專利名稱：藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡及使用藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的藥物釋放方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡及使用其的藥物釋放方法，具體而言， 涉及能夠在較短時間內(nèi)有效地緩釋陰離子性眼科用藥劑的、適用于日拋型角膜接觸鏡的、 藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡及使用其的藥物釋放方法。另外，作為相關(guān)申請的互相參考， 本申請要求2008年2月20日申請的日本特愿2009-037862號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容作為特別公開而援引于此。
背景技術(shù)：
角膜接觸鏡佩戴者已達1600萬人，作為最常見的醫(yī)療器械而受到廣泛認可。角膜接觸鏡市場中，水凝膠制角膜接觸鏡占總體的70%以上，其中，日拋型水凝膠制角膜接觸鏡的占有率最高。一般來說，日拋型水凝膠制角膜接觸鏡的佩戴時間最長約為18個小時。眼病包括青光眼、傳染病、過敏等，特別是以花粉癥為代表的季節(jié)性眼過敏在日常生活中較為普遍，因此需要簡便且有效的治療方法。作為該眼過敏治療藥，正廣泛使用滴眼液形式的色甘酸鈉，但該藥劑在滴眼時伴隨有刺激，因此必須添加清涼劑、粘多糖等緩解刺激性后使用(參照日本特開2004-59583號公報及日本特開2005-187407號公報，這些記載作為特別公開而援引于此)。日本特開2004-59583號公報是通過混合清涼劑來緩解含色甘酸鈉液劑帶有的刺激感、異物感的。日本特開2005-187407號公報，是通過添加的粘多糖使淚液的粘度升高來抑制色甘酸鈉的吸收，從而緩解眼刺激的技術(shù)。但是，就這些方法來說，并不是充分緩解色甘酸鈉的眼刺激性的方法，實際上還需要添加其他藥劑來使用。另一方面，最近，對于通過預(yù)防用藥來對花粉癥等過敏進行預(yù)防的方法進行了各種研究。例如，有報道表明，若從發(fā)病前開始事先滴眼施用過敏治療藥，則能夠抑制發(fā)病時的發(fā)癢。但是，即使是在過敏發(fā)病后停止佩戴角膜接觸鏡并進行滴眼治療的患者，對于從發(fā)病前開始停止佩戴角膜接觸鏡并進行滴眼治療仍會有所抗拒，因此，預(yù)先滴眼施用季節(jié)性過敏治療藥的預(yù)防治療并未普及。角膜接觸鏡佩戴者在患有眼病時，需中止佩戴并通過滴眼來進行治療，因而在不能進行視力矯正方面有很大不滿。以消除該不滿為目的，公開了使角膜接觸鏡中含有治療藥來進行施用的技術(shù)(參照日本特開2004-307574號公報及日本特開2003-301014號公報，這些記載作為特別公開援引于此)。這些方法是通過角膜接觸鏡原材料中的成分與治療藥成分之間的離子交換反應(yīng)來控制釋放的。日本特開2004-307574號公報公開了一種藥物緩釋性角膜接觸鏡，其中，水凝膠的構(gòu)成成分中使用2 50摩爾％的陽離子性單體，并且相對于該陽離子性單體混合了 30 90摩爾％的陰離子性單體，緩慢釋放作為治療藥的分子內(nèi)具有羧基、磺酸基、磷酸基的陰離子性藥劑。日本特開2003-301014號公報公開了一種聚合物內(nèi)部具有陽離子性取代基的藥物緩釋性眼用透鏡，其為由親水性單體與側(cè)鏈中具有磷酸基的甲基丙烯酸酯的共聚物形成的離子性眼用透鏡。
在使用如日本特開2004-307574號公報及日本特開2003-301014號公報中所述的角膜接觸鏡來控制藥物釋放時，具有離子相互之間的共同作用強從而能夠減緩釋放速度的特征，在花費盡可能長的時間、至少M個小時以上緩慢釋放方面有效。但是，在將它們用作最長佩戴約18個小時后丟棄的日拋型角膜接觸鏡時，無法期待有效的藥物治療，因此并不實用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有的問題而完成的，其目的在于，提供低刺激且有效地施用以季節(jié)性眼病作為對象的過敏治療藥的技術(shù)，具體而言，提供在矯正視力的同時能夠低刺激且有效地緩釋過敏治療藥劑等陰離子性藥劑的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡。特別而言，本發(fā)明的目的在于，提供適用于日拋用角膜接觸鏡的、能夠在較短時間內(nèi)緩釋過敏治療藥劑的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡。本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，用于緩釋地釋放藥物，其特征在于，從佩戴開始約4個小時內(nèi)的初期釋放量為所含藥劑總量的50%以下，并且，在至少14個小時內(nèi)釋放所述藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡中含有的所述藥物的80%以上。具體而言，本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，是至少由包括陽離子性單體和陰離子性單體的離子性單體構(gòu)成的水凝膠，其特征在于，相對于構(gòu)成所述凝膠的單體的總量，所述離子性單體的構(gòu)成比率為5摩爾％以上且20摩爾％以下，所述陰離子性單體相對于所述陽離子性單體的含量為15摩爾％以上且25摩爾％以下。本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，其特征在于，含有0. 5 5. Omg的至少具有1個以上羧基的陰離子性藥劑。本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，其特征在于，所述陰離子性藥劑為色甘酸鈉、色甘酸鉀。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供在矯正視力的同時低刺激且有效地緩釋過敏治療用藥劑的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡。因此，在花粉癥等季節(jié)性眼病的情況下，由于能夠從發(fā)病前開始佩戴角膜接觸鏡的同時用藥，因此，在患者的治療意識較低的時期仍能保持用藥依從性，能夠?qū)崿F(xiàn)安全的預(yù)防治療。特別而言，根據(jù)本發(fā)明，過敏治療用藥劑在約18個小時內(nèi)有效地緩釋完畢，因此可實際應(yīng)用于日拋型角膜接觸鏡。


圖1是表示色甘酸鈉在眼內(nèi)的釋放率的曲線圖。
具體實施例方式本發(fā)明是對佩戴角膜接觸鏡進行過敏治療時使用的陰離子性藥劑的適當(dāng)用量、緩釋時間、以及能夠盡量減小對眼的刺激的方法進行了反復(fù)研究的結(jié)果。首先，本發(fā)明人對具有眼刺激性的陰離子性藥劑，特別是對用于花粉癥等的色甘酸鈉等的初期釋放量的控制方法進行了研究。通常，陰離子性藥劑從角膜接觸鏡緩釋的過程如下最初，透鏡表面附近含有的藥劑被迅速釋放到淚液中，然后，與透鏡原材料中的陽離子性基團形成離子相互作用的陰離子性藥劑通過與淚液中的負離子成分進行離子交換反應(yīng)而游離，從而被持續(xù)釋放。持續(xù)釋放的時間和量，由所含藥劑在透鏡中的特性決定，其能夠通過原材料的交聯(lián)密度進行控制。因此，初期釋放量的控制，是指對透鏡表面附近含有的藥劑的釋放和剛佩戴后藥劑的釋放進行控制。研究結(jié)果表明，對陰離子性藥劑的從佩戴角膜接觸鏡開始約4個小時內(nèi)的所謂初期釋放量進行控制是有效的。具體而言，將角膜接觸鏡中含有的陰離子性藥劑含量的初期釋放量限制為角膜接觸鏡中含有的藥劑總量的1/2以下，并使余下的量緩慢釋放?？紤]到作為本發(fā)明目的的在日拋型角膜接觸鏡方面的應(yīng)用，優(yōu)選使余下的量在佩戴后約14個小時至約18個小時內(nèi)釋放完畢。本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，是至少由包括陽離子性單體和陰離子性單體的離子性單體構(gòu)成的水凝膠，其特征在于，相對于構(gòu)成所述凝膠的單體的總量，所述離子性單體的構(gòu)成比率為5摩爾％以上且20摩爾％以下，所述陰離子性單體相對于所述陽離子性單體的含量為15摩爾％以上且25摩爾％以下。在本發(fā)明中，作為能夠使用的離子性單體，可以列舉具有陽離子解離性的陽離子性單體、以及具有陰離子解離性的陰離子性單體。在本發(fā)明中，作為可以使用的陰離子性單體，只要是具有羧基、磷酸基及磺酸基等所謂被稱為陰離子性基團的取代基的單體，則沒有特殊限制，可以列舉例如(甲基)丙烯酸、琥珀酸甲基丙烯酰氧乙酯、磷酸(甲基)丙烯酰氧乙酯，磷酸(甲基)丙烯酰氧甲酯等， 特別優(yōu)選為琥珀酸甲基丙烯酰氧乙酯。在本發(fā)明中，作為可以使用的陽離子性單體，只要是具有叔氨基、胍基、脒基等銨基、季銨基、锍基、氧錫基、轔基等所謂被稱為陽離子性基團的取代基的單體，則沒有特殊限制，可以列舉例如乙烯基芐基二甲基戊基銨鹽、乙烯基芐基二甲基正丁基銨鹽、甲基丙烯酰丙基三甲基氯化銨、乙烯基芐基三乙基銨鹽等乙烯基芐基三烷基銨鹽(特別是氯化銨)； 2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨鹽、2-甲基丙烯酰氧乙基二甲基乙基銨鹽、2-甲基丙烯酰氧乙基二甲基正戊基銨鹽等甲基丙烯酸乙酯(特別是氯化銨)等，特別優(yōu)選為甲基丙烯酰丙基三甲基氯化銨。本發(fā)明的角膜接觸鏡的原材料的特征在于，使包括陰離子性單體、陽離子性單體的離子性單體的混合量相對于構(gòu)成藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的單體總量為5摩爾％ 以上且20摩爾％以下而使用。透鏡原材料的離子性單體的總量大于20摩爾％時，雖然可以增加陰離子性藥劑的含量，但離子性單體的比例若變大，則角膜接觸鏡的含水率變高，交聯(lián)密度降低，因此，控制藥劑持續(xù)釋放變得困難，會在約3個小時的較短時間內(nèi)釋放大部分的陰離子性藥劑。此外，透鏡原材料的離子性單體的總量小于5摩爾％時，藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡中可含有的陰離子性藥劑的含量也降低，不能實現(xiàn)有效的藥劑釋放。此外，不能得到充分的含水率，因而作為軟性角膜接觸鏡的實用性不足。此外，在本發(fā)明中，還具有如下特征在構(gòu)成藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的20 摩爾％的離子性單體的含量中，以使陰離子性單體的含量相對于陽離子性單體的含量為15 摩爾％以上且25摩爾％以下的比例進行混合。通過使陽離子性單體相對于陰離子性單體過量，能夠形成與陰離子性藥劑有效的相互作用。
該過量的陽離子性基團的量，可以在使陰離子性單體的比例在15 25摩爾％的范圍內(nèi)的條件下進行調(diào)整，由此，也能夠?qū)﹃庪x子性藥劑的含量進行適當(dāng)選擇。此外，藥劑的釋放控制受到離子性單體的混合量的影響的同時，還受到角膜接觸鏡原材料的分子間交聯(lián)的影響。在構(gòu)成藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的離子性單體的含量為5摩爾％以上且20摩爾％以下的情況下，由于含水率低，因此利用交聯(lián)密度的作用的藥物釋放控制最為有效地表現(xiàn)出來。若離子性單體的比例變大，則角膜接觸鏡的含水率變高，交聯(lián)密度降低，因而控制藥劑持續(xù)釋放變得困難，因此，大部分的陰離子性藥劑會在約4個小時的短時間內(nèi)釋放出來。即，不能實現(xiàn)作為本發(fā)明目的的、佩戴4個小時后所含陰離子性藥劑的釋放量在1/2以下。此外，就各離子性單體的量來說，優(yōu)選以相對于陽離子性單體為15 25摩爾％的比例混合陰離子性單體。在以長期持續(xù)釋放作為目的的情況下，可以如日本特開 2004-307574號公報中公開的那樣，使用2 50摩爾％的陽離子性單體，并且相對于該陽離子性單體混合30 90摩爾％的陰離子性單體，但其作為本發(fā)明主旨的日拋型角膜接觸鏡并不優(yōu)選。本發(fā)明的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡用于1天佩戴用途時，不能有效地釋放所含的全部陰離子性藥劑，而是殘留在透鏡內(nèi)。在本發(fā)明中，作為可以用于藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的藥物，沒有特殊限定， 但優(yōu)選為陰離子性藥劑。其中，作為本發(fā)明中的陰離子性藥劑，可以列舉分子內(nèi)至少具有一個以上羧基的陰離子性藥劑。特別是在本發(fā)明的目的之一的拋棄型角膜接觸鏡的情況下， 考慮到在約14個小時至約18個小時內(nèi)使其緩釋完畢，優(yōu)選具有羧基的陰離子性藥劑。作為本發(fā)明中可以使用的陰離子性藥劑，優(yōu)選具有羧基的藥劑，但并沒有特殊限制，可以列舉以季節(jié)性眼病作為對象的陰離子性過敏治療藥。作為該陰離子性過敏治療藥， 可以列舉曲尼司特、阿扎司特、鹽酸左卡巴斯汀、氨來咕諾及奧洛他定等，其中，還可以列舉色甘酸鈉、色甘酸鉀等。此外，作為陰離子性藥劑，并不限定于過敏治療藥，可以列舉鹽酸洛美沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、妥舒沙星等抗菌劑；白內(nèi)停、谷胱甘肽等白內(nèi)障治療藥；普拉洛芬、溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉等消炎鎮(zhèn)痛劑。此外，也可以將它們中的2種以上混合使用。色甘酸鈉作為對季節(jié)性眼病、特別是對花粉癥有效的治療藥而周知，但由于其的刺激性，也是應(yīng)用時患者的不滿較高的治療藥，而根據(jù)本發(fā)明，能夠解決該問題。若從本發(fā)明的主旨出發(fā)，考慮到能夠在約14個小時至約18個小時內(nèi)有效地釋放完畢，以及角膜接觸鏡的透明性、視力矯正能力等功能，優(yōu)選陰離子性藥劑的含量為每1片透鏡0. 5 5. Omg0當(dāng)含量大于5. Omg時，由于佩戴角膜接觸鏡后的初期釋放，有時產(chǎn)生眼刺激、異物感；當(dāng)含量少于0. 5mg時，無法期待藥劑的有效性。在考慮到色甘酸鈉等的情況下，更加優(yōu)選為1. 0 3. Omg0能夠吸收的藥劑的量，可以通過構(gòu)成藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的陽離子性單體的過剩量進行適當(dāng)調(diào)節(jié)。本發(fā)明是涉及在約14個小時至約18個小時內(nèi)能夠有效地釋放陰離子性藥劑的日拋角膜接觸鏡的技術(shù)，因此，必須使陰離子性藥劑的含量較少，并且還必須使釋放速度較快。因此是減少了過剩的陽離子性基團的量的混合量。本發(fā)明中能夠使用的單體及角膜接觸鏡的制造，可以根據(jù)日本特開2004-307574號公報的記載來實施。在本發(fā)明中，作為除上述包括陽離子性單體和陰離子性單體的離子性單體之外能夠使用的單體，可以列舉親水性單體、疏水性單體、交聯(lián)性單體。親水性單體，是以使所得聚合物水合而形成軟質(zhì)水凝膠的同時進行陰離子性藥劑的吸收作為目的而添加的，分子內(nèi)至少具有1個以上的親水性基團即可，可以列舉例如 (甲基)丙烯酸羥甲酯、(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥丙酯，(甲基)丙烯酸2，3_ 二羥丙酯，2-聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、丙烯酰胺、2-聚丙二醇(甲基)丙烯酸酯、N，N- 二甲基丙烯酰胺、N, N- 二甲基甲基丙烯酰胺，N-乙烯基吡咯烷酮等，也可以使用這些中的2種以上。在本發(fā)明中，為了以控制陰離子性藥劑的緩釋作為目的來控制含水率，也可以使用疏水性單體。通過使用疎水性單體，能夠?qū)?、疎水性藥劑的吸收量等進行調(diào)節(jié)。能夠使用的疎水性單體，可以列舉例如甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酰胺、硅氧烷基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸乙基己酯和(甲基)丙烯酸十二酯等。為了使角膜接觸鏡原材料的分子間形成交聯(lián)，也可以使用交聯(lián)性單體。交聯(lián)性單體的混合量，優(yōu)選相對于構(gòu)成藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡的單體的含量為10摩爾％以下。當(dāng)大于10摩爾％時，透鏡變硬，作為角膜接觸鏡的實用性變差。在本發(fā)明中，作為能夠使用的交聯(lián)性單體，可以列舉例如二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亞甲基雙丙烯酰胺，二(甲基)丙烯酸丙二醇酯等雙官能團化合物。 此外，在本發(fā)明中，為了實現(xiàn)更加舒適的佩戴感，還可以向透鏡運輸用儲存液中添加薄荷醇等清涼劑。作為清涼劑，只要是薄荷醇、樟腦等能夠在滴眼液中使用的物質(zhì)則可以添加。例如，在向運輸用儲存液中混合薄荷醇的情況下，優(yōu)選為0.01%以下，若不期待較大的清涼效果，則可以混合約0. 005%。實施例以下，通過實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。(評價方法)色甘酸鈉的吸收量的測定將含有色甘酸鈉的角膜接觸鏡在生理鹽水中浸漬48個小時以上，使含有的色甘酸鈉全部釋放到生理鹽水中。通過高效液相色譜法(HPLC，日本分光(株)公司制)對釋放后的生理鹽水中的色甘酸鈉進行定量，將其作為透鏡中的色甘酸鈉吸收量。色甘酸鈉在眼內(nèi)的釋放率的測定使白色家兔佩戴含有色甘酸鈉的角膜接觸鏡4個小時及18個小時，然后，將取出的角膜接觸鏡在生理鹽水中浸漬48個小時以上，使殘留的色甘酸鈉全部釋放到生理鹽水中。通過高效液相色譜法(HPLC，日本分光(株)公司制)對釋放后的生理鹽水中的色甘酸鈉進行定量，將其作為透鏡中的色甘酸鈉殘留量。由該殘留量計算釋放率。形狀穩(wěn)定性將色甘酸鈉釋放前與釋放后的角膜接觸鏡置于生理鹽水中，使用角膜接觸鏡投影儀，對透鏡尺寸進行測定。將釋放前后無尺寸變化、變形的情況評價為〇，將觀察到尺寸變化、變形的情況評價為X。
透鏡佩戴初期的佩戴感評價使人佩戴含有色甘酸鈉的角膜接觸鏡，對佩戴初期的刺激及異物感進行評價。將未感覺到刺激、異物的情況評價為〇，將感覺到極小刺激、異物的情況評價為Δ，將有刺激、 異物感的情況評價為X。含水率使含水狀的共聚物在減壓下、常溫中干燥1晝夜，測定此時的重量_。然后，將透鏡在純水中浸漬，使其被水完全飽和，測定此時的重量(Wl)。根據(jù)下述式，由這些重量求出含水率。含水率(重量％) = [(ffl-W2)/ffl] X 100Wl 飽和含水時的重量W2 透鏡脫水干燥時的重量(實施例1)按照表1中所示的比例，將甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA) (46. 2g ；0. 35摩爾)、甲基丙烯酸2-羥丙酯(HPMA) (37. 6g ；0. 26摩爾)、甲基丙烯酰丙基三甲基氯化銨(MAPTAC) (12. 2g ；0. 055摩爾)、琥珀酸甲基丙烯酰氧乙酯(MOESA) (3. 2g ；0. 013摩爾)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA) (0. 8g ；0. 004摩爾)以及偶氮二異丁腈(AIBN) 3000ppm(外部)混合， 在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，將單體混合液裝入角膜接觸鏡用成型模具中，使其在50 100°C的范圍內(nèi)用M個小時升溫，得到聚合物。使所得聚合物冷卻至室溫，從容器中取出后，在約60°C的蒸餾水中浸漬約4個小時，從而使其水合溶脹。通過在 25°C下使該角膜接觸鏡在預(yù)先配制的0. 05重量％的色甘酸鈉(DSCG)水溶液IOmL中浸漬 3個小時，使角膜接觸鏡中含有色甘酸鈉。(實施例2) 按照表1所示的比例，將HEMA (46. 2g ;0. 35摩爾)、HPMA (37. 6g ;0·洸摩爾)、 MAPTAC (12. 9g ；0. 058 摩爾),MOESA (2. 5g ；0. 011 摩爾),EDMA (0. 8g ；0. 004 摩爾)以及 AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(實施例3)按照表1所示的比例，將HEMA (46. 2g ；0. 35摩爾)、HPMA (37. 6g ；0.沈摩爾)、 MAPTAC (13. 3g ；0. 060 摩爾),MOESA (2. Ig ；0. 009 摩爾),EDMA (0. 8g ；0. 004 摩爾)以及 AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(實施例4)按照表1所示的比例，將HEMA (54. 4g ；0. 42摩爾)、HPMA (37. 6g ；0.沈摩爾)、 MAPTAC (6. 65g ；0. 03 摩爾),MOESA (1. 5g ；0. 007 摩爾),EDMA (0. 7g ；0. 003 摩爾)以及 AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(實施例5)按照表1所示的比例，將HEMA (41. 6g ；0. 32摩爾)、HPMA (37. 6g ；0.洸摩爾)、 MAPTAC (24. 2g ；0. 11 摩爾),MOESA (6. 21g ；0. 027 摩爾),EDMA (0. 8g ；0. 004 摩爾)以及 AIBN3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(比較例1)按照表1 所示的比例，將 HEMA (49. Ig ；0. 38 摩爾)、HPMA (22. 2g ；0. 15 摩爾)、 MAPTAC (28. 9g ；0. 13 摩爾),MOESA (7. 13g ；0. 031 摩爾),EDMA (0. 7g ；0. 004 摩爾)以及 AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(比較例2)按照表1 所示的比例，將 HEM/U40. Og ；0. 51 摩爾)、MAPTAC(11. 37g ；0. 051 摩爾)、 磷酸甲基丙烯酰氧乙酯(MOEP) (5. 41g;0. 025摩爾)、EDMA(0. 7g;0. 004摩爾)以及AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。(比較例3)按照表1 所示的比例，將 HEMA(51. 2g ；0. 39 摩爾)、HPMA(35. 4g ；0. M 摩爾)、 MAPTAC (6. 4g ；0. 028 摩爾),MOESA (6. 4g ；0. 028 摩爾),EDMA (0. 6g ；0. 003 摩爾)以及 AIBN 3000ppm(外部)混合，在進行充分地氮氣置換下，攪拌約1個小時。攪拌后，與實施例1同樣地進行聚合、水合溶脹，使之含有色甘酸鈉。將通過使離子性單體的總量發(fā)生變化、而根據(jù)過剩的陽離子性單體的量使色甘酸鈉的含量變化的角膜接觸鏡作為實施例1 5，對色甘酸鈉的含量、4個小時后、14個小時后及18個小時后的釋放率、形狀穩(wěn)定性進行測定，確認所有角膜接觸鏡均能夠?qū)嶋H應(yīng)用。艮口， 在一天的佩戴時間內(nèi)，能夠緩釋出幾乎角膜接觸鏡中吸收的藥劑的總量，因此作為治療用角膜接觸鏡有效。此外，進行與實施例1同樣的分析評價，結(jié)果是，就比較例1來說，由于離子性單體增加，形狀變得不穩(wěn)定。就比較例2來說，由于陰離子性單體相對于陽離子性單體的含量多，無法吸收發(fā)揮有效性的充足量的藥劑。此外，由于色甘酸鈉的釋放時間變?yōu)镸個小時以上的較長時間，不適合用作日拋角膜接觸鏡。就比較例3來說，由于不存在有助于色甘酸鈉的吸收的陽離子基團，因此無法含有表現(xiàn)出有效性的充足量的色甘酸鈉。圖1中示出了實施例1、比較例1及比較例2的色甘酸鈉在眼內(nèi)的釋放率。由圖1可知，實施例1顯示出了能夠?qū)嶋H應(yīng)用于日拋角膜接觸鏡的色甘酸鈉的釋放時間。此外，比較例1由于離子性單體增加，初期的4個小時內(nèi)釋放出了吸收的藥劑中的 70%，顯示出差的實用性；比較例2如日本特開2004-307574號公報所示，由于在長時間內(nèi)
持續(xù)釋放，因而顯示出作為日拋角膜接觸鏡并不實用的方面。
權(quán)利要求
1.一種藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，用于緩釋地釋放藥物，其特征在于，從佩戴開始約4個小時內(nèi)的初期釋放量為所含藥劑總量的50%以下，并且，在至少14個小時內(nèi)釋放所述藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡中含有的所述藥物的80%以上。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，是至少由包括陽離子性單體和陰離子性單體的離子性單體構(gòu)成的水凝膠，其特征在于，相對于構(gòu)成所述凝膠的單體的總量，所述離子性單體的構(gòu)成比率為5摩爾％以上且20 摩爾％以下，所述陰離子性單體的相對于所述陽離子性單體的含量為15摩爾％以上且25摩爾％以下。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，其特征在于，含有0.5 5. Omg的至少具有1個以上羧基的陰離子性藥劑。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡，其特征在于，所述陰離子性藥劑為色甘酸鈉、色甘酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供在矯正視力的同時能夠低刺激且有效地緩釋過敏治療藥劑等陰離子性藥劑的藥物緩釋性水凝膠角膜接觸鏡。該目的通過提供至少由包括陽離子性單體和陰離子性單體的離子性單體構(gòu)成的水凝膠來實現(xiàn)，所述水凝膠具有如下特征相對于構(gòu)成所述凝膠的單體的總量，所述離子性單體的構(gòu)成比率為5摩爾％以上且20摩爾％以下，所述陰離子性單體相對于所述陽離子性單體的含量為15摩爾％以上且25摩爾％以下。
文檔編號A61L27/00GK102316832SQ20108000819
公開日2012年1月11日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者佐藤隆郎, 市之川彩, 松永透, 酒井修 申請人:千壽制藥株式會社, 株式會社實瞳