專利名稱：一種適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種水溶基質，尤其涉及一種不含水但能水溶的基質及其在制備博來 霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素或博寧霉素水溶性制劑中的應用。
背景技術：
博來霉素又稱爭光霉素，有多個組分組成，博來霉素以A2為主組成，平陽霉素為 A5,博安霉素為A6,博寧霉素為乙酰化博安霉素。博來霉素與鐵的復合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂。它不引起RNA鏈斷 裂。作用的第一步是本品的二噻CUO環(huán)嵌入DNA的G-C堿基對之間，同時末端san肽氨基 酸的zheng電荷和DNA磷酸基作用，使其解鏈。作用的第二步是本品與鐵的復合物導致超 氧或羥自由基的生成，引起DNA鏈斷裂。平陽霉素系從我國浙江平陽縣的土壤中分離得到的一種抗生素，與博來霉素結構 相近。平陽霉素作用機制亦與博來霉素相似，主要抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結合， 使之破壞，破壞DNA模板，阻止DNA復制，促使癌細胞變性、壞死。實驗研究表明，對小鼠皮下 接種結腸癌C26、食管癌SGA-73和Lewis肺癌的抗腫瘤作用均強于MMC和博來霉素。博來 霉素為細胞周期非特異性藥物，具有抗腫瘤活性強、抗瘤譜廣、見效快、療程短、副作用輕、 對造血和免疫功能基本無損害等特點。博安霉素為我國首創(chuàng)開發(fā)的抗腫瘤抗生素一類新藥。是輪枝鏈霉素菌平陽新變種 所產生，屬于平陽霉素和博萊霉素的更新換代產品。博安霉素除了具有與博來霉素相同的 抗癌譜外，還對肝癌、胃癌、肺癌、結腸癌有很高的抑制能力，而且肺毒性顯著低于其他同類 產品，是新一代低毒高效的腫瘤化療產品。博寧霉素藥效學實驗①對人乳頭瘤病毒(HPV)治療作用的研究尚無動物模型， 因此以博寧霉素純品制成的霜劑對牛乳頭瘤病毒引起的牛乳指狀瘤和扁平疣進行了實驗， 結果表明有十分良好的療效。②以博寧霉素純品制成的注射劑對牛乳癬模型的作用顯著 肯定，對寵物的類牛皮癬和脂溢性皮炎療效顯著。③抗腫瘤作用對小鼠的艾氏腹水癌、 S-180、食管癌、肝癌抑制率均在90%以上。生物學特點①博寧霉素的急性毒性LD50:靜 脈給藥的LD50為小鼠239. 7mg/kg，大鼠213. 89mg/kg。博寧霉素的毒性明顯低于同類化合 物。②肺毒性低以日本近年來上市的以肺毒性低為特點的培洛霉素(P印leomycin)為對 照，結果表明，5mg/kg劑量時博寧霉素與培洛霉素引起的肺毒性程度相似，10mg/kg劑量時 博寧霉素比培洛霉素引起的肺素性顯著輕微。③皮膚刺激性實驗4%。和8%。博寧霉素的軟 膏對兩種動物損傷皮膚均無刺激作用。④透皮實驗表明博寧霉素不能透皮吸收。⑤它可以 注射，也可以外用，不損傷免疫系統和造血系統。由于博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素、博寧霉素等具有相似的藥理作用， 與其他抗腫瘤藥物比較局部刺激性較小，目前越來越多的被局部應用治療各種皮膚病，如 銀屑病、白癜風、尖銳濕疣、血管瘤等。但由于其易水解，尚沒有合適的外用制劑問世。鑒于此，開發(fā)適于配制的博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素、博寧霉素等不
3含水但可水溶制劑具有重要意義。

發(fā)明內容
針對現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種適于制備博來霉素及其同系物 水溶制劑的水溶基質，及其在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博安霉素水 溶性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應用。本發(fā)明所述適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質，其特征在于，由 如下重量份的組分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯30 40份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70 60份。上述水溶基質優(yōu)選由如下重量份的組分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯30份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70份。上述水溶基質在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博安霉素水溶 性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應用。其中，具體實施方式
是以所述水溶基質為基質加入博來霉素，配制成以質量百分 比計含博來霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基質為溶劑加入平陽 霉素，配制成以質量百分比計含平陽霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒；或者，以所述 水溶基質為溶劑加入博安霉素，配制成以質量百分比計含博安霉素0. 0.2%的水溶 膏或水溶棒；或者，以所述水溶基質為溶劑加入博寧霉素，配制成以質量百分比計含博寧霉 素0. 0.2%的水溶膏或水溶棒。上述水溶膏或水溶棒中博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素或博寧霉素的含 量以質量百分比計分別優(yōu)選為0. 或0.2%。利用本發(fā)明所述水溶基質可以制成應用方便的博來霉素、平陽霉素、博安霉素或 博寧霉素水溶藥物制劑。上述水溶藥物制劑分別含有中國藥典規(guī)定量的博來霉素、平陽霉素、博安霉素或 博寧霉素和相應制劑用量的本發(fā)明所述的水溶基質。本發(fā)明所述博來霉素、平陽霉素、博安霉素或博寧霉素水溶藥物制劑質量控制方 法，以中國藥典收載的平陽霉素為例進行說明1.形狀本品為淡黃色，膏狀或口紅狀。2.鑒別(1)取本品與鹽酸平陽霉素對照品，分別加水制成每Iml中含0. Img的溶液，照含 量測定項下的方法試驗，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。(2)取本品0. 4g，加水IOml使溶解，加3 %硫酸銅溶液0. 05ml，照分光光度法(附 錄IV A)測定，在M2nm士2nm與291nm士2nm的波長處有最大吸收。3.檢查微生物限度無菌操作，稱取本品5g，立即加入已融化并保溫45°C中，隨即搖勻，分 次加入已保溫45°C滅菌生理鹽水共85ml，隨即搖勻，使成均勻乳濁液，即為1 20供試液。 照微生物限度檢查法(中國藥典2010年版二部附錄XI J)檢查，每1克含菌數不得過1000個，霉菌數不得過100個，并不得檢出綠膿桿菌與金黃葡萄球菌。其他應符合軟膏劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2010年版二部附錄I F)。4.含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以戊烷磺酸鈉溶 液[取戊烷磺酸鈉0. 96g與乙二胺四醋酸二鈉1. 86g，加0. 08mol/L醋酸溶液使溶解并稀 釋至1000ml，用氨水調節(jié)pH值至4.3]-甲醇-乙腈(76 16 8)為流動相；檢測波長為 254nm理論板數按平陽霉素峰計算應不低于700。測定法取本品10支，混勻，精密稱取約10mg，置IOml量瓶中，加水溶解并稀釋至 刻度，搖勻，取10 μ 1注入液相色譜儀；另取鹽酸平陽霉素對照品，同法測定。按外標法以峰 面積計算供試品中鹽酸平陽霉素的含量。本發(fā)明應用固體或半固體表面活性劑開發(fā)出了一種適用于博來霉素或其同系物 平陽霉素、博安霉素、博寧霉素等不含水但能水溶的基質，并利用其制備出了博來霉素、平 陽霉素、博安霉素或博寧霉素水溶性制劑。在制劑制備整個過程中不與水接觸，不影響博來 霉素、平陽霉素、博安霉素或博寧霉素的穩(wěn)定性，充分保證了藥效。本發(fā)明選用的表面活性劑聚氧乙烯00)硬脂酸酯(簡稱S-40)、脂肪醇聚氧乙烯 醚在水中易溶解，保證了以其制備的藥物制劑洗除方便；并且還實現了藥物制劑應用不需 用手直接接觸藥物，減少了藥物的浪費及對手的刺激。
具體實施例方式實施例1水溶基質制備以每重量份為1公斤計，稱取如下組分聚氧乙烯00)硬脂酸酯70份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0)30份；將稱后的上述組分共融混勻，制成水溶基質。實施例2水溶基質制備以每重量份為1公斤計，稱取如下組分聚氧乙烯00)硬脂酸酯60份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0)40份；將稱后的上述組分共融混勻，制成水溶基質。實施例3選用實施例1制備的水溶基質為溶劑加入博來霉素，配制成以質量百分比計含博 來霉素0. 或0.2%的水溶膏。實施例4選用實施例1制備的水溶基質為溶劑加入平陽霉素，配制成以質量百分比計含平 陽霉素0. 或0.2%的水溶膏。實施例5選用實施例1制備的水溶基質為溶劑加入博安霉素，配制成以質量百分比計含博安霉素0. 1 %或0. 2 %的水溶膏。實施例6選用實施例1制備的水溶基質為溶劑加入博寧霉素，配制成以質量百分比計含博 寧霉素0. 或0.2%的水溶膏。實施例7選用實施例2制備的水溶基質為溶劑加入博來霉素，配制成以質量百分比計含博 來霉素0.2%的水溶膏。實施例8選用實施例2制備的水溶基質為溶劑加入平陽霉素，配制成以質量百分比計含平 陽霉素0.2%的水溶膏。實施例9以實施例4所述平陽霉素水溶膏治療尖銳濕疣臨床研究60例尖銳濕疣患者，男43例，女17例；生殖器部位52例，肛周8例。用平陽霉素 水溶膏治療，結果顯示皮損完全或幾乎完全清除的患者占97% (58/60)。
權利要求
1.一種適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質，其特征在于，由如下重量 份的組分共融混勻制成聚氧乙烯GO)硬脂酸酯30 40份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70 60份。
2.如權利要求1所述的水溶基質，其特征在于，其特征在于，由如下重量份的組分共融 混勻制成聚氧乙烯GO)硬脂酸酯30份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70份。
3.權利要求1或2所述水溶基質在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博 安霉素水溶性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應用。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，以所述水溶基質為溶劑加入博來霉素，配制 成以質量百分比計含博來霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
5.如權利要求3所述的應用，其特征在于，以所述水溶基質為溶劑加入平陽霉素，配制 成以質量百分比計含平陽霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
6.如權利要求3所述的應用，其特征在于，以所述水溶基質為溶劑加入博安霉素，配制 成以質量百分比計含博安霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
7.如權利要求3所述的應用，其特征在于，以所述水溶基質為溶劑加入博寧霉素，配制 成以質量百分比計含博寧霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
8.如權利要求4、5、6或7所述的應用，其特征在于，所述水溶膏或水溶棒中博來霉素或 其同系物平陽霉素、博安霉素或博寧霉素的含量以質量百分比計分別為0. 或0.2%。
9.一種博來霉素、平陽霉素、博安霉素或博寧霉素水溶膏或水溶棒，其特征在于，分別 含有中國藥典規(guī)定量的博來霉素、平陽霉素、博安霉素或博寧霉素和相應制劑用量的權利 要求1或2所述的水溶基質。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質，所述水溶基質以重量份計由聚氧乙烯(40)硬脂酸酯30份～40份、脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)70份～60份共融混勻制成；本發(fā)明還公開了所述水溶基質在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博安霉素水溶性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應用。本發(fā)明的水溶基質不含水但可在水中溶解，保證了以其制備的藥物制劑洗除方便；并且還實現了藥物制劑應用不需用手直接接觸藥物，減少了藥物的浪費及對手的刺激。
文檔編號A61P35/00GK102120032SQ20101061126
公開日2011年7月13日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權日2010年12月29日
發(fā)明者王曉東, 閆軍, 陳聲利 申請人:濟南市皮膚病防治院