專利名稱：針對氨基吡啶的延長的療法的組合物和方法
針對氨基吡啶的延長的療法的組合物和方法
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本申請要求共同待審的的下述申請的優(yōu)先權于2009年2月11日遞交的美國臨 時申請?zhí)?1/151，679 ；于2009年11月9日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/259，563 ；于2009年 12月11日遞交的美國臨時申請?zhí)?1Λ85，872;于2009年12月22日遞交的美國臨時申請 號61Λ88，953;以及于2010年1月觀日遞交的美國臨時申請?zhí)?1Λ99，259。以上每個申 請的全部內容針對任何目的通過弓I用被并入本文。
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本發(fā)明的實施方案涉及應用4-氨基吡啶來治療多發(fā)性硬化癥及其癥狀的方法。 這樣的實施方案包括以下
在長時期內在患者中有效地治療多發(fā)性硬化癥的方法包括在一段延長的時期內 向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，在患者中持久地治療 多發(fā)性硬化癥的方法包括在延長的時期內向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在 另一個實施方案中，方法中所述延長的時期是至少或大于10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個月；或者 1、2、3、4、 5、6或大于5年。在另一個實施方案中，針對在患者中多發(fā)性硬化癥的病癥的改善的維持， 所述方法包括在給予4-氨基吡啶的過程中，在預先在所述患者中實現多發(fā)性硬化癥的癥 狀的改善后，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，在患有多 發(fā)性硬化癥的患者中針對維持改善的步行能力的方法，包括在延長的時期內向所述患者給 予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個實施方案中，針對實現患者中步行速度的持續(xù)改善 的方法，包括在延長的時期內連續(xù)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個 實施方案中，方法中所述4-氨基吡啶的治療有效量是每天兩次的持續(xù)釋放組合物中的10 毫克。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到至少或大于11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量 的4-氨基吡啶達到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss0在 一個實施方案中，一定量的藥物被給于(give)單獨的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當于 在被給予標準或基準群體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的 平均Cminss的量。在基準群體中的體液或組織水平(即Cminss、Cmaxss和Cavss)可以被稱作標準 值。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在約13到15ng/mL范圍內的Cminss。在另一實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在20ng/mL 范圍內的Cminss。在某些實施方案中，在20ng/mL范圍內的Cminss達到約20ng/mL的Cminss。在 另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到約20ng/mL的Cminss ；在某些 實施方案中，約 20ng/mL 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限 值，和20、21、22、23、M、25J6或27ng/mL的上限值。在另一個實施方案中，基本上如本文 描述的組合物。在另一個實施方案中，基本上如本文描述的方法。在另一個實施方案中，基 本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個實施方案中，基本上如本文描述的治療多發(fā) 性硬化癥的所述癥狀的方法。
在替換的實施方案中，具有在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者 給予治療有效量的4-氨基吡唆，由此獲得在12到20ng/mL范圍內的Cminss。在另一個實施 方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達到在20ng/mL范圍內的Cminss。在某些實施 方案中，在20ng/mL范圍內的Cminss達到約20ng/mL的Cminss。在另一個實施方案中，方法中 所述治療有效量的4-氨基吡啶達到約20ng/mL的Cminss ；在某些實施方案中，約20ng/mL的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限值，和 20、21、22、23、24、25、 沈或27ng/mL的上限值。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包 括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19或201^/!^的(；-3。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方 法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少12ng/mL到15ng/mL 范圍內的Cminss。在另一個實施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述 患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少13ng/mL到15ng/mL范圍內的Cminss。 在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是被每天一次、每天兩次或每 天三次地給予。在另一個實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是每天兩次的 持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在另一實施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶 達到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在一個實施方案 中，一定量的藥物被給于單獨的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當于在給予標準或基準群 體時獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20叫/11^的平均Cminss的量；基準群 體中的血漿水平(即Cminss、Cmaxss和Cavss)可以被稱作標準值。
在另一個實施方案中，基本上如本文描述的組合物。在另一個實施方案中，基本上 如本文描述的方法。在另一實施方案中，基本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個 實施方案中，基本上如本文描述的治療多發(fā)性硬化癥的所述癥狀的方法。


下面的附圖形成本說明書的一部分，并被包含來以更詳細地展示本公開的某些方 面。通過參考這些附圖中的一個并與本文呈現的特定實施方案的詳細描述結合，本發(fā)明可 以被更好的理解。本專利的文件中可以包括至少一個彩色制作的照片或附圖。當要求并支 付必需的費用時，專利和商標處可提供本專利的帶有彩色的一個或多個附圖或一個或多個 照片的副本。
為了對本發(fā)明的本質和優(yōu)點的更加全面的理解，應當參考與所述附圖聯(lián)系的下列 詳細描述，其中
圖1是表示治療訪問數的柱狀圖，在所述治療訪問，受試者在計時25英尺步行 (timed25 foot walk)中比所有的五個非治療訪問表現出更快的步行速度。
圖2是依據研究天的平均步行速度(ft/sec)的曲線圖(實測案例，ITT群體)。
圖3是在12周穩(wěn)定劑量時期內平均步行速度百分比變化的柱狀圖(實測案例， ITT群體)。
圖4是依據治療組的方案規(guī)定響應者(在所述12周穩(wěn)定劑量時期期間步行速度 平均變化至少20%的受試者)的百分比柱狀圖(實測案例，ITT群體)。
圖5是依據研究天的LEMMT的圖(實測案例，ITT群體)。
圖6是LEMMT在所述12周穩(wěn)定劑量時期期間的變化的柱狀圖(實測案例，ITT群 體)。
圖7是根據本發(fā)明的響應者分析的依據治療組(ITT群體)的事后響應者百分比 的柱狀圖。
圖8是根據本發(fā)明的響應者分析的針對安慰劑受試者相對于4-氨基吡啶匯總的 受試者(ITT群體)的響應者百分比的柱狀圖。
圖9是使用主觀量表的所述事后響應者變量的驗證的柱狀圖(實測案例，ITT群 體)。
圖10是依據響應者分析分組的在每個雙盲訪問的步行速度的百分比變化的圖 (實測案例，ITT群體)。
圖11是依據響應者分析分組的LEMMT在每個雙盲訪問的變化的圖(實測案例， ITT群體)。
圖12是依據響應者分析分組的總體Astworth評分在每個雙盲訪問的變化的圖 (實測案例，ITT群體)。
圖13顯示4-氨基吡啶的有關信息。
圖14顯示所述研究時間表和設計，以圈內數字表示研究訪問。
圖15顯示患者處置的CONSORT圖解。
圖16顯示A)在安慰劑和4-氨基吡啶治療的患者中計時步行響應率(F-SR)。B) 依據響應者分析組(ITT群體)，在隨機分配后的每次訪問的步行速度從基線的百分比變 化。所述4-氨基吡啶治療的計時步行響應者在治療過程中顯示出持續(xù)的進展，所述進展在 所述兩周隨訪訪問(F-U)時逆轉。F-SR=氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) ；TW =計時步行。
圖 17 主要效力變量(Primary Efficacy Variable)在研究 MS-F202、MS-F203、 MS-F204和匯總的(Pooled)之中計時步行響應者的百分比(實測案例，ITT群體)。注意1 在雙盲治療時期期間，至少在三次訪問(從可能總共四次訪問當中)，當與治療前的四次訪 問和治療后兩周的訪問中的任一最大速度相比，具有更快步行速度的患者被定義為計時步 行響應者。注意2 針對每個研究，所述治療ρ-值是從邏輯回歸模型(logistic regression model)獲得，針對中心控制。在匯總模型中，研究被作為因素包含。
圖18 所述主要效力變量的臨床意義在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總 的之中，在MSWS-12衡量中從基線的平均變化(實測案例，ITT群體)。注意1 在MS-F202 中，一個ITT計時步行非響應者沒有雙盲MSWS-12評價。注意2 在MSWS-12衡量上負向的 變化(殘疾)是患者改善的表征。注意3:所述MSWS-12將所述12-單獨的殘疾問題(1 =一點也無，至5 =極度地)的總和轉變?yōu)?-100的數值范圍(scale)。
圖 19 針對研究 MS-F202、MS-F203、MS-F204 和匯總的在 MSWS-12 均值(Means)的 百分比改進(實測案例，ITT群體)。縮略語FNR = “4-氨基吡啶-SR-計時步行非響應 者”;FR =“4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者”。描述性統(tǒng)計學所述百分比改善均值是針 對每個組，是用從基線組均值的變化除以基線組均值來計算并以百分比表示的。所述從基 線的變化是基于雙盲平均值。* =P-值相對于4-氨基吡啶-SR-計時步行非響應者；基于在 MSWS-12中從基線的平均變化。注意在MS-F202中，一個ITT安慰劑患者沒有雙盲MSWS-12 評價。
圖20 依據治療組在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲治療 時期，具步行速度從基線積累的平均百分比增長(Accruing Average Percent Increase) 的患者百分比(實測案例，ITT群體)。
圖21 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲結束點步行速度 從基線的變化(英尺/秒)(實測案例，ITT群體)。縮略語FNR = 4-氨基吡啶-SR-計時步 行非響應者；FR = 4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者。* :p-值相對于4-氨基吡啶-SR-計 時步行響應者組。注意針對分析的目的，針對MS-F204的雙盲結束點是訪問6(第56天)。 雙盲訪問7(第63天)主要是用來從正常的12小時給藥間隔獲得效力和藥物血漿濃度的 數據。這樣，這次訪問(訪問7)不是主要效力標準的一部分。
圖22 跨研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的隨訪的匯總的步行速度從基線的百 分比變化(實測案例，ITT群體)。針對此圖的縮略語FNR =“4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d 計時步行非響應者” ；FR = “4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d計時步行響應者”。* :p_值相對 于4-氨基吡啶-SR-計時步行響應者組(注意在隨訪I，FNR相對于安慰劑p = 0. 017)。 注意1:只有MS-F203有第二隨訪。注意2(實測案例)針對每個隨訪，在圖示中呈現的所 述治療樣本大小代表了具有針對該變量評價的ITT患者數。
圖23 在研究MS-F203和MS-F203EXT中，針對擴展計時步行響應者和擴展計時步 行非響應者的步行速度從基線的平均百分比變化。
圖24:在第八天的單獨的多發(fā)性硬化癥患者中的穩(wěn)態(tài)1 特征，劑量標準化到 IOmgid ；PK =藥物代謝動力學。
圖25 :MS-F204 給藥循環(huán)結束時的效力；DB =雙盲治療；*為了清楚沒有顯示置 信區(qū)間。
圖沈:MS-F204 氨吡啶(4_氨基吡啶)血漿濃度與從前次給藥(previous dose) 的時間相關。
圖27 :MS-F204 相比于氨吡啶G-氨基吡啶)血漿濃度，步行速度的百分比變化。
圖28 隨著氨吡啶氨基吡啶)血漿濃度的步行速度的百分比變化MS_F204 ； SEM 平均數標準誤差。
圖四在多發(fā)性硬化癥患者中的氨吡啶氨基吡啶)群體Hi ；PK =藥物代謝動 力學；MS-F202(10mg bid)、MS-F203、MS-F204 ；均值 +/-95% 置信區(qū)間。
圖30 匯總的給藥循環(huán)結束時的效力評估；MS-F202 (IOmg bid)、MS-F203、 MS-F204 ；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡啶-SR-計時步行響應者”。
圖31 步行速度隨時間的變化MS-F203和MS-F203 EXT (氨吡啶-SR計時步行響應者和非響應者)；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡啶-SR-計時步行 響應者”。
圖32 步行速度隨時間的變化MS-F204和MS-F204 EXT (氨吡啶-SR計時步行響 應者和非響應者)；DB =雙盲治療；FNR = “氨吡啶-SR-計時步行非響應者” ；FR = “氨吡 啶-SR-計時步行響應者”。
圖33 在研究MS-F202EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留 (Cumulative Extension Patient Retention)；注意NR表明未達到中值。事件表明不連 續(xù)或完成治療。
圖34 在研究MS-F203EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留； NR表明未達到中值。事件表明不連續(xù)或完成治療。
圖35 在研究MS-F204EXT中，依據擴展計時步行響應者組的累積擴展患者保留； NR表明未達到中值。事件表明不連續(xù)或完成治療。
圖36 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F202中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進行 效力的評價；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 =沈周；訪問 8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。
圖37 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據源研究(parent study) /擴展研究響 應者狀況，針對隨機分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的 平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進行效力的 評價；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 =沈周；訪問8 = 38 周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。
圖38 依據源研究MS-F202中的安慰劑治療的和擴展研究F202EXT中的擴展計時 步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、 6和10是僅有的安全訪問；未進行效力的評價；在研究MS-F202EXT中，定期的訪問是訪問 4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。
圖39 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 =沈周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。
圖40 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據源研究/擴展研究響應者狀況，針對 隨機分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變 化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 =沈周； 訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。
圖41 依據源研究MS-F203中的安慰劑治療的和擴展研究F203EXT中的擴展計時 步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的 訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 =沈周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周； 訪問6 = 104周。
圖42 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據擴展計時步行響應者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 =14周；訪問3 =沈周；訪問4 = 52周。
圖43 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據源研究/擴展研究響應者狀況，針對 隨機于氨吡啶的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT 中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 =沈周；訪問4 = 52周。
圖44 依據源研究MS-F204中的安慰劑治療的和擴展研究MS-F204EXT中的擴展 計時步行響應者間的關系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排 程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 =沈周；訪問4 = 52周。
圖45 當依照本發(fā)明給予4-氨基吡啶時，MSWS-12的示例性成果。
圖46描繪了步行速度和行走等級的相互關系。
圖47描繪了在研究MS-F203中步行改善的維持。
圖48描繪了三個擴展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暫時的 (interim)患者-年經歷(experience)。此圖顯示了擴展研究的次序和截止于2008年11 月，IOmg bid上的患者-年的數目。到2008年11月止，跨這些IOmg bid劑量的研究的總 體暴露(exposure)逾1200患者-年。
圖49呈現針對具正常腎臟功能的樣本患者的計算出的血漿濃度，所述正常腎臟 功能的定義是由肌酐清除率(CrCl)或大于SOmL/分鐘。此樣本患者為男性，并且被理解為 稍微大于典型的多發(fā)性硬化癥患者。
I.發(fā)明的詳細描述
在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應該理解，此發(fā)明不限于所描述的具體的過 程、組合物或方法學，因為這些可以變化。也應該理解，說明書中使用的術語是僅為了描述 特殊的形式或實施方案的目的，而并非意在限定本發(fā)明的范圍，所述本發(fā)明的范圍將只被 所附的權利要求限定。除非特別定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域的普 通技術人員的所普通理解的含義同樣的含義。雖然與本文描述的方法和材料相似或等同 的任一方法和材料都可以用在本發(fā)明的實施方案的實踐或測試中，但是現在描述優(yōu)選的方 法、設備和材料。本文提及的所有出版物、專利申請和專利都通過引用被整體并入本文。本 文不意圖被解釋為承認由于在先發(fā)明而使本發(fā)明失去先于該公開的權利。在本文的說明 書、圖和表中，使用了許多術語。為了提供對說明書和權利要求書清楚和一致的理解，提供 下列定義
旋光異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體本文中描述的化合物可 以含有非對稱中心，并且因此可以作為對映異構體存在。在根據本發(fā)明的所述化合物具有 兩個或多個非對稱中心的情況下，它們又可以作為非對映異構體存在。本發(fā)明包含所有這 樣的可能的立體異構體，如基本上完全拆分的對映異構體，其外消旋混合物，以及非對映異 構體的混合物。顯示了分子式，而未顯示在某些位置的確定的立體化學。本發(fā)明包括所有 具有這樣的分子式的立體異構體和其藥學上可接受的鹽。對映異構體的成對的非對映異構 體可以通過，例如，合適溶劑的分步結晶被分離，并且由此獲得的成對的對映異構體可以通 過常規(guī)手段(例如，通過使用光學活性的酸或堿作為拆分劑或上手性HPLC柱)被拆分成單 獨的立體異構體。進一步地，所述通用分子式的化合物的任何對映異構體或非對映異構體 可以通過使用已知構型的光學純起始材料或試劑的立體定向合成來獲得。
如本文所使用的，術語“約”的意思是加或減與其伴隨使用的值的15、14、13、12、11、10%或小于10%。“約”是包含性(inclusive)的。因此，在一個約的意思是10%的實 施方案中，“約50%”的意思是在45% -55%的范圍內(包括端點)。
當連同治療藥物一起使用時，“給予”的意思是將治療藥物直接給予到目標組織之 內或之上或者向患者給予治療藥物，以此所述治療藥物正面地作用(affects)或巨大影響 (impacts)或影響(influences)其所靶向的組織。因此，如本文所使用的，術語“給予”，當 連同化合物一起使用時，可以包含但不限于將化合物提供到目標組織之內或之上；通過 例如靜脈內注射(例如，腸胃外的)，或者口腔給予(例如，腸內的)，或者局部的(例如，透 皮給藥(transdermal)、經皮給藥(transcutaneous)、貼劑、栓劑)，或者吸入藥劑(例如， 透粘膜的)給予，將化合物系統(tǒng)地提供給患者，以此所述治療藥物到達目標組織。“給予”組 合物可以通過本文所描述的各種技術完成。進一步地，“給予”是指通過患者自己或護理者 (例如醫(yī)療專業(yè)人員)給或向患者提供組合物或化合物的行為，包含患者攝入或施于患者 或類似的行為，其中所述組合物或者化合物能夠發(fā)揮其作用。
本文使用的術語“動物”包含，但不限于人類和非人類的脊椎動物(例如野生、家 養(yǎng)和飼養(yǎng)的動物)。
本文使用的術語“改善”是指參數在期望的方向上的改變。如在本文中使用的，“改 善”也包括參數的穩(wěn)定，當不穩(wěn)定時所述參數惡化或向非理想方向移動。
術語“抑制”包含本發(fā)明的組合物的給予，以預防癥狀的起始、減輕癥狀或消除疾 病、病況或紊亂。
“局部給予”的意思是在痛苦(affliction)、紊亂或感知疼痛的位置或所述位置附 近，通過非系統(tǒng)路徑的直接給予。
對于“藥物可接受的”，其意思是所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與配方的其他成 份配伍，并且對其接收者無害。
術語“藥物前體”指的是在體內快速轉化以產生以上配方的母體化合物的化合物， 例如，通過血液中的水解作用。詳細的討論在A. C. S.專題論文集叢書14卷的“作為新穎遞 送系統(tǒng)的藥物前體”(T. Higuchi和V. Stella)和在由美國藥學協(xié)會和派格蒙出版社于1987 年出版的藥物設計中的生物可逆性載體(Edward B. Roche編輯)中提供，兩者都通過引用 被并入本文。
術語“患者”和“受試者”的意思是包括哺乳動物的動物，以及在一個實施方案中 是人?；颊呋蚴茉囌叩睦影ㄈ祟?、牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬。
如本文使用的，術語“響應者”通常是統(tǒng)計學術語，而并非意圖反映本發(fā)明的成果 的功用或可實施性的存在或缺乏。相應地，個體可能對本發(fā)明的方法獲得有用的響應，但同 時并不符合作為“響應者”的一系列特殊統(tǒng)計學標準。
術語“鹽”是指向本發(fā)明的化合物加入的、相對無毒的、無機酸和有機酸的鹽。這些 鹽可以在所述化合物的最終分離和純化期間原位制備，或者通過分別地將游離堿形式的已 純化的化合物與適合的有機酸或無機酸反應，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂 酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡 索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽甲磺酸鹽(naphthalate mesylate)、葡庚糖酸鹽、 乳糖醛酸鹽和十二烷基磺酸鹽等等。這些可以包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如9鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無毒銨、四甲銨、四甲銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等 等(參見，例如，由S-M-Barge等所著的“制藥的鹽類”，J. Pharm. Sci. 1977，66 :1_19，該書 通過引用被并入本文)。
如本文所使用的，術語“穩(wěn)態(tài)”表明具有一個或更多個不隨時間變化的性質的系 統(tǒng)，或者“穩(wěn)態(tài)”表明具有一個或更多個隨時間在限定范圍內變化的性質的系統(tǒng)。典型地， 穩(wěn)態(tài)是比動態(tài)平衡更加普遍的情況。如果系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)，那么所述系統(tǒng)的近期觀察到的行 為通常將延續(xù)到將來。在許多系統(tǒng)中，穩(wěn)態(tài)直到所述系統(tǒng)開始或起始后，一些時間已經過去 時才達到。這個起始狀態(tài)常被識別為暫時狀態(tài)、滴定時期、啟動時期或預熱時期。
如本文所使用的，術語“持續(xù)釋放”，當其涉及氨基吡啶組合物時，包含氨基吡啶從 劑量制劑(dosage formulation)以持續(xù)的速度釋放，以致治療上有益的血液水平在一個至 少約 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 小 時，或者大于18小時，或者大于M小時，或者大于30小時的時期被維持。優(yōu)選地，根據本 發(fā)明的實施方案的口服劑量制劑中氨基吡啶的量通過t. i. d.、b. i. d.、或者q. d.給予藥物 組合物來確立治療上有用的血漿或CNS濃度。術語“持續(xù)釋放”和“延長釋放”通常是同義 的，除非內容明確表明不是這樣。
如本文所使用的，術語“治療藥物”的意思是用作治療、對抗、減輕、緩和、預防或者 改善患者不想要的癥狀或疾病的試劑。部分地，本發(fā)明的實施方案涉及對多發(fā)性硬化癥和/ 或其任一癥狀的治療。部分地，本發(fā)明的實施方案涉及在多發(fā)性硬化癥和/或其任一癥狀 中實現治療上的結果的過程。
“治療有效量”是足以達到治療或治療藥物結果的量。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是，當所述化合物被給予時， 可選地包括生理學上耐受的賦形劑組合物，以致其在組織中足以達到有效系統(tǒng)濃度或局部 濃度的量。
如本文所使用的，“治療”包括以下任一減輕、緩和、減少或預防與醫(yī)學的癥狀或 衰弱相聯(lián)系的癥狀的結果；在導致特定身體機能損害的疾病或紊亂中，使身體機能正?；?的過程；或提供所述疾病的一個或更多個臨床測量參數的改善的過程。在一個實施方案中， “治療有效量”是能夠實現療效的量。優(yōu)選地，改善與所述多發(fā)性硬化癥疾病相聯(lián)系的癥狀， 包括步行速度、下肢肌肉張力、下肢肌肉強度和/或痙攣狀態(tài)。如與本申請相關的，治療有 效量也可以是足以減少與正在被治療的神經紊亂相關聯(lián)的疼痛或痙攣狀態(tài)的量。
此外，本文使用的術語“治療”、“被治療”、“療法”或“治療中”(〃 treat"，丨‘tre ated, " "treatment"or" treating")指的是有療效的治療和防病的或預防的措施兩者， 其中，目的是預防或減緩(減輕)不期望的生理上的癥狀、紊亂或疾病，或者獲得有益的或 期望的結果。所述結果可能是，例如，醫(yī)療的、生理的、臨床的、物理的療法，職業(yè)療法，受試 于醫(yī)療保健工作者或患者，或者在本領域被理解為“生活質量”或“日常生活的活動”的參 數。針對本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結果包括，但不限于，癥狀的減輕；所述病況、 紊亂或疾病的程度的減小/削弱；所述病況、紊亂或疾病的狀態(tài)的穩(wěn)定(即不惡化)；所述 病況、紊亂或疾病的起始的延遲或進程的減慢；所述癥狀、紊亂或疾病的減輕或緩和；以及 可察覺或不可察覺的緩解(不論部分或全部)，；或者所述癥狀、紊亂或疾病的增強或改善。 在一個實施方案中，治療包括誘發(fā)臨床顯著的反應而無過度水平的副作用。在一個實施方案中，治療也包括與不接受治療時預期的存活相比延長的存活。在一個實施方案中，治療 指的是藥物的給予或關于患者的醫(yī)療程序的執(zhí)行，所述治療為了以治愈在患者經受痛苦的 情況下的虛弱或失調為目的的防病(預防)，或者減輕所述患者的臨床癥狀，包括減少的病 (illness)的持續(xù)或嚴重性，或者所述患者生活質量的客觀改善或所述患者延長的存活。應 當理解，“治療”、“被治療”、“療法”、“治療中”、有療效的或“治療上有效的”的一個或多個實 施方案可以同時發(fā)生。
另外，本發(fā)明的所述化合物可以以非溶劑化物的形式，以及與藥學上可接受的溶 劑(例如水、乙醇等等)的溶劑化物的形式存在。通常，針對本發(fā)明的目的，所述溶劑化物 的形式被認為相當于所述非溶劑化物的形式。
通常來說，術語“組織”指的是聯(lián)合起來執(zhí)行特殊功能的類似的專門化的細胞的任思聚集。
以下提供其他的術語和/或縮略語
權利要求
1.一種在患者中持久地治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括在時間的延長的時段，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述延長的時段是至少12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或大于5年。
3.—種在長期患病期間的患者中有效地治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括 在時間的延長的時段，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述延長的時段是至少12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18 個月；或 1、2、3、4、5、6 或大于5年。
5.如權利要求1的方法，所述方法針對在患者中保持多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善，所 述方法包括在之前的4-氨基吡啶的給予期間在所述患者中實現多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善之 后，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。
6.如權利要求1的方法，所述方法針對在有多發(fā)性硬化癥的患者中維持改善的步行能 力，所述方法包括在時間的延長的時段，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。
7.如權利要求1的方法，所述方法針對在有多發(fā)性硬化癥的患者中實現步行能力的持 續(xù)改善，所述方法包括在時間的延長的時段，連續(xù)地向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。
8.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量是每天兩 次的持續(xù)釋放組合物中的10毫克。
9.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現至少 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的 Cminss。
10.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現在約 13 至 15ng/mL 范圍內的 Cminss。
11.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現在 20ng/mL 范圍內的 Cminss。
12.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現約 20ng/mL 的 Cminss0
13.—種基本上如本文所描述的組合物。
14.一種基本上如本文所描述的方法。
15.一種基本上如本文所描述的增加步行能力的方法。
16.一種基本上如本文所描述的治療多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法。
17.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現至少 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的平均 Cminss0
18.如前述任一項權利要求所述的方法，其中4-氨基吡啶的所述治療有效量實現在約 13至15ng/mL范圍內的平均Cminss。
全文摘要
本文公開了涉及諸如4-氨基吡啶的氨基吡啶的應用的方法和組合物，所述方法和組合物以治療有效方式用于患有諸如多發(fā)性硬化癥的脫髓鞘癥狀的患者。
文檔編號A61K31/52GK102046174SQ201080000861
公開日2011年5月4日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權日2009年2月11日
發(fā)明者A·R·布萊特, R·科恩 申請人:阿索爾達治療股份有限公司