。
3.權(quán)利要求2的假體，其中該水凝膠為在長(zhǎng)度上伸展且干燥的。
4.權(quán)利要求3的假體，其中伸展的量使該水凝膠的長(zhǎng)度增加至少約1.5倍。
5.權(quán)利要求1的假體，其進(jìn)一步包含顯色劑，該顯色劑以在沒有機(jī)器幫助的情況下有效提供該藥劑對(duì)人的可見性的濃度存在。
6.權(quán)利要求3的假體，當(dāng)將該脫水的水凝膠在體外放置入生理溶液時(shí)，其對(duì)于該藥物提供基本上零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)，如可通過該藥物隨時(shí)間的釋放曲線的斜率測(cè)量，該曲線在約第2天時(shí)的總累積釋放百分比與約75%總累積釋放之間基本上為直線。
7.權(quán)利要求6的假體，其中所述藥物被包封在遍及該水凝膠分散的微球集合內(nèi)，該集合選擇成具有只有約20至約300微米的顆粒直徑范圍以及提供零級(jí)釋放所必需的大小分布，因?yàn)橄鄬?duì)較小的微球釋放藥物相對(duì)于該范圍內(nèi)的較大顆粒更加快速。
8.權(quán)利要求7的假體，其中該直徑范圍為約20至約150微米。
9.權(quán)利要求7的假體，其進(jìn)一步包含額外量的藥物，該額外量分散在水凝膠內(nèi)而沒有包封在微球內(nèi)，該額外量提供該額外量藥物釋放的初始爆發(fā)，如可通過該藥物隨時(shí)間的累積釋放曲線測(cè)量，其中，當(dāng)將該脫水的水凝膠在體外放置入生理溶液時(shí)該初始爆發(fā)介于0% 與約35%總藥物累積釋放之間，且其中與該微球關(guān)聯(lián)的藥物基本上不促成該初始爆發(fā)。
10.權(quán)利要求9的假體，其中該水凝膠在水中通過化學(xué)水解而自發(fā)降解。
11.權(quán)利要求10的假體，其基本上由水凝膠、含有該藥物的微球和額外量的藥物組成。
12.權(quán)利要求9的假體，其中該藥物在水溶液中基本上不溶。
13.權(quán)利要求9的假體，其中該藥物在水溶液中基本上可溶。
14.權(quán)利要求1的假體，其中該水凝膠是包含多個(gè)通過自由基引發(fā)而聚合的可聚合基團(tuán)的第一合成聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
15.權(quán)利要求1的假體，其中該水凝膠是包含至少三個(gè)第一官能團(tuán)的第一合成水溶性聚合物和包含至少三個(gè)第二官能團(tuán)的第二合成水溶性聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物，其中該第一和第二官能團(tuán)彼此反應(yīng)而形成共價(jià)鍵且由此形成水凝膠作為合成的交聯(lián)水凝膠。
16.權(quán)利要求15的假體，其中該第一聚合物包含聚乙二醇且該第一官能團(tuán)是琥珀酰亞胺，且其中該第二官能團(tuán)選自胺和硫醇。
17.權(quán)利要求1的假體，其中該藥物為拉坦前列素，且該拉坦前列素在至少約4周的時(shí)間里在體內(nèi)自淚小管中放置的水凝膠中以有效降低罹患開角型青光眼或眼高壓的患者中升高的眼內(nèi)壓的量釋放，該水凝膠原地膨脹時(shí)具有不超過約1立方毫米的體積。
18.權(quán)利要求1的假體，其中該藥物為莫西沙星，且該莫西沙星在至少約6天的時(shí)間里可在體內(nèi)自淚小管中放置的水凝膠中以有效實(shí)質(zhì)性減少該眼處的金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量釋放入眼的淚膜，該水凝膠原地膨脹時(shí)具有不超過約1立方毫米的體積。
19.權(quán)利要求18的假體，其中該莫西沙星為堿形式。
20.一種制造用于阻斷或減少穿過人眼淚點(diǎn)或淚小管的淚流并將藥物遞送至眼的假體的方法，其包括自可水解降解的材料形成多個(gè)微球，其中該微球含有所述藥物，清洗該微球，將該微球分開以獲得直徑范圍介于約20和約300微米之間的微球集合，將該微球與合成聚合物水凝膠前體混合，并在管中自該前體形成水凝膠，其中該微球遍及該水凝膠分散，自所述管擠出水凝膠，將該水凝膠的長(zhǎng)度伸展至少約2倍，所得的水凝膠的最大截面寬度小于約1mm，使該水凝膠脫水，將經(jīng)過干燥的水凝膠切割或折斷成小于約5mm的長(zhǎng)度，并在該集合范圍內(nèi)選擇微球直徑分布，使得當(dāng)將該脫水的水凝膠假體在體外放置入生理溶液時(shí)，對(duì)于該藥物顯示基本上零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)，如可通過該藥物隨時(shí)間自該假體的釋放曲線的斜率測(cè)量，該曲線在約第2天時(shí)的總累積百分比藥物釋放與約75%總累積釋放之間基本上為直線；該脫水的水凝膠吸收生理水而在截面寬度上膨脹至至少Imm且順從地安裝在淚小管中，且該水凝膠當(dāng)容許在體外于生理鹽水中完全水合時(shí)具有以重量或體積計(jì)至少約50%的含水量。
21.權(quán)利要求20的方法，其中該脫水的水凝膠在淚小管中放置10分鐘內(nèi)膨脹至至少 Imm的寬度。
22.權(quán)利要求20的方法，其進(jìn)一步包括將顯色劑以在沒有機(jī)器幫助的情況下有效提供該假體對(duì)人的可見性的濃度放置入該水凝膠中。
23.權(quán)利要求20的方法，其進(jìn)一步包括在該水凝膠內(nèi)混合額外量的沒有包封在微球內(nèi)的藥物，該額外量提供該額外量的藥物釋放的初始爆發(fā)，如可通過該藥物隨時(shí)間的累積釋放曲線測(cè)量，其中，當(dāng)將該脫水的水凝膠在體外放置入生理溶液時(shí)該初始爆發(fā)介于0%與約 35%總藥物累積釋放之間，且其中微球制造或加載期間與該微球關(guān)聯(lián)的藥物基本上不促成該初始爆發(fā)。
24.權(quán)利要求20的方法，其中該水凝膠在水中通過化學(xué)水解而自發(fā)降解。
25.權(quán)利要求20的方法，其中該水凝膠是包含多個(gè)通過自由基引發(fā)而聚合的可聚合基團(tuán)的第一合成聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
26.權(quán)利要求20的方法，其中該水凝膠是進(jìn)一步包含至少三個(gè)第一官能團(tuán)的合成聚合物水凝膠前體和包含至少三個(gè)第二官能團(tuán)的第二合成水溶性聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物，該第一和第二官能團(tuán)彼此反應(yīng)而形成共價(jià)鍵且由此形成該水凝膠作為合成的交聯(lián)水凝膠。
27.權(quán)利要求20的方法，其中該藥物為拉坦前列素或莫西沙星。
28.權(quán)利要求27的方法，其中該藥物為莫西沙星且為堿形式。
29.一種用藥物治療眼的眼疾病的方法，其包括在眼的淚小管中放置脫水的合成水凝膠，由此阻斷或減少穿過淚小管的淚流，該脫水的水凝膠吸收生理水而在放置約10分鐘內(nèi)在截面寬度上膨脹至至少Imm且順從地安裝在淚小管中，該水凝膠包含分散在該水凝膠以釋放至眼的治療劑，且該水凝膠當(dāng)容許在體外于生理鹽水中完全水合時(shí)具有以重量或體積計(jì)至少約50%的含水量，其中該水凝膠當(dāng)在淚小管中水合時(shí)具有小于約1立方毫米的體積，且在至少約6天的時(shí)間里釋放有效治療該眼疾病量的藥物，如可通過該藥物在該眼的淚膜中的濃度測(cè)量。
30.權(quán)利要求四的方法，其進(jìn)一步包括在該水凝膠中以在沒有機(jī)器幫助的情況下有效提供該藥劑對(duì)患者的可見性的量提供顯色劑。
31.權(quán)利要求四的方法，該水凝膠在水中通過化學(xué)水解而自發(fā)降解。
32.權(quán)利要求四的方法，其中該水凝膠是包含多個(gè)通過自由基引發(fā)而聚合的可聚合基團(tuán)的第一合成聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物，或其中該水凝膠是包含至少三個(gè)第一官能團(tuán)的第一合成水溶性聚合物和包含至少三個(gè)第二官能團(tuán)的第二合成水溶性聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物，該第一和第二官能團(tuán)彼此反應(yīng)而形成共價(jià)鍵且由此形成水凝膠作為合成的交聯(lián)水凝膠，或其中該水凝膠是包含聚乙二醇的第一合成聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物，且第一官能團(tuán)為琥珀酰亞胺，且其中第二官能團(tuán)選自胺和硫醇。
33.權(quán)利要求四的方法，其中該藥物為拉坦前列素，且該拉坦前列素在至少約4周的時(shí)間里在體內(nèi)自淚小管中放置的水凝膠中以有效降低罹患開角型青光眼或眼高壓的患者中升高的眼內(nèi)壓的量釋放。
34.權(quán)利要求四的方法，其中該藥物為莫西沙星，且該莫西沙星在至少約6天的時(shí)間里在體內(nèi)自淚小管中放置的水凝膠中以有效實(shí)質(zhì)性減少該眼處的金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量釋放入眼的淚膜。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該莫西沙星為堿形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于阻斷或減少穿過人眼的淚點(diǎn)或淚小管的淚流并將藥物遞送至眼的醫(yī)療假體，其包含尺寸能通過淚點(diǎn)的脫水的共價(jià)交聯(lián)的合成親水聚合物水凝膠，該脫水的水凝膠吸收生理水而在截面寬度上膨脹至至少1mm且順從地安裝在淚小管中，該水凝膠包含分散在該水凝膠以釋放至眼的治療劑，該水凝膠當(dāng)容許在體外于生理鹽水中完全水合時(shí)具有以重量或體積計(jì)至少約50％的含水量。
文檔編號(hào)A61M5/00GK102395401SQ201080016295
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
發(fā)明者A.S.索尼, C.D.布里扎德, M.巴塞特, P.賈雷特 申請(qǐng)人:因賽普特有限責(zé)任公司