專利名稱：多柔比星脂質(zhì)衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多柔比星脂質(zhì)衍生物前藥及其制備方法，屬于藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多柔比星也稱為阿霉素，英文名稱為doxorubicin，是蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤抗生素，療效 較好，臨床上主要用于急慢性白血病、惡性淋巴瘤的治療。還用于肝癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌、 卵巢癌、乳腺癌等的聯(lián)合化療。但多柔比星的毒性較大，除產(chǎn)生惡心、嘔吐、骨髓抑制等副作 用外，還可引起與藥物有關(guān)的心臟毒性，此毒性是限制其臨床應(yīng)用的主要因素。多年來，人 們一直在尋找降低多柔比星毒性的有效方法，如調(diào)整給藥方案研制心臟毒性較低的多柔 比星衍生物；本世紀(jì)70年代末開始研究用脂質(zhì)體作為蒽環(huán)類抗癌藥的有效載體，將抗癌 藥物以脂質(zhì)體包裹制成抗癌藥物靶向新劑型，靜脈給藥后，主要分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES) ，減少了多柔比星在心肌的分布，降低了多柔比星的毒性，含有多柔比星的脂質(zhì)體的相關(guān)專 利已經(jīng)發(fā)表，如中國專利200410097044. 7，中國專利200910074450. 4，目前多柔比星的脂 質(zhì)體產(chǎn)品已經(jīng)上市，臨床顯示減少了毒性，提高了療效。雖然采用類似脂質(zhì)體制劑方案可以 改善藥物毒性，但由于制劑的不穩(wěn)定性和泄露藥物等原因，限制了應(yīng)用，如果開發(fā)出與多柔 比星結(jié)構(gòu)相連接的帶有表面活性脂質(zhì)鏈衍生物，在水中可自發(fā)形成脂質(zhì)包裹的微粒，如脂 質(zhì)體囊泡或膠束等藥質(zhì)體，將有可能改變這一狀況，已有前人在這一領(lǐng)域嘗試并取得成功。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種多柔比星脂質(zhì)衍生物及其制備方法，將多柔比星通過共價(jià)鍵 與具有表面活性的脂質(zhì)化合物連接，如一些具有兩親性的甘油酯、磷脂類，形成多柔比星脂 質(zhì)前藥衍生物，這種脂質(zhì)前藥具有較好的表面活性和乳化性能，可以在水中自發(fā)形成乳化 結(jié)構(gòu)，形成類似膠束或微乳分散液，即形成藥質(zhì)體，可以注射或口服，這種共價(jià)鍵連接的脂 質(zhì)化合物可以被體內(nèi)酯酶水解而釋放出原型藥物，發(fā)揮藥效，同時(shí)具有一定的被動(dòng)靶向，可 改變多柔比星原有組織分布，降低毒性，提高療效。本發(fā)明多柔比星脂質(zhì)衍生物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.R選自單硬脂酰甘油酯基、磷脂酰乙醇胺基、1，2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺基、1，2-十六 燒基磷脂酰乙醇胺基、1，2-十四?；字Ｒ掖及坊?、1，2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺基、 1，2- 二油酰磷脂酰乙醇胺基、1，2- 二芥酰磷脂酰乙醇胺基、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自單硬脂酰甘油酯基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺單硬脂酰甘 油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺單磷脂酰乙醇 酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自1，2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺 1，2- 二硬脂酰單磷脂酰乙醇酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于 R選自1，2-十六烷基磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺 1，2-十六烷基單磷脂酰乙醇酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自1，2-十四酰基磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥 珀酰胺1，2-十四酰基單磷脂酰乙醇胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自1，2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺 1，2- 二月桂酰單磷脂酰乙醇酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺 1，2- 二油酰單磷脂酰乙醇酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于R選自1，2_ 二芥酰磷脂酰乙醇胺基，所述的多柔比星衍生物是多柔比星琥珀酰胺 1，2- 二芥酰單磷脂酰乙醇酰胺。-種多柔比星脂質(zhì)衍生物，其特征在于它的結(jié)構(gòu)如下
10. 一種多柔比星脂質(zhì)衍生物的制備方法，其特征在于將鹽酸多柔比星溶于相應(yīng)的溶劑中，緩慢加入一定量的三乙胺或吡啶，隨后加入相應(yīng) 量的琥珀酰單硬脂酰甘油酯或琥珀酰胺單磷脂酰乙醇酰胺類化合物，催化量的縮合劑，室 溫避光攪拌反應(yīng)24h，氮?dú)獗Ｗo(hù)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，硅膠色譜柱層析 純化，得到純品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多柔比星脂質(zhì)衍生物，它的結(jié)構(gòu)如下R選自單硬脂酰甘油酯基、磷脂酰乙醇胺基、1,2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺基、1,2-十六烷基磷脂酰乙醇胺基、1,2-十四?；字Ｒ掖及坊?、1,2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺基、1,2-二油酰磷脂酰乙醇胺基、1,2-二芥酰磷脂酰乙醇胺基、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺基。它具有較好的表面活性和乳化性能，可以在水中自發(fā)形成乳化結(jié)構(gòu)，形成類似膠束或微乳分散液，即形成藥質(zhì)體，可以注射或口服，這種共價(jià)鍵連接的脂質(zhì)化合物可以被體內(nèi)酯酶水解而釋放出原型藥物，發(fā)揮藥效，同時(shí)具有一定的被動(dòng)靶向，可改變多柔比星原有組織分布，降低毒性，提高療效。
文檔編號A61K47/48GK102093446SQ20101061691
公開日2011年6月15日 申請日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者葉小輝, 王會(huì)芳, 艾莉, 董英杰, 馬詩琳 申請人:沈陽萬嘉生物技術(shù)研究所有限公司