專(zhuān)利名稱(chēng)：一種水凝膠角膜接觸鏡藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及隱形眼鏡的合成及藥物在眼鏡中的裝載與釋放。
背景技術(shù)：
眼部疾病的治療目前主要通過(guò)藥物完成。在此過(guò)程中，過(guò)低的藥物濃度不能起到治療作用；過(guò)高的藥物濃度則會(huì)產(chǎn)生副作用，甚至?xí)p害正常的組織器官。此外，治療效果還取決于藥物能否在患病部位保持足夠的時(shí)間。目前使用的眼用制劑中，90%以上為滴眼劑或眼膏劑，在眼部停留時(shí)間僅2min左右，僅1~7%的藥物能被有效利用，大部分藥物經(jīng)鼻淚管排出或者經(jīng)鼻腔進(jìn)入血液系統(tǒng)，造成使用不便、利用率低、治療效果不明顯等缺點(diǎn)。為提高藥物療效，往往要增加藥物濃度和滴加次數(shù)，但過(guò)多藥物會(huì)損害正常的眼部組織和器官。為了克服上述普通眼用制劑的缺點(diǎn)，研究者使用諸如增粘劑、角膜滲透劑、片狀插入物等藥物載體來(lái)延長(zhǎng)藥物在眼部的停留時(shí)間，或增加眼部的器官如角膜、鞏膜、結(jié)膜對(duì)藥物的滲透性能。這些藥物載體在一定程度上增強(qiáng)了藥物的療效，但在使用過(guò)程中仍存在具有一定的刺激性、粘附性差、易被眼睛當(dāng)做異物排出、存在藥物暴釋的危險(xiǎn)等問(wèn)題。作為藥物載體，角膜接觸鏡可延長(zhǎng)藥物的停留時(shí)間，控制藥物的釋放速度，增加藥物的使用效率，降低副作用，同時(shí)又具有使用簡(jiǎn)單、方便等特點(diǎn)，在眼藥傳遞領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。水凝膠吸水后柔軟而富有彈性，不易造成組織損傷，又能被賦予一定的光學(xué)性能，能很好地滿(mǎn)足人們矯正視力和“自然視覺(jué)”的要求，成為制造角膜接觸鏡的一類(lèi)主導(dǎo)材料。目前市面上使用的角膜接觸鏡分為兩種硬鏡和軟鏡。而水凝膠是制備軟性角膜接觸鏡的主要原料。傳統(tǒng)的水凝膠角膜接觸鏡是通過(guò)引發(fā)劑引發(fā)單體甲基丙烯酸羥乙酯進(jìn)行自由基共聚反應(yīng)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。盡管聚甲基丙烯酸羥乙酯具有較好的柔軟性和彈性，但是其含水量較低、透氧性能較差，因此這類(lèi)角膜接觸鏡不適合長(zhǎng)期佩戴。為了改善聚甲基丙烯酸羥乙酯的透氧性能，研究者將親水性單體如N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羥乙酯共聚制備水凝膠，所得水凝膠的含水量增加，這就改善了角膜接觸鏡的佩戴舒適度；含水量的增加使得水凝膠的透氧量也相應(yīng)的增加，從而延長(zhǎng)了水凝膠角膜接觸鏡的佩戴時(shí)間。然而，過(guò)多的含水量又會(huì)照成水凝膠的彈性模量下降以及易變形等缺點(diǎn)而無(wú)法滿(mǎn)足角膜接觸鏡矯正視力的要求，同時(shí)親水性單體也會(huì)增加角膜接觸鏡的蛋白質(zhì)吸附，增加滋生細(xì)菌的幾率。此外，傳統(tǒng)的水凝膠角膜接觸鏡也缺乏與藥物相互作用的配體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述傳統(tǒng)隱形眼鏡的不足，提供一種用于眼病治療、控制眼藥釋放的新型水凝膠角膜接觸鏡載體。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述材料的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到一種水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，該載體由含雙鍵的殼聚糖衍生物、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)在引發(fā)劑存在下聚合制備而成。相應(yīng)藥物可以通過(guò)共聚或者吸附的方式負(fù)載到水凝膠角膜接觸鏡藥物載體中。
在本發(fā)明中，甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩爾比為7 8:2，優(yōu)選為7. 4:2 ;所述含雙鍵的殼聚糖衍生物為甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮總質(zhì)量的
O.1% 1%，進(jìn)一步為O. 2% O. 7%,以O(shè). 3% O. 5%為最佳。殼聚糖具有可降解性、良好的生物相容性和優(yōu)良的抗菌性等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明將雙鍵殼聚糖衍生物引入水凝膠，提高水凝膠間的網(wǎng)孔尺寸和增加了水凝膠網(wǎng)絡(luò)的連通性，從而增加水凝膠角膜接觸鏡的透氧量。含雙鍵的殼聚糖衍生物有甲基丙烯酸酐改性的殼聚糖、丙烯酸改性的殼聚糖、甲基丙烯酸改性的殼聚糖、甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖、甲基丙烯酸和乳酸改性的殼聚糖。優(yōu)選的殼聚糖衍生物有甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖、甲基丙烯酸和乳酸改性的殼聚糖。含雙鍵的殼聚糖衍生物中雙鍵的接枝率在5 49%之間，進(jìn)一步為10 40%，最佳的接枝率為15 35%。為了增加水凝膠對(duì)疏水性藥物的控釋能力，水凝膠角膜接觸鏡中引入環(huán)糊精，而引入的方式通過(guò)在聚合過(guò)程中引入同時(shí)含環(huán)糊精和雙鍵的殼聚糖的衍生物(其在本發(fā)明中仍屬于含雙鍵的殼聚糖衍生物)。這樣的具有環(huán)糊精接枝的含雙鍵的殼聚糖衍生物主要有環(huán)糊精和甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖、環(huán)糊精和甲基丙烯酸酐改性的殼聚糖，優(yōu)選的這樣殼聚糖衍生物采用環(huán)糊精和甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖。具有環(huán)糊精接枝的含雙鍵的殼聚糖衍生物中，環(huán)糊精的接枝率在1(Γ51%之間，進(jìn)一步15 40%，最佳的接枝率25 35%。本發(fā)明的上述含雙鍵的殼聚糖衍生物一般以醋酸水溶液的形式加入反應(yīng)；該含雙鍵的殼聚糖衍生物醋酸水溶液中，含雙鍵的殼聚糖衍生物的質(zhì)量含量為O. 5 5%，優(yōu)選為
O.5 2%，進(jìn)一步為1% ;其中醋酸的質(zhì)量濃度為O. 5 2%，進(jìn)一步為1%。本發(fā)明中的引發(fā)劑可選用硫酸氨(APS)和四甲基乙二胺(TEMED)，其中硫酸氨與四甲基乙二胺的摩爾比為I :0.9 I. 1，優(yōu)選I :1。引發(fā)劑的用量為甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮總質(zhì)量的O. I 1%(Maps+tmeda Mhema+nvp)，優(yōu)選為O. 3 O. 7%，以O(shè). 5%為佳。本發(fā)明的聚合反應(yīng)采用水為溶劑，故引發(fā)劑可以直接加入反應(yīng)體系，也可以水溶液的形式加入聚合體系進(jìn)行聚合反應(yīng)，而雙鍵殼聚糖衍生物可以1%醋酸水溶液的形式加入聚合體系進(jìn)行聚合反應(yīng)，溶劑水可在混合時(shí)或反應(yīng)前根據(jù)情況無(wú)需加入或繼續(xù)補(bǔ)充。聚合反應(yīng)中，使水的質(zhì)量達(dá)到反應(yīng)體系(包括各反應(yīng)物，如HEMA、NVP、雙鍵殼聚糖衍生物和引發(fā)劑，以及水)總質(zhì)量的30 40%，優(yōu)選為32 37%，最優(yōu)選為35%。本發(fā)明的聚合反應(yīng)溫度為35°C 90°C，優(yōu)選為40°C 60°C，反應(yīng)時(shí)間為O. 2 5小時(shí)，優(yōu)選I 2小時(shí)。本方法的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，可以通過(guò)共聚或者吸附的方式負(fù)載藥物，在使用時(shí)又可以使藥物平穩(wěn)緩慢地釋放出來(lái)。該負(fù)載過(guò)程詳見(jiàn)下式
權(quán)利要求
1.一種水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于該載體由含雙鍵的殼聚糖衍生物、甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在引發(fā)劑存在下聚合制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩爾比為7 8:2 ;所述含雙鍵的殼聚糖衍生物為甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮總質(zhì)量的O. 1% 1%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩爾比為7. 4:2 ;所述含雙鍵的殼聚糖衍生物為甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮總質(zhì)量的O. 3% O. 5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述含雙鍵的殼聚糖衍生物選自甲基丙烯酸酐改性的殼聚糖、丙烯酸改性的殼聚糖、甲基丙烯酸改性的殼聚糖、甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖、甲基丙烯酸和乳酸改性的殼聚糖、環(huán)糊精和甲基丙烯酸羥乙酯改性的殼聚糖、環(huán)糊精和甲基丙烯酸酐改性的殼聚糖；所述含雙鍵的殼聚糖衍生物中雙鍵的接枝率為5 49% ;具有環(huán)糊精接枝的含雙鍵的殼聚糖衍生物中，環(huán)糊精的接枝率為10 51%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述含雙鍵的殼聚糖衍生物中雙鍵的接枝率為1(Γ40% ;具有環(huán)糊精接枝的含雙鍵的殼聚糖衍生物中，環(huán)糊精的接枝率為15 40%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于含雙鍵的殼聚糖衍生物以醋酸水溶液的形式加入反應(yīng)，該含雙鍵的殼聚糖衍生物醋酸水溶液中，含雙鍵的殼聚糖衍生物的質(zhì)量含量為O. 5 5%，醋酸的質(zhì)量濃度為O. 5 2%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺，所述硫酸氨與四甲基乙二胺的摩爾比為I :0. 9 I. 1，所述引發(fā)劑的質(zhì)量為甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮總質(zhì)量O. I 1%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述聚合反應(yīng)在水中進(jìn)行，水的質(zhì)量為各反應(yīng)物和水總質(zhì)量的30 40%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于聚合反應(yīng)溫度為.35°C 90°C，反應(yīng)時(shí)間為O. 2 5小時(shí)。
10.權(quán)利要求I所述的水凝膠角膜接觸鏡藥物載體的制備方法，其特征在于將甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮混合后，加入含雙鍵的殼聚糖衍生物醋酸水溶液以及引發(fā)劑，補(bǔ)加或維持反應(yīng)體系中的溶劑水，各物質(zhì)混合均勻后倒入模具中進(jìn)行聚合反應(yīng)，反應(yīng)后在水中浸泡脫模，得到水凝膠角膜接觸鏡藥物載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水凝膠角膜接觸鏡藥物載體，該載體由含雙鍵的殼聚糖衍生物、甲基丙烯酸羥乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在引發(fā)劑存在下聚合制備而成。本發(fā)明所提供的三元共聚物水凝膠聚合后吸水溶脹透明性良好，無(wú)明顯形變發(fā)生，保水性能佳，透氧值高，藥物負(fù)載量大，抗蛋白質(zhì)吸附能力強(qiáng)于二元共聚物水凝膠。上述具有好的透氧性能和藥物控釋能力新型角膜接觸鏡藥物載體，其性能符合角膜接觸鏡的基本要求，可控制眼藥的釋放，具有較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C08F226/10GK102631711SQ20121015338
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者張國(guó)俊, 胡小紅, 邱杰 申請(qǐng)人:金陵科技學(xué)院