專利名稱：糖皮質(zhì)激素組合物治療重度和不受控哮喘的用途的制作方法
糖皮質(zhì)激素組合物治療重度和不受控哮喘的用途
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療重度和不可控哮喘用的方法、器具和組合物。其提供將高劑量的合適的可吸入皮質(zhì)類固醇輸送至下肺的小和中心氣道而不需要同時給藥口服皮質(zhì)類固醇或明顯降低對口服皮質(zhì)類固醇的這種同時給藥的需要的手段。該方法顯著提高霧化的可吸入皮質(zhì)類固醇輸送到中心和下周肺的支氣管、細(xì)支氣管和肺泡中并減少皮質(zhì)類固醇沉積到上肺的支氣管和氣管以及口咽區(qū)域中并由此顯著減少或完全消除與高劑量可吸入皮質(zhì)類固醇的給藥相關(guān)的不合意的繼發(fā)(例如口咽)癥狀。該方法利用允許由于重度和不可控哮喘而具有受損的呼吸型式的哮喘患者的治療參數(shù)個體化的器具。哮喘在全世界是慢性發(fā)病率和死亡率的主要成因并且是最盛行的慢性病之一，估計3億人患有此病癥。哮喘患者可能具有容易用經(jīng)口、全身或吸入療法控制的輕度形式的哮喘或難以控制和治療的重度形式的哮喘。重度形式的哮喘與增強的支氣管高反應(yīng)性和與慢性重度和不受控或差受控的哮喘癥狀相關(guān)。已做出許多控制哮喘的嘗試，特別著重于控制和治療重度和不可控哮喘發(fā)作的患者。但是，由于各個體對環(huán)境觸發(fā)因素的反應(yīng)程度獨一無二，哮喘不同地影響各患者。這自然影響各種藥療和治療的給藥類型、劑量和途徑。Global Initiative for Asthma (GINA)哮喘指南已確定哮喘嚴(yán)重程度的測定。 重度和不可控哮喘被GINA指南分類為階段IV和階段V，通常要求與吸入皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給藥口服皮質(zhì)類固醇。對階段IV而言，優(yōu)選治療是將中至高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇與長效吸入β-激動劑聯(lián)合。對階段V而言，通過口服糖皮質(zhì)類固醇進(jìn)一步補充上述藥療法。這兩種治療都已知造成嚴(yán)重副作用或與嚴(yán)重副作用相關(guān)聯(lián)，且長期使用高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇可能加重這些副作用。如上所述，為成功治療重度和不可控哮喘，已做出許多嘗試。這些嘗試包括開發(fā)新的更有力的藥物，例如更有力的皮質(zhì)類固醇氟替卡松以及實施肺給藥的新噴霧技術(shù)。Eur. J. Clin. Pharmacol, 57:637-41 (2001)描述了在健康志愿者吸入輸送丙酸氟替卡松中比較大體積儲霧罐(spacer)和氟替卡松噴霧器(FP-neb)的研究。大體積 (750毫升)儲霧罐據(jù)顯示產(chǎn)生比噴霧器高大約七倍的相對肺劑量。這一參考文獻(xiàn)表明，氣霧劑輸送效力取決于用于這種輸送的器具。Respir. Med. , 93(10) :689-99 (1999)描述高劑量(4000 Pg/天/bid)吸入丙酸氟替卡松的口服類固醇節(jié)約作用?？诜o藥的強的松的減少在每天接受4000微克丙酸氟替卡松的組中明顯高于每天1000微克的組。但是，值得注意的是，使用這種技術(shù)，所有患者中高百分比(37%)的患者中斷4000微克治療，可能由于嚴(yán)重副作用的高出現(xiàn)率。J. Allergy Clin. Immunol. , 103:267-75 (1999)描述在接受每天兩次給藥的 500或1000微克丙酸氟替卡松的重度慢性哮喘患者中的口服皮質(zhì)類固醇節(jié)約作用和改善的肺功能。盡管這種治療消除對口服強的松的需要，但在這種治療過程中觀察到與吸入皮質(zhì)類固醇相關(guān)的局部不良作用。
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Br. J. Clin. Pract.，48:15-8 (1994)評估丙酸氟替卡松在哮喘兒童中的長期安全性。51%患者甚至在經(jīng)干粉吸入器每天兩次給藥50或100微克的如此低劑量下也報告不良作用。Cochrane Database Syst. Rev. , 2:CD002310 Q004)評論丙酸氟替卡松用于治療慢性哮喘的效力并將其作用與倍氯米松和布地縮松的相比。該研究表明，以倍氯米松或布地縮松的日劑量的一半給藥的丙酸氟替卡松導(dǎo)致第一秒用力呼氣量(FEVl)改善。不幸地，由于氟替卡松更多沉積在上肺，其也具有更高的咽炎和其它不良副作用的風(fēng)險。Cochrane Database Syst. Rev. , 3:CD003534 O005)描述以不同劑量使用吸入氟替卡松。盡管每天接受2000微克丙酸氟替卡松的患者比每天1500或1000微克的那些更可能降低對口服強的松龍的需要，但聲嘶和口腔念珠菌病在這些較高劑量下明顯更高。Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 QOOO)研究了霧化丙酸氟替卡松與口服強的松龍相比的效力和安全性。在急性加重性哮喘兒童的治療中，霧化氟替卡松與口服強的松龍至少一樣有效。Cochrane Database Syst. Rev. , 4:CD004109. pub2 O008)評測與較低至中等劑量相比最初高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇的效力。作者推斷，治療應(yīng)以中等而非高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇開始。Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92:512-522 (2004)評論用于降低重
度哮喘患者的每日口服皮質(zhì)類固醇需求時吸入皮質(zhì)類固醇的效力和安全性。作者推斷，可吸入皮質(zhì)類固醇可降低持久性和加重性哮喘患者的口服皮質(zhì)類固醇需求。但是，仍存在不良副作用提高的問題。Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999)研究在重度慢性哮喘患者中兩種劑量的霧化丙酸氟替卡松的類固醇節(jié)約作用。日劑量1至4毫克的霧化氟替卡松是降低慢性口服依賴型哮喘患者的口服類固醇需求的安全有效手段。上述公開文獻(xiàn)指出，通過給藥適當(dāng)高劑量的可吸入皮質(zhì)類固醇，可降低重度和不可控哮喘患者對口服類固醇的需求。但是，當(dāng)給藥這種高劑量的可吸入皮質(zhì)類固醇時，發(fā)生嚴(yán)重的不良副作用，從而阻礙這些患者的切實有效治療。因此，有利的是提供有效治療重度和不可控形式的哮喘的方法和/或器具和/或組合物，其中在哮喘性炎癥點，即在下肺的肺泡和細(xì)支氣管中沉積高劑量的可吸入皮質(zhì)類固醇以及在氣管中和在口咽區(qū)域中低沉積皮質(zhì)類固醇，其中可以消除口服類固醇，或至少可以顯著降低這些藥物的口服劑量。因此，本發(fā)明的一個目的是通過提供足以治療所述重度不受控哮喘的高劑量皮質(zhì)類固醇的輸送手段來提供有效治療重度和不受控形式的哮喘用的方法、器具和/或組合物，且其中可以完全消除或降低皮質(zhì)類固醇的口服給藥且其中所述治療能將更高劑量的皮質(zhì)類固醇選擇性輸送到哮喘患者的下周肺的肺泡和支氣管中而不將所述藥物沉積到口腔或咽腔中或造成其它不合意的不良副作用。本發(fā)明的另一目的是提供能在將其在呼吸系統(tǒng)其它區(qū)域中的沉積減至最小的同時將可吸入糖皮質(zhì)激素組合物有效輸送至下肺的器具。本發(fā)明的另一目的是提供在將其在呼吸系統(tǒng)其它區(qū)域中的沉積減至最小的同時將糖皮質(zhì)激素有效輸送至下肺的器具和可吸入糖皮質(zhì)激素組合物的組合。
基于本說明書和專利權(quán)利要求書可明顯看出本發(fā)明的其它目的。

發(fā)明內(nèi)容
第一方面，本發(fā)明提供用于治療重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮質(zhì)激素組合物和以霧化氣霧劑形式給藥該組合物用的吸入器具。該器具適于在患者吸入期以不大于大約20 升/分鐘的速率排放霧化氣霧劑。此外，其適于每個吸入期排放至少0. 4升和優(yōu)選大約0. 4 至大約2升的氣相總體積，所述氣相包括霧化氣霧劑和任選無氣霧劑的空氣。其還適于在排放霧化氣霧劑之前每個吸入期排放不大于大約150毫升無氣霧劑的空氣。根據(jù)這種第一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提出，該療法包括以不高于大約40毫克強的松龍或等效劑量的日劑量口服給藥糖皮質(zhì)激素，該日劑量在本文中被理解為包括0毫克，即沒有同時口服糖皮質(zhì)激素療法。本發(fā)明的另一方面是通過提供將大劑量的這種可吸入皮質(zhì)類固醇選擇性輸送至患者下肺的肺泡和細(xì)支氣管以提高可吸入皮質(zhì)類固醇輸送效力而不造成由這些皮質(zhì)類固醇偶然輸送至口腔、咽喉和上肺引起不良副作用和繼發(fā)癥狀的手段來治療重度和不受控哮喘的方法。本發(fā)明的另一方面是通過提供將更大劑量百分比的皮質(zhì)類固醇選擇性輸送至重度不可控哮喘患者的下肺并由此消除或顯著降低對同時經(jīng)口或全身給藥的皮質(zhì)類固醇的需要的手段來治療重度不可控哮喘的方法。本發(fā)明的再一方面是通過提供用以粒度主要為大約2至大約6微米的氣霧劑形式輸送的高劑量皮質(zhì)類固醇治療這種重度和不可控哮喘來在完全消除或至少30%降低口服皮質(zhì)類固醇劑量的情況下治療重度不可控哮喘的方法，其通過使用霧化系統(tǒng)霧化，所述霧化系統(tǒng)在輸送至患者肺部的過程中施加能在小于6-10分鐘內(nèi)實施這種輸送并進(jìn)一步使皮質(zhì)類固醇選擇性輸送和均勻分布在下肺中的過壓，其中配備所述霧化系統(tǒng)以具有受控氣流和規(guī)定體積。本發(fā)明的又一方面是用霧化的氟替卡松、布地縮松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松或曲安奈德治療重度不受控哮喘的方法，其中在不提高全身和局部胸腔外或口咽副作用的情況下實現(xiàn)臨床效果。本發(fā)明的又一方面是通過吸入經(jīng)噴霧器給藥至肺的作為代表性皮質(zhì)類固醇的霧化氟替卡松來治療重度不受控哮喘的方法，其中噴霧器中的氟替卡松濃度高于200微克/ 毫升，優(yōu)選0. 5-2毫克/毫升，以懸浮液形式配制且氟替卡松的總填充劑量被超過大約4000 微克，使用在吸入過程中施加過壓并由此確保多于200微克所述皮質(zhì)類固醇在少于6-10分鐘內(nèi)選擇性沉積到下肺中的霧化系統(tǒng)。本發(fā)明的又一方面是霧化系統(tǒng)，其包含能在患者吸入時期中提供過壓以及受控氣流以用至多0-40毫巴正壓的噴霧器嘴部壓力降低患者呼吸努力的器具。本發(fā)明的另一方面是通過提供霧化程序來治療重度不可控哮喘的方法，其中在一次吸入時間過程中和在等于或低于20升/分鐘的平均吸入流速下，患者在小于0. 5秒的預(yù)定時間內(nèi)吸入150毫升或更少的第一體積的無粒子空氣，接著在大約1至大約10秒預(yù)定時間內(nèi)吸入大約200-大約3000毫升第二體積的給藥的含有可吸入皮質(zhì)類固醇的氣霧劑，所述氣霧劑優(yōu)選在吸入開始后少于0. 2秒內(nèi)給藥，接著吸入大約100至大約500毫升的第三體積的無粒子空氣，且其中這種程序?qū)е峦苿铀隹晌肫べ|(zhì)類固醇從胸腔外和氣管氣道
6更選擇性沉積到下氣道中。本發(fā)明的又一方面是通過在粒度主要為大約2至大約6微米，優(yōu)選大約3至大約 5微米的氣霧劑中吸入霧化皮質(zhì)類固醇來治療重度不受控哮喘的方法。本發(fā)明的另一方面是通過提供將更大劑量的皮質(zhì)類固醇每天一次選擇性輸送至患者下肺由此消除或顯著降低對同時經(jīng)口或全身給藥的皮質(zhì)類固醇的需要的手段來治療重度不可控哮喘的方法，其中在不損失FEVl和降低不良副作用的情況下改善哮喘。本發(fā)明的再一方面是通過提供治療個人化用的霧化系統(tǒng)來治療重度不可控哮喘的方法，其中所述霧化系統(tǒng)包含可預(yù)編程的給藥體積、可預(yù)編程的空氣流輸送、可預(yù)編程的過壓并可進(jìn)一步包含允許患者和醫(yī)生看見和控制皮質(zhì)類固醇輸送頻率的依從性監(jiān)測系統(tǒng)， 這類手段是允許在治療期間和治療期結(jié)束后評估治療并確定皮質(zhì)類固醇給藥頻率的任何存儲介質(zhì)、智能卡、芯片或無線通訊連接。定義
“糖皮質(zhì)激素”是指可用于口服和/或吸入療法的可藥用糖皮質(zhì)激素化合物。如本文所用，此類化合物也可被稱作“類固醇”或“皮質(zhì)類固醇”?！翱晌肫べ|(zhì)類固醇”是指適合吸入給藥的皮質(zhì)類固醇。示例性的可吸入皮質(zhì)類固醇是氟替卡松、倍氯米松、布地縮松、莫米松、環(huán)索奈德，氟尼縮松、曲安西龍或目前可得或?qū)砜傻玫娜魏纹渌べ|(zhì)類固醇。糖皮質(zhì)激素的名稱應(yīng)被理解為包括任何可藥用鹽、溶劑合物和物理形式。例如，“氟替卡松”被理解為包括丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。相關(guān)的其它鹽包括倍氯米松二丙酸鹽、糠酸莫米松和曲安奈德?！翱诜惞檀肌笔侵高m合經(jīng)口或全身治療哮喘的任何皮質(zhì)類固醇。代表性類固醇是強的松、強的松龍、甲基強的松、地塞米松或氫化可的松，包括它們的可藥用鹽、溶劑合物和物理形式?！跋路巍?、“小肺”或“外周肺”是指主要含有支氣管、肺泡和細(xì)支氣管的肺部區(qū)域、哮喘性炎癥、狹窄和收縮的主要位點?？晌肫べ|(zhì)類固醇在這種區(qū)域中的大的和選擇性的沉積非常合意并有助于有效治療重度不受控哮喘?！吧戏巍薄ⅰ爸行姆巍被颉按蠓巍笔侵负兄夤芎蜌夤艿姆紊喜繀^(qū)域。可吸入皮質(zhì)類固醇在這種區(qū)域中的大沉積是不合意的，因為它們造成不良作用。“口咽區(qū)域”或“胸腔外區(qū)域”是指口腔、鼻腔、喉嚨、咽和喉?？晌肫べ|(zhì)類固醇在這些區(qū)域中的任何沉積都是不合意的并導(dǎo)致產(chǎn)生嚴(yán)重的不良作用，如聲嘶、聲音損失、喉炎和念珠菌。優(yōu)選在這種區(qū)域沒有或存在極少殘留沉積，主要在吸入皮質(zhì)類固醇的呼出過程中發(fā)生?！耙淮魏粑笔侵溉嗽诎ㄎ鼩夂秃魵獾挠幸?guī)律呼吸型式中吸入(吸氣)和呼氣時的一個時期?！拔鼩鈺r間”或“吸氣期”或“吸入期”是指一次呼吸中人吸氣的部分?！昂魵鈺r間”是指一次呼吸中人從肺中呼出空氣、一氧化氮或其它代謝物的部分。 對本發(fā)明而言，優(yōu)選在吸氣過程中用輕微過壓將霧化藥物推動到下肺中并在呼氣時間期間不呼出或僅呼出小部分?！巴谱?Bolus)技術(shù)”是指將皮質(zhì)類固醇?xì)忪F劑輸送至肺中的預(yù)定區(qū)域?！癋EV1”是指一秒用力呼氣量。
“VC”是指肺活量?！癊RV”是指呼氣靜止量?！盁o粒子空氣”或“無氣霧劑的空氣”是指不含任何霧化氣霧劑或任何藥物的空氣。 可以在氣霧劑化的藥物之前和/或之后輸送這種無氣霧劑的空氣?！斑^壓吸入”是指主動提供的空氣吸入，該空氣優(yōu)選在預(yù)定時間的預(yù)定氣流。在吸氣過程中，患者調(diào)節(jié)吸氣流速。如果患者更被動吸入，在吸入期過程中施加最多40毫巴的過壓以降低吸氣努力。因此，患者能吸入更深的吸氣量并在比自發(fā)吸氣慢的吸氣流速下吸入?！爸囟群筒皇芸叵被颉爸囟群筒豢煽叵笔侵冈诒景l(fā)明的療法開始前或時根據(jù) Guideline of the Global Initiative for Asthma (GINA)被歸類為重度和 / 或不受控禾口 /或差受控的哮喘，參見例如Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (GNA在2009年更新)。實施本發(fā)明會降低該疾病的嚴(yán)重程度和實現(xiàn)癥狀的控制，因此重要的是不將術(shù)語“重度”和“不受控”或“不可控”用于已經(jīng)過如本文所述的療法的患者的病狀?！办F化氣霧劑”是指霧化液體。將該液體分散在氣相，通?？諝庵小７稚⒌囊旱尉哂羞m合吸入療法的粒度分布。發(fā)明詳述
第一方面，本發(fā)明提供用于治療重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮質(zhì)激素組合物和以霧化氣霧劑形式給藥該組合物用的吸入器具。該器具適于在患者吸入期以不大于大約20 升/分鐘的速率排放霧化氣霧劑。此外，其適于每個吸入期排放至少0. 4升和優(yōu)選大約0. 4 至大約2升的氣相總體積，所述氣相包括霧化氣霧劑和任選無氣霧劑的空氣。其還適于在排放霧化氣霧劑之前每個吸入期排放不大于大約150毫升無氣霧劑的空氣。根據(jù)這種第一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提出，該療法包括以優(yōu)選不高于大約40毫克強的松龍或等效劑量的日劑量口服給藥糖皮質(zhì)激素，該日劑量在本文中被理解為包括0毫克，即沒有同時口服糖皮質(zhì)激素療法。該可吸入糖皮質(zhì)激素組合物在適合以霧化氣霧劑形式輸送的液體制劑中包含可藥用糖皮質(zhì)激素。適合這種用途的幾種組合物是已知的并可用于治療。這些組合物通常是包含糖皮質(zhì)激素化合物，如丙酸氟替卡松、布地縮松、倍氯米松二丙酸鹽、環(huán)索奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松或曲安奈德的水溶液或懸浮液。該組合物的濃度取決于活性成分。合適的濃度的實例包括0. 25/毫升或1毫克/毫升丙酸氟替卡松、0. 4毫克/毫升倍氯米松二丙酸鹽和0. 25毫克/毫升或0. 5毫克/毫升布地縮松。但是，更高或更低的濃度也可能可用。要裝入吸入器具的糖皮質(zhì)激素的劑量通常為大約400微克至大約4，000微克。但是，根據(jù)病狀的嚴(yán)重程度、患者狀態(tài)和所選糖皮質(zhì)激素，劑量也可以高于或低于該范圍。將每天的劑數(shù)計入考慮，也可以在通常被稱作“中等日劑量”或“高日劑量”的范圍內(nèi)選擇該劑量。本發(fā)明的可吸入組合物和吸入器具要用于治療在進(jìn)行本發(fā)明要求保護(hù)的療法前患有重度和不受控哮喘的患者。對這些患者而言，通常指示與口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。在本文中，聯(lián)合治療是指至少在治療過程中的那些天給藥口服糖皮質(zhì)激素組合物。為避免疑問，聯(lián)合治療不要求在給藥可吸入組合物的同時給藥該口服結(jié)合藥療法。
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如果有口服糖皮質(zhì)激素的話，其可以例如選自氫化可的松、地塞米松、強的松、強的松龍和甲基強的松龍。這種糖皮質(zhì)激素可以每天給予一次或分成每天數(shù)劑?？诜瞧べ|(zhì)激素的日劑量僅低或中等。根據(jù)本發(fā)明，該劑量為不大于大約40毫克強的松龍或等效劑量的另一糖皮質(zhì)激素。為避免疑問，在本發(fā)明的治療過程開始前和時，該劑量可以且通常更高。但是，在如權(quán)利要求1中所述的治療過程中，將口服糖皮質(zhì)激素的劑量降至每天不大于大約40毫克強的松龍或等效劑量的另一糖皮質(zhì)激素。優(yōu)選將日劑量降至每天不大于大約 30毫克或不大于大約25毫克強的松龍或每天不大于大約20毫克強的松龍，如每天大約0 至20毫克，或如果使用另一糖皮質(zhì)激素時的等效劑量范圍。在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，在治療過程中將口服糖皮質(zhì)激素的初始日劑量降低至少大約20%，更優(yōu)選至少大約30%。在另一實施方案中，將劑量降至0，這在治療過程中逐漸降低或在患者從常規(guī)治療轉(zhuǎn)換成本發(fā)明的治療時立即降低。降低的口服糖皮質(zhì)激素劑量的重大益處在于顯著降低與全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良作用，如免疫抑制、高血糖、提高的皮膚脆弱性、歸因于降低的腸鈣吸收、骨質(zhì)疏松癥和降低的骨密度的負(fù)鈣平衡、歸因于提高的內(nèi)臟和軀干脂肪沉積的增重、腎上腺機能不全、蛋白水解作用等。基于例如 Knoben JE, Anderson P0. , Handbook of Clinical Drug Data,第 6 版容易計算其它口服糖皮質(zhì)激素的等效劑量。根據(jù)這一資料以及其它手冊，糖皮質(zhì)激素的下列劑量在它們的糖皮質(zhì)激素作用方面大致等效可的松100毫克；氫化可的松80毫克； 強的松20毫克；強的松龍20毫克；甲基強的松龍16毫克；地塞米松2毫克。該吸入器具適于經(jīng)吸嘴以低流速(或輸出速率)向患者排放或輸送霧化氣霧劑。這種低吸氣流速有利，因為其降低沉積在上氣道中的氣霧劑液滴的比例，由此提高實際輸送至深肺部的氣霧劑的比例。根據(jù)本發(fā)明，流速局限于不大于大約20升/分鐘。更優(yōu)選地， 流速不大于大約300毫升/秒或不大于大約250毫升/秒，如大約200毫升/秒。這與常規(guī)呼吸型式的差別在于，患者常以500毫升/秒或更大的吸氣流速吸入霧化氣霧劑。該器具優(yōu)選僅在吸入期排放氣霧劑。該吸入器具也適于在吸入期排放無氣霧劑的空氣?？梢栽陟F化氣霧劑之前和/或之后排放這種空氣。但是，根據(jù)本發(fā)明，在輸送該氣霧劑前排放的無氣霧劑的空氣的體積必須保持相對較低。其不應(yīng)該高于大約150毫升。在另一實施方案中，在氣霧劑前排放的無氣霧劑的空氣的體積不大于100毫升。這種限制的有益作用在于，在吸入期早期輸送的含藥氣霧劑具有更高的到達(dá)深肺部的機會。根據(jù)本發(fā)明改造的吸入器具排放的氣相總體積明顯高于患者憑直覺正常吸入的體積。總體積為至少大約0. 4升，優(yōu)選大約0. 4至大約2升，特別是大約0. 4至大約1. 4升。 對具有極大肺容量的患者而言，也可以使用更高的總氣相體積。優(yōu)選基于在本發(fā)明的治療開始前或時測得的患者的肺功能參數(shù)針對每個患者分別選擇排放的氣相總體積。例如，所選總體積可基于患者的吸入(或吸氣)量(IC)。在一個優(yōu)選實施方案中，該總體積為患者吸氣容量的至少大約40%。其更優(yōu)選地為患者吸氣容量的大約40%至大約110%，特別是對吸氣量為至少大約1. 2升的患者而言大約40%至大約70% 和對吸氣量小于大約1. 2升的患者而言大約50%至大約110%。對吸氣量為大約0. 6升或更小的患者而言，優(yōu)選選擇總體積為吸氣量的至少大約65%，如大約70%至大約110%。也可以基于一秒內(nèi)呼出的用力呼氣量(FEVl)及其與使用個人性別、年齡和身高的適當(dāng)正常值預(yù)測的FEVl值的偏差選擇每個吸入期排放的氣相的總體積。實際FEVl與預(yù)測 FEVl相比越小，哮喘的嚴(yán)重程度越大。例如，對FEVl為預(yù)測FEVl的至少大約80%的患者而言，應(yīng)優(yōu)選在實際FEVl的大約45%至大約75%，特別是大約50%至大約70%的范圍內(nèi)選擇排放氣相的總體積。另一方面，對實際FEVl值為預(yù)測FEVl的大約50%至大約80%的患者而言，應(yīng)優(yōu)選在實際FEVl的大約50%至大約90%，特別是大約55%至大約85%的范圍內(nèi)選擇排放氣相的總體積。如果患者的實際FEVl值為預(yù)測FEVl的大約30%至大約50%，應(yīng)優(yōu)選在實際FEVl值的大約65%至大約110%，特別是大約70%至大約105%的范圍內(nèi)選擇排放氣相的總體積。如果患者嚴(yán)重患病且其FEVl小于預(yù)測FEVl值的大約30%，應(yīng)優(yōu)選在實際FEVl的大約75%至大約170%，特別是大約80%至大約160%，或大約120至大約160%的范圍內(nèi)選擇排放氣相的總體積。如所述，該吸入器具可構(gòu)造成不僅排放霧化氣霧劑，還排放無氣霧劑的空氣。在一個具體實施方案中，吸入期可分成三個連續(xù)期第一期——其中吸入器具排放少量無氣霧劑的空氣；第二期——其中該器具輸送霧化氣霧劑；和第三期——其中再排放一定量的無氣霧劑的空氣。在這種第三期中排放的無氣霧劑的空氣的體積可以例如為200至500毫升?？梢钥紤]具體糖皮質(zhì)激素、該組合物的濃度和患者來選擇該器具輸送的霧化氣霧劑本身的體積。在優(yōu)選實施方案之一中，該體積為大約200至大約3，000毫升。該吸入器具進(jìn)一步適于輸送具有最佳粒度分布的氣霧劑以均勻沉積在下肺中，從而防止藥物在口咽中的高度損失以及在上氣道中的損失。本發(fā)明因此提供具有基本相當(dāng)于肺泡和細(xì)支氣管的尺寸的霧化粒子粒度的氣霧劑。適合靶向肺泡和細(xì)支氣管的粒度為2至 6微米。比此更大的粒子選擇性沉積在上肺，即支氣管和氣管中和口和喉嚨，即口咽區(qū)域中。 相應(yīng)地，該吸入器具適于產(chǎn)生具有大約2至大約6微米，優(yōu)選大約3至大約5微米的質(zhì)量中值空氣動力直徑(MMAD)的氣霧劑。在另一實施方案中，該粒度分布窄并具有小于大約2. 5 的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)。根據(jù)另一優(yōu)選實施方案，該器具適于例如在患者吸入期在最多40毫巴的過壓下排放霧化氣霧劑。此外，患者優(yōu)選以保持氣霧劑過壓(或正壓)的方式進(jìn)行吸入。過壓優(yōu)選為至少大約1毫巴。在另一些實施方案中，過壓分別為至少大約2毫巴、3毫巴和5毫巴。 通常用連至該霧化器具的壓縮機或泵單元實現(xiàn)這種過壓，其中這種單元任選進(jìn)一步配有計時器以將過壓期嚴(yán)格限于輸送皮質(zhì)類固醇時的吸氣時段。在另一實施方案中，由患者吸氣時的呼吸引發(fā)過壓。當(dāng)患者在過壓下吸氣時，降低患者的呼吸努力。因此，重度哮喘患者與無過壓的自發(fā)吸入相比能進(jìn)行更深更緩慢的呼吸型式。在吸入過程中，該器具適于為氣霧劑提供輕微過壓以使霧化藥物優(yōu)選沉積到深肺部并防止其在呼氣過程中帶出。在呼氣過程中，不施加過壓且患者正常呼氣，不施加任何氣流或壓力。在另一實施方案中，該吸入器具適于僅在由患者呼吸啟動后排放氣相-包括霧化氣霧劑。可通過在該器具中并入能夠檢測患者通過收縮橫隔膜(這導(dǎo)致胸膜內(nèi)空間膨脹以致負(fù)壓提高)引發(fā)吸入期時造成的輕微負(fù)壓的壓力傳感器來實現(xiàn)呼吸啟動。如所述，本發(fā)明還涉及通過提供將高劑量的合適的可吸入皮質(zhì)類固醇直接輸送至下肺的小氣道而不需要同時給藥口服皮質(zhì)類固醇或在降低對口服皮質(zhì)類固醇的這種同時給藥的需要的手段來治療重度和不可控哮喘的方法。該方法顯著提高霧化皮質(zhì)類固醇輸送到下周肺的肺泡和細(xì)支氣管中并減少皮質(zhì)類固醇沉積到上肺的支氣管和氣管以及口咽區(qū)域中并由此顯著減少或完全消除不合意的繼發(fā)癥狀。該方法利用能對在呼吸型式受損的哮喘患者中的輸送體積流量和氣化氣霧劑以及受控氣流量和氣流過壓條件進(jìn)行個體化的器具。哮喘是造成腫脹、支氣管狹窄和收縮的氣道支氣管慢性炎癥。因此，哮喘患者具有呼吸困難。通常用口服或可吸入藥物，優(yōu)選用可吸入類固醇，如氟替卡松、布地縮松、倍氯米松、莫米松、環(huán)索奈德，、氟尼縮松、曲安奈德和適合吸入療法的任何其它皮質(zhì)類固醇治療支氣管腫脹、狹窄和收縮。用多種經(jīng)口、全身或吸入療法容易控制和治療輕度形式的哮喘。重度形式的哮喘以增強的支氣管高反應(yīng)性和以其它慢性癥狀為特征。重度不可控哮喘個體的治療非常困難和復(fù)雜。目前可提供的哮喘療法主要取決于該疾病的嚴(yán)重程度。在大多數(shù)情況下，這些療法涉及給藥治療劑量的類固醇，無論是口服皮質(zhì)類固醇(0CS)，如強的松或強的松龍，還是可吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)，如氟替卡松、倍氯米松、布地縮松、莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松或曲安奈德。在一些情況下可以用其它藥物，例如支氣管擴張藥，如激動劑補充這些療法。由于口服或以其它方式全身給藥的皮質(zhì)類固醇在患者中造成相當(dāng)嚴(yán)重的副作用和繼發(fā)癥狀且它們的全身給藥影響全身，通過吸入局部給藥的皮質(zhì)類固醇非常優(yōu)選作為哮喘的當(dāng)前療法。常常使用噴射或超聲噴霧器用霧化的可吸入皮質(zhì)類固醇治療中度和更重度的哮喘患者，包括小兒和老年哮喘人群。這些噴霧器通常輸送1或2毫升含大約200微克和最多2000微克可吸入皮質(zhì)類固醇的液體溶液或懸浮液的填充體積。也通過計量給藥的吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)以大約100微克的標(biāo)稱劑量輸送可吸入皮質(zhì)類固醇。這些劑量大多足以治療輕度形式的哮喘，其中輸送劑量對改善哮喘癥狀而言不是至關(guān)重要的。但是，對重度哮喘形式而言，輸送至哮喘炎癥位點的劑量對成功治療而言通常是至關(guān)重要和決定性的。目前推薦的有效治療重度哮喘的標(biāo)稱劑量為400至1600微克。沉積在炎癥位點、下肺的肺泡和細(xì)支氣管中的量為上述標(biāo)稱劑量的大約10-25%，但通常大約 10-15%,以造成250微克的最大沉積肺劑量。在肺中和主要在肺外周中輸送和沉積400至 800微克是有利的。不幸地，由于它們的低效性，目前可得的霧化系統(tǒng)無一能在不造成嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下將這樣的劑量輸送到下肺中。在懸浮液制劑的情況下，目前可得的噴霧器通常僅輸送置于該噴霧器中的皮質(zhì)類固醇總劑量的大約5%至最多10%。由于皮質(zhì)類固醇懸浮液難以霧化，大多數(shù)藥物留在噴霧器中。因此，噴霧器的輸送皮質(zhì)類固醇懸浮液的效率比吸入溶液低得多。另外，觀察到用目前可得的療法，特別是涉及重度和不可控哮喘的治療相關(guān)的那些療法的許多其它缺點。目前可得的類固醇療法的主要缺點與類固醇的藥理學(xué)作用相關(guān)，特別是在經(jīng)口或全身而非直接輸送至需要這種治療的靶器官時。類固醇的這種口服或其它全身給藥影響全身，而靶器官僅接收到少量所給藥物。這當(dāng)然導(dǎo)致需要給藥大劑量類固醇。由于經(jīng)口和全身輸送的類固醇的全面藥理學(xué)作用，定向局部給藥似乎是更優(yōu)選的類固醇給藥途徑。但是， 通過吸入進(jìn)行的類固醇的這種定向局部輸送并非不成問題。
目前使用的噴霧器通常僅輸送置于噴霧器中的總劑量的一部分。因此，例如，如果在霧化前在噴霧器中置入2000微克總劑量，總劑量的僅大約5-10%可能實際沉積在下肺的肺泡和細(xì)支氣管中的哮喘炎癥位點，因此此類位點處的實際沉積劑量僅為大約100至200 微克。這種劑量可能不足以治療重度哮喘。其余90-95%，即1800-1900微克的藥物沉積在上肺中或在口咽區(qū)域中(造成口咽副作用，如念珠菌屬感染或聲嘶)，或其被呼出或其留在噴霧器中并浪費。沉積在呼吸系統(tǒng)中除深肺部外的其它位置中的藥物量可能造成不想要的作用，如聲嘶、聲音改變、喉炎、念珠菌病和刺激上肺和口咽區(qū)域。通常，當(dāng)使用常規(guī)噴霧器時，由于甚至在低或中等劑量的可吸入皮質(zhì)類固醇后也有時觀察到嚴(yán)重副作用，如念珠菌病，疼痛，聲嘶，喉炎或聲音改變，裝入該器具中的吸入類固醇劑量不能簡單提高到高于2000微克。其原因仍在于目前使用的吸入系統(tǒng)造成的皮質(zhì)類固醇的高口咽沉積。目前可得的療法的另一缺點在于許多患者缺乏適當(dāng)使用噴霧器的依從性。目前使用和可得的吸入器具常常只有在患者適當(dāng)吸氣時才在深肺部沉積最多200微克。公知的是，只有少數(shù)患者正確使用吸入器具。通常觀察到的患者在吸入操作過程中所犯的錯誤是呼吸太快，呼吸太淺或呼吸不協(xié)調(diào)。當(dāng)患者呼吸太快時，吸入流速導(dǎo)致極高藥物沉積在咽喉背部，幾乎沒有藥物沉積在深肺部。當(dāng)患者呼吸太淺時，淺呼吸僅實現(xiàn)小吸入量，其無法將霧化藥物粒子深深輸送到肺中，由此造成極小的深肺沉積。當(dāng)呼吸不太協(xié)調(diào)時，例如當(dāng)氣霧劑產(chǎn)生和患者的吸氣期不一致時，甚至未吸入大量排放的氣霧劑。此外，一些患者僅在發(fā)生哮喘癥狀時而非以可控方式連續(xù)攝取藥物。呼吸技法差的患者很少獲益于吸入療法， 因為他們通常未使足量藥物進(jìn)入肺中。由于這些患者還具有更多由高胸腔外沉積造成的副作用，更可能放棄和退出吸入皮質(zhì)類固醇療法。這些患者可能需要攝取口服類固醇并因此受到全身皮質(zhì)類固醇的已知副作用的不利影響。本發(fā)明的治療哮喘，特別是重度和不可控哮喘的方法提供優(yōu)于目前可得的療法的許多優(yōu)點。第一方面，該方法能在患者下肺中沉積高劑量的可吸入皮質(zhì)類固醇，而不提高口、咽和下肺中的皮質(zhì)類固醇沉積，并使藥物霧化粒子在呼吸過程中深深沉積到肺中。該方法提供具有最佳粒度的氣霧劑以使藥物均勻沉積在下肺中，這防止藥物在口咽中的高損失。在吸入過程中，噴霧器在氣霧劑輸送過程中提供輕微過壓以使霧化藥物優(yōu)先沉積到深肺中并防止氣霧劑在呼氣期呼出。在一個具體實施方案中，該方法規(guī)定將一次呼吸分成兩部分，即吸氣期和呼氣期， 其中在吸氣期中，使用所謂的推注(bolus)技術(shù)將含藥物的氣霧劑輸送至肺中的預(yù)定區(qū)域， 在呼氣期中，在呼吸結(jié)束時從肺中呼出最少量的藥物。本發(fā)明的方法使得裝在噴霧器中的總共2000-4000微克皮質(zhì)類固醇藥物在平均少于6至10分鐘內(nèi)以400至1000微克的量高沉積到患者下肺中，并能夠降低或消除對口服類固醇的同時給藥的需要。該方法能在下肺中沉積比之前可能實現(xiàn)的量高2-4倍的占置于噴霧器中的總藥物的百分比。當(dāng)常規(guī)方法從供應(yīng)到噴霧器中的2000微克總劑量中實現(xiàn)在患者肺中僅大約200微克皮質(zhì)類固醇的沉積時，本方法優(yōu)先在下肺中實現(xiàn)400至1000微克沉積。此外， 這種劑量足以將2000毫克皮質(zhì)類固醇的每日兩次給藥換成2000微克的一次日劑量或 1000-2000微克的兩次日劑量以實現(xiàn)重度哮喘癥狀的改善。另外，小肺中皮質(zhì)類固醇的量明顯大于沉積在上肺，特別是在口咽區(qū)域中的皮質(zhì)類固醇的量。
該方法能在肺中沉積更大量的皮質(zhì)類固醇而沒有之前在下周肺中給藥較低量藥物時觀察到的許多不合意的不良作用。用本方法抑制或沒有觀察到歸因于在口咽中沉積大量皮質(zhì)類固醇的之前觀察到的副作用，如聲嘶、疼痛、聲音損失、喉炎或念珠菌病。在另一實施方案中，該方法規(guī)定將一次呼吸分成兩部分，即吸氣期和呼氣期，其中在吸氣期中，使用推注(bolus)技術(shù)將含藥物的氣霧劑輸送至肺中的預(yù)定區(qū)域，在呼氣期中，從上肺和從口咽區(qū)域中呼出最少量的藥物。在另一實施方案中，可以將吸氣期進(jìn)一步分成子部分，其中在氣霧劑之前和之后輸送無粒子空氣。對沉積在肺中的每藥物量而言，該方法提供比常規(guī)噴霧器短的輸送或給藥時間。 通常，使用常規(guī)噴射霧化器，200微克皮質(zhì)類固醇的輸送花費5至20分鐘。本方法在小于 10分鐘，優(yōu)選小于6分鐘內(nèi)在肺中沉積多于400微克。本發(fā)明的方法允許斷絕哮喘患者的口服皮質(zhì)類固醇。由于用每日一次給藥實現(xiàn)高 2-4倍劑量的藥物至下肺的改進(jìn)的局部輸送，患者能在大約2至大約5周內(nèi)斷除口服皮質(zhì)類固醇治療，在此期間緩慢降低皮質(zhì)類固醇的口服劑量。此外，可以在FEVl不降低和在一些情況下FEVl實際提高的情況下和在無顯著不良反應(yīng)的情況實現(xiàn)這種斷除。當(dāng)所用皮質(zhì)類固醇是以2000微克日劑量給藥的氟替卡松時，特別如此。通常，在治療的2-5周內(nèi)觀察哮喘的程度和發(fā)作改善。無需口服皮質(zhì)類固醇即可發(fā)生這種改善，并通常也導(dǎo)致改善的肺功能，如提高的FEVl和降低的炎癥。本發(fā)明的重度哮喘治療程序可例如包括若干步驟。首先，可以根據(jù)Global Initiative for Asthma (GINA)指南評估患者以確定哮喘嚴(yán)重程度。重度和不受控哮喘被歸類為階段IV或階段V，被描述為常伴有惡化的嚴(yán)重慢性病狀。測量和記錄口服皮質(zhì)激素劑量(0CS)、哮喘控制、惡化、FEV1、呼出一氧化氮、肺活量和其它肺功能。隨后，可以確定治療模式和方案。這種模式可包括可吸入皮質(zhì)類固醇和皮質(zhì)類固醇口服治療的初始組合和任選適當(dāng)與支氣管擴張藥，如β 2-激動劑或其它藥物組合。例如，可以用每天最多150毫克強的松或強的松龍治療患者。治療方案包括確定適當(dāng)?shù)目晌肫べ|(zhì)類固醇、適當(dāng)?shù)娜談┝亢兔咳找淮?、兩次或在很少情況下三次的適當(dāng)每日輸送。就患者的便利和實用而言，每日一次(OD)給藥是最優(yōu)選的并可能導(dǎo)致比每日兩次(BID)或每日三次(TID)給藥更好的依從性。一旦確定治療模式和方案，選擇能實施本發(fā)明和適當(dāng)吸入程序的適當(dāng)吸入器具。根據(jù)所選可吸入皮質(zhì)類固醇，患者可隨后用多于200至最多4000微克可吸入皮質(zhì)類固醇每天治療一次，在一些情況下每天兩次。該可吸入皮質(zhì)類固醇可選自氟替卡松、氟尼縮松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德和曲安奈德。在優(yōu)選實施方案之一中，使用能夠和適于以本專利權(quán)利要求中規(guī)定的方式排放氣霧劑的吸入器具每天一次或兩次給藥2000微克丙酸氟替卡松。能改造以實施本發(fā)明的可用器具是可以在給藥過程中控制患者呼吸型式的AKITA吸入系統(tǒng)。根據(jù)它們的具體構(gòu)造，也可以使用能產(chǎn)生霧化氣霧劑的其它吸入系統(tǒng)，特別是呼吸啟動的噴霧器。盡管各可吸入皮質(zhì)類固醇用于治療重度哮喘的確切有效劑量未知，但重度哮喘的有效沉積劑量可能>400微克，更可能為大約600-1000微克。在一個具體實施方案中，繼續(xù)與口服皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療，但逐漸降至與初始口服劑量相比降低至少30%的劑量或完全消除。通常，這種降低在2-3周內(nèi)進(jìn)行。類固醇的完全消除可以在3-5周內(nèi)發(fā)生，但其也可以花費更長時間。治療可以每天繼續(xù)且患者可以定期評估肺功能，包括FEV1。每次用初始口服劑量的類固醇穩(wěn)定患者的肺功能，可以降低和保持該類固醇的口服劑量直至患者肺功能再穩(wěn)定。該過程可持續(xù)至患者完全斷絕口服皮質(zhì)類固醇或直至患者穩(wěn)定在一定的低量口服皮質(zhì)類固醇。通常，類固醇的口服劑量降低了初始劑量的至少20%，通常至少30%。如果鑒于患者的進(jìn)展而言是適當(dāng)?shù)?，其?yōu)選完全消除。將預(yù)定量的所選皮質(zhì)類固醇置于吸入器具，如AKITA系統(tǒng)的噴霧器部件中。例如， 2000微克氟替卡松可以以體積通常為1至5毫升的水懸浮液或溶液形式加載。氟替卡松通常可作為懸浮液供應(yīng)，并表現(xiàn)出大約1毫克/毫升的類固醇濃度。在其它AKITA系統(tǒng)的情況下，將噴霧器與進(jìn)一步配有壓力傳感器并與壓縮器連接的咬嘴直接連接。吸入期(吸氣時間)可以預(yù)設(shè)至對患者而言舒服的模式，例如1至大約10，優(yōu)選大約3-4秒的吸氣時間。當(dāng)患者從咬嘴吸氣時，壓力傳感器響應(yīng)并通過提供正過壓或打開吸氣閥來啟動吸入。向噴霧器或氣霧劑系統(tǒng)供應(yīng)最多40毫巴的壓縮空氣過壓并將皮質(zhì)類固醇霧化和以含皮質(zhì)類固醇的氣霧劑形式以預(yù)選流速和預(yù)選過壓排出。該過壓持續(xù)整個吸氣期。當(dāng)預(yù)選了吸氣期時，由于在吸氣期結(jié)束時中斷壓縮空氣供應(yīng)，自動停止或切斷過壓。在指定的呼氣期后，在整個吸入期中，優(yōu)選在小于6分鐘內(nèi)重復(fù)開關(guān)該過程。在吸入期中，優(yōu)選霧化全部劑量，在噴霧器中留下一些殘渣。該噴霧器可以是液體或干粉氣霧劑系統(tǒng)。當(dāng)選擇這種輸送方法時，在吸氣期中，霧化皮質(zhì)類固醇在過壓下推入下肺中。當(dāng)撤除過壓且患者呼氣時，推入下肺中的藥物不容易置換出并留在此處以致與無過壓時正常呼吸的情況相比藥物明顯更高沉積在外周肺部中。在呼氣期中，呼出的少量藥物是在吸氣期最后時候在上肺中的藥物。這種少量的一部分可能沉積在上肺或口咽區(qū)域中但大部分藥物呼出到口外。當(dāng)用如實施例1中所述每天一次持續(xù)22天給藥的可吸入氟替卡松(2000微克)對多于一百名患者進(jìn)行上述治療時，這種治療導(dǎo)致FEVl顯著改進(jìn)大約17%，且口服皮質(zhì)類固醇的使用同時減少大約33%。另外，通過呼出一氧化氮測得的肺炎減輕大約44. 5%。在一個優(yōu)選實施方案中，患有重度和不可控哮喘并需要用口服皮質(zhì)類固醇同時治療的患者的治療方法包括向哮喘患者給藥選自氟替卡松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、 糠酸莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松和曲安奈德的可吸入皮質(zhì)類固醇并以含大約400至大約 4000微克的量的所選皮質(zhì)類固醇的氣霧劑形式輸送，其中由能用最多40毫巴或更小的輕微過壓將霧化皮質(zhì)類固醇送入下肺中的噴霧器產(chǎn)生氣霧劑，其中這種過壓將氣霧劑推入下肺中并導(dǎo)致多于200微克皮質(zhì)類固醇沉積到下肺中。這種治療進(jìn)一步導(dǎo)致對用口服類固醇同時治療的需求降低至少30%、肺功能改善和口咽副作用減少或消除。在另一實施方案中，所選皮質(zhì)類固醇是以大約4000微克的量給藥的氟替卡松，以致多于200微克沉積在下肺中并優(yōu)選多于400微克肺沉積。在另一實施方案中，在大約2 至5周內(nèi)完全消除用口服類固醇同時治療的要求，這種療法導(dǎo)致哮喘癥狀改善、FEVl提高 (表明肺功能改善)和肺炎減輕。另一實施方案涉及使用由患者的呼吸啟動的霧化系統(tǒng)并使用呼吸啟動的噴霧器或用于控制呼吸型式的吸入系統(tǒng)，被稱作AKITA吸入系統(tǒng)和器具。在另一實施方案中，該方法提供每天一次、兩次或三次，優(yōu)選僅每天一次給藥的吸入治療并具有對哮喘改善的所有
14益處。在另一實施方案中，該方法縮短輸送時間并在小于6至最多10分鐘內(nèi)實現(xiàn)吸入治療。在另一實施方案中，提供具有主要在肺泡、細(xì)支氣管或支氣管的范圍內(nèi)的粒度的氣霧劑，氣霧劑具有大約2至大約6微米MMAD的粒度，優(yōu)選大約3至大約5微米MMAD的粒度。使用噴霧器系統(tǒng)，如AKITA器具，將預(yù)定量和體積的所選皮質(zhì)類固醇置于與還包括咬嘴和肺活量計的噴霧器相連的藥筒中。將預(yù)定體積的霧化粒子輸送到患者經(jīng)此吸入的流徑中。預(yù)設(shè)吸入期以包括三個預(yù)定期間。第一預(yù)定時期用于將無氣霧劑粒子空氣以也預(yù)設(shè)的流速輸送到肺中。第二預(yù)定期間用于也以預(yù)設(shè)流速輸送預(yù)定體積的皮質(zhì)類固醇的霧化粒子。第三預(yù)定期間用于輸送第二預(yù)定時期的無粒子空氣。任選地，也可以將第一時期設(shè)至0秒，意味著立即開始霧化。在吸入過程中，指示患者開始吸入，在各吸入期中重復(fù)這三個(或兩個)預(yù)定期間。在第二無粒子期結(jié)束時，即在第三預(yù)定期間后，指示患者終止吸氣和呼氣。無氣霧劑粒子的空氣以在預(yù)設(shè)流速范圍內(nèi)的流速輸送到肺中的第二預(yù)定時期的用途是從上氣道區(qū)域中移出霧化粒子。由此，從上氣道區(qū)域(口、咽、口咽、喉和氣管)中排空殘留氣霧劑粒子并減少藥物在該區(qū)域中的沉積。該方法還包括檢測何時對象經(jīng)流徑吸入的步驟并可進(jìn)一步包括根據(jù)患者健康參數(shù)測量和調(diào)節(jié)第一、第二和第三預(yù)定時期和/或霧化粒子的預(yù)定體積的步驟。該方法可包括測定給藥第一無粒子空氣、給藥霧化的可吸入皮質(zhì)類固醇和給藥第二無粒子空氣的最佳時間間隔的步驟，其中這三個時間間隔的總時間相當(dāng)于一個吸氣期。 各間隔的時間相當(dāng)于大約1毫秒至大約10秒，優(yōu)選大約200毫秒至大約5秒，且各間隔可以相同或不同。流速是預(yù)定的固定流速，其中第一預(yù)定無粒子空氣體積最多為大約0. 15升， 霧化粒子的預(yù)定體積最多為大約3升，第二預(yù)定無粒子空氣體積為最多大約0. 5升。應(yīng)配備用于這種方法的噴霧器以檢測何時對象經(jīng)流徑吸入并防止在提供第二預(yù)定時期的無氣霧劑粒子的空氣后流過該流徑。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療要求用口服皮質(zhì)類固醇同時治療的重度和不可控哮喘患者的方法并包括一種治療程序，其中用包含大約400至大約4000微克的量的選自氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松和曲安奈德的可吸入皮質(zhì)類固醇的氣霧劑治療患者。該治療程序基于分成三個預(yù)定期間的一個吸氣期，在第二期間中給藥該氣霧劑。這三個期間持續(xù)大約1毫秒至大約10秒，優(yōu)選第一期間持續(xù)1毫秒至大約1秒，第二期間持續(xù)大約0. 1至大約10秒，第三期間持續(xù)大約0. 1至大約5秒。在第一期間中以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥無霧化粒子的空氣，接著在第二期間中，以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥霧化皮質(zhì)類固醇，接著在第三期間中，再以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥無霧化粒子的空氣以從胸腔外和氣管氣道中清除皮質(zhì)類固醇并將其更深地推入肺中。在第三期間后，指示患者終止吸氣和呼氣。這種程序重復(fù)大約6至大約10分鐘或更短，通常直至將足量，即大于200微克的皮質(zhì)類固醇霧化和輸送到下肺中。在另一實施方案中，預(yù)定吸氣流速等于或低于20升/分鐘。在又一實施方案中， 預(yù)定流速為大約3至大約6升/分鐘且在第一期間中給藥的無霧化粒子的空氣在大約半秒時間內(nèi)以小于150毫升的預(yù)定體積給藥，在第二期間中給藥的皮質(zhì)類固醇?xì)忪F劑以大約 200至大約3000毫升的體積或在1至大約10秒的預(yù)定時間內(nèi)給藥，在第三期間中給藥的無霧化粒子的空氣在大約0. 3至大約3. 5秒時間內(nèi)以大約200至大約500毫升的預(yù)定體積給藥。在另一實施方案中，本方法涉及將口服皮質(zhì)類固醇要求降低至少30%或完全消除口服皮質(zhì)類固醇，卻仍導(dǎo)致哮喘癥狀改善、導(dǎo)致通過FEVl提高測得的肺功能改善、導(dǎo)致肺炎減輕和導(dǎo)致口咽副作用的全面減少。在另一實施方案中，所選皮質(zhì)類固醇是以大約200微克的量每天一次給藥的氟替卡松，以致在下肺中沉積大于400微克氟替卡松。在另一實施方案中，由呼吸啟動的噴霧器產(chǎn)生在包括三個預(yù)定期間的吸氣期中給藥的氣霧劑。在另一實施方案中，上述治療程序每天重復(fù)一次、兩次或三次，在小于6至10分鐘內(nèi)完成該治療。在另一實施方案中，該氣霧劑具有大約2至大約6微米MMAD，優(yōu)選大約3至大約5微米MMAD的預(yù)定粒度。適于實施本發(fā)明的一種吸入系統(tǒng)是包含在吸氣期中控制患者呼吸型式的壓縮器驅(qū)動的噴射霧化器的吸入系統(tǒng)。這種系統(tǒng)對要求氣霧劑沉積到下肺中的吸入療法而言非常有效。在吸入過程中，該系統(tǒng)控制呼吸數(shù)、流速和吸氣量?？刂七@三個參數(shù)的這種能力確保給予患者正確劑量。該吸入系統(tǒng)或器具可進(jìn)一步包含用于存儲個體化治療程序的電子裝置。該治療程序可包括如個體肺功能測量、最佳呼吸型式、維持或恢復(fù)患者肺活量(VC)、呼氣靜止量 (ERV)和一秒用力呼氣量(FEVl)所需的藥物劑量之類的參數(shù)。這些參數(shù)可以個體化并儲存在適當(dāng)?shù)拇鎯ρb置，如所謂的智能卡上，其也可用于在治療過程中將這種信息轉(zhuǎn)移到吸入系統(tǒng)并記錄和存儲關(guān)于如何進(jìn)行每次氣霧劑給藥以揭示可能的程序誤差的信息。該智能卡系統(tǒng)可保存多于一個治療構(gòu)型并完全加密。在2001年11月8日公開的全文經(jīng)此引用并入本文的共同待審的美國專利申請2001/0037806 Al中公開了該智能卡系統(tǒng)。在經(jīng)此引用并入本文的美國專利6，606，989中公開了適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)。類似但改良的吸入系統(tǒng)進(jìn)一步包括可設(shè)定至由壓電傳動器振動的圓形穿孔膜作為中心元件。該膜的振動產(chǎn)生交變壓力，其將霧化溶液推過膜中的穿孔微陣列，由此產(chǎn)生具有規(guī)定粒度的細(xì)氣霧劑。這種系統(tǒng)可類似地配備如上所述包含智能卡的電子裝置。這種系統(tǒng)以商品名 AKITA2APIXNEB Inhalation System 為人所知。可用于實施本發(fā)明的吸入系統(tǒng)的另一改型是由壓力傳感器檢出的負(fù)觸發(fā)壓力觸發(fā)的噴霧器。這種噴霧器包含在吸氣過程中提供12升/分鐘恒定吸入流速的壓縮器。這種系統(tǒng)具有受控流速、體積和霧化定時。智能卡設(shè)置包括吸入體積、每次呼吸的吸入時間、 每次呼吸的霧化時間。這種系統(tǒng)以商品名AKITA JET Inhalation System為人所知?？杀阌谑褂没蚋脑煲员惚景l(fā)明使用的其它吸入器具和系統(tǒng)公開在美國專利6，401，710 Bi、 6, 463, 929 Bl、6，571，791 B2、6，681，762 Bl 和 7，077，125 B2 或公開申請 2006/0201499 Al 和2007/0006883 Al中，所有這些都經(jīng)此引用并入本文。適于實施本發(fā)明的另一吸入系統(tǒng)是呼吸啟動的噴霧器。這種噴霧器以被動流和主動體積控制為特征。其通常包含單用氣霧劑發(fā)生器和多用控制器。該器具由與控制單元相連的吸入器構(gòu)成。吸入器本身與噴霧器相連，其中使用氣霧劑發(fā)生器將可吸入皮質(zhì)類固醇霧化成粒度主要為大約2至大約6微米，優(yōu)選3至5微米的預(yù)定粒子。噴霧器的填充體積為大約4毫升。通過壓力檢測啟動氣霧劑發(fā)生器并僅在吸氣期中在患者吸入霧化皮質(zhì)類固醇時啟動。電子控制壓力檢測。該器具進(jìn)一步配有能夠給藥無粒子空氣、能夠給藥霧化的可吸入皮質(zhì)類固醇和能
16夠二次給藥無粒子空氣(它們各自持續(xù)預(yù)選時間和體積)的手段，其中這三個時間間隔的總時間相當(dāng)于一個吸氣期。各間隔的時間相當(dāng)于大約1毫秒至大約10秒，優(yōu)選大約200毫秒至大約5秒。該吸入器具有在大約10毫巴或更低的壓力下局限于大約15升/分鐘流速的綜合流量和體積。當(dāng)咬嘴處的低壓低于5毫巴時，由機械閥限制流速。該機械閥通過調(diào)節(jié)橫截面積來調(diào)節(jié)流速。單位預(yù)設(shè)為每次呼吸的體積。一次呼吸被設(shè)定為是進(jìn)行一次吸氣和一次呼氣的時間。在各吸氣期后，阻擋吸氣流并允許呼氣。在下一次呼吸過程中再恢復(fù)吸氣流， 持續(xù)下一吸氣期。該器具具有能夠預(yù)編程和個體化以符合個體哮喘患者的要求的各種電子部件。在2008年7月31日提交的經(jīng)此引用并入本文的待審專利申請序號No. 12/183，747中公開了示例性器具?？捎欣匦薷脑撈骶咭蕴峁┤菀揍槍颊咝枰獋€體化的多種可變條件。在全文經(jīng)此引用并入本文的美國申請序號No. 12/204，037中公開了該改型器具及其使用方法。開始雙盲隨機安慰劑對照的II期臨床試驗以評估本發(fā)明的療法的耐受性、安全性和效力。使用AKITA吸入系統(tǒng)給藥氟替卡松懸浮液以控制需要慢性口服皮質(zhì)類固醇治療的哮喘患者的呼吸型式。該臨床研究的目的是評估用AKITA器具輸送的高劑量霧化氟替卡松的耐受性和安全性和研究高劑量霧化氟替卡松降低對口服皮質(zhì)類固醇(OCS)療法的需要的效力。用慢性劑量的口服皮質(zhì)類固醇維持哮喘患者。總研究期為M周。研究日程表包括2周篩選期、2周治療和耐受期、18周治療期，包括具有7個向下遞減階段的14周OCS遞減期，和在最后一劑研究藥物后的2周隨訪。為所有對象提供口服強的松以用于研究參與持續(xù)期間。將在三個國家的大約25個哮喘病中心的100或120位對象(每治療組50或60位) 隨機分配為用每日兩次給藥的高劑量霧化氟替卡松或安慰劑治療。經(jīng)AKITA器具使用噴射霧化器每日兩次輸送4毫克氟替卡松懸浮液(2毫升2毫克/毫升氟替卡松懸浮液)或相配的安慰劑(2毫升在懸浮液中的0. 9%無菌生理鹽水)。登記的對象比12歲大比75歲小，并表現(xiàn)出預(yù)測值(在沙丁胺醇治療前)的30%至 90%的FEV1。他們已用吸入和口服的皮質(zhì)類固醇治療多于6個月。登記時OCS的平均日劑量在5至70毫克強的松當(dāng)量內(nèi)。研究端點評估包括測定OCS (口服皮質(zhì)類固醇，例如強的松)的降低、哮喘控制、肺功能(FEVl)的改善、和由呼出一氧化氮量測得的肺炎的減輕。實施例1
此實施例描述使用氟替卡松組合物和適于實施本發(fā)明的AKITA器具的本發(fā)明的療法。 在Davos Pulmonary Clinic進(jìn)行該研究。現(xiàn)在通過使用AKITA系統(tǒng)每天一次吸入高劑量氟替卡松(2000微克氟替卡松填充劑量)來治療已用口服皮質(zhì)類固醇慢性維持的多于100 位重度哮喘患者?；谒麄儗CS的需要和基于差癥狀控制選擇患者。所有患者之前已用使用計量給藥吸入器和干粉吸入器的吸入皮質(zhì)類固醇/β激動劑組合和口服類固醇以平均22. 9毫克/天強的松龍或等效物治療?；颊邿o一具有充分受控的哮喘癥狀和如FEVl測得的充分肺功能。
治療期為大約1至9周，平均三周，在室內(nèi)條件下，以公開標(biāo)簽的不受控方式每天一次吸入氟替卡松2000微克。在2000微克的標(biāo)稱填充劑量中，大約500-700微克到達(dá)中心肺，類似的量留在噴霧器中。殘留的少量留在口咽中或被呼出。針對2007分析的112位患者的治療持續(xù)時間為7至53天。測定下列結(jié)果參數(shù) 肺功能(FEV1)、呼出的一氧化氮(FeNO)、口服皮質(zhì)類固醇劑量和哮喘控制。在患者住院和監(jiān)測患者的同時，施加每日治療平均22天(范圍為7至53天)。研究結(jié)果是意外和令人驚訝的。在治療過程中快速一致地實現(xiàn)哮喘控制，同時減少口服皮質(zhì)類固醇。具體而言，F(xiàn)EVl和口服類固醇的減少都顯示出與基線相比非常顯著的變化P<0. 0001)?？诜べ|(zhì)類固醇的每日攝入量從平均22. 9毫克降至15. 6毫克。平均 FEVl改善17. 2% (或340毫升)?？诜惞檀计骄鶞p少7. 3毫克(減少33. 2%).此外，通過呼出的一氧化氮測得的肺炎減輕44. 5%(p<0. 0001)。每日吸入用的AKITA霧化器具的使用和操作是患者充分接受的并有助于程序依從性。
權(quán)利要求
1.用于治療重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮質(zhì)激素組合物，其中所述組合物以由吸入器具產(chǎn)生的霧化氣霧劑形式給藥，所述器具適于(a)在患者吸入期以不大于大約20升/分鐘的速率排放霧化氣霧劑；(b)每個吸入期排放至少大約0.4升的氣相總體積，所述氣相包括霧化氣霧劑和任選無氣霧劑的空氣；和(c)在排放霧化氣霧劑之前每個吸入期排放不大于大約150毫升無氣霧劑的空氣，其中所述治療進(jìn)一步包括以不高于大約40毫克強的松龍或等效劑量的另一糖皮質(zhì)激素的日劑量口服給藥糖皮質(zhì)激素。
2.權(quán)利要求1的可吸入糖皮質(zhì)激素組合物，其包含選自丙酸氟替卡松、布地縮松、倍氯米松二丙酸鹽、環(huán)索奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松和曲安奈德的糖皮質(zhì)激素。
3.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該口服的糖皮質(zhì)激素選自氫化可的松、地塞米松、 強的松、強的松龍和甲基強的松龍。
4.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該口服的糖皮質(zhì)激素的日劑量在治療過程中與初始日劑量相比降低至少30%。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該口服的糖皮質(zhì)激素的日劑量在該治療過程中降至0。
6.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述治療不包括糖皮質(zhì)激素的口服給藥。
7.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于每個吸入期排放大約0.4至大約 2升，優(yōu)選大約0. 4至大約1. 4升的氣相總體積，基于患者吸氣容量或患者的實際和預(yù)測的一秒用力呼氣量選擇該總體積。
8.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于產(chǎn)生具有大約2至大約6微米，優(yōu)選大約3至大約5微米的質(zhì)量中值空氣動力直徑(MMAD)的霧化氣霧劑。
9.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于在患者吸入期在最多大約40毫巴的過壓下排放該霧化氣霧劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中該過壓在吸入期中基本保持在至少大約1毫巴。
11.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于僅在由該患者呼吸啟動后排放氣相。
12.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于每個吸入期排放大約200至大約3，000毫升霧化氣霧劑。
13.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于每個吸入期在排放該霧化氣霧劑之后排放大約200至大約500毫升無氣霧劑的空氣。
14.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中該吸入器具適于以不大于大約300毫升/秒，優(yōu)選不大于250毫升/秒的速率排放該霧化氣霧劑。
15.治療要求用口服皮質(zhì)類固醇同時治療的重度和不可控哮喘患者的方法，所述方法包括向需要其的患者施用可吸入治療，包括以包含大約400至大約4000微克的量的所述皮質(zhì)類固醇的氣霧劑形式給藥選自氟替卡松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松和曲安奈德的可吸入皮質(zhì)類固醇，使用能用40毫巴或更低的過壓將霧化皮質(zhì)類固醇施用到下肺中的噴霧器，其中所述過壓導(dǎo)致大于200微克所述皮質(zhì)類固醇沉積到該下肺中，且其中所述可吸入治療導(dǎo)致降低至少30%的口服類固醇需求和減少口咽副作用。
16.治療要求用口服皮質(zhì)類固醇同時治療的重度和不可控哮喘患者的方法，所述方法包括一種治療程序，該治療程序包括向需要其的患者施用可吸入治療，包括以包含大約400至大約4000微克的量的所述皮質(zhì)類固醇的氣霧劑形式給藥選自氟替卡松、倍氯米松二丙酸鹽、布地縮松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、氟尼縮松和曲安奈德的可吸入皮質(zhì)類固醇，其中在包括三個預(yù)定期的吸氣期間給藥所述氣霧劑，其中在持續(xù)大約1毫秒至大約1秒的第一期間中，以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥無霧化粒子的空氣；其中在持續(xù)大約0. 1至大約5秒的第二期間中，以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥霧化皮質(zhì)類固醇；其中在持續(xù)大約1毫秒至大約10秒的第三期間中，以預(yù)定流速和以預(yù)定體積給藥無霧化粒子的空氣；其中在第三期間后，指示該患者終止吸氣和呼氣； 其中所述程序重復(fù)大約6至大約10分鐘或更短；且其中所述治療導(dǎo)致大于200微克所述皮質(zhì)類固醇沉積到下肺中。
全文摘要
提供治療重度和不受控哮喘用的方法、器具和組合物，由此將高量的吸入皮質(zhì)類固醇送往下肺的小氣道。本發(fā)明實現(xiàn)同時給藥的口服皮質(zhì)類固醇的劑量的顯著降低。本發(fā)明的一個特定優(yōu)點是顯著減少皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良作用。
文檔編號A61K31/573GK102307567SQ201080006616
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月4日
發(fā)明者米林格 B., 索伊希 G., 克羅內(nèi)貝格 P., 霍夫曼 T. 申請人:艾克蒂維羅研究和開發(fā)有限責(zé)任公司