專利名稱：一種新的脂溶性鉑類注射制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種脂溶性鉬類的無菌注射用制劑及其制備方法，具體涉及米鉬的無 菌注射用制劑及其制備方法；本發(fā)明還涉及所述制劑用于制備治療或輔助治療肝細胞癌、 惡性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或表面膀胱癌等病癥的藥物的用途。
背景技術：
米鉬(Miriplatin，SMl1355)又稱順[((1R，2R)-1，2_環(huán)己烷二胺-N，N，) 二(十四
烷?；趸?]鉬，具有如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.制備注射用制劑的方法，該注射用制劑包含以下式I化合物或其藥學可接受的鹽、 溶劑合物、光學對映異構(gòu)體或外消旋體、前藥或類似物
2.權(quán)利要求1的方法，其中η是1，并且隊是十三烷基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的親脂性溶劑選自二氯甲烷、三氯乙烯、四氫呋喃、 二甲亞砜、氯苯、氯仿或其任意組合；優(yōu)選地，所述的親脂性溶劑選自二氯甲烷、氯仿；優(yōu)選 地，所述的親脂性溶劑選自二氯甲烷。
4.權(quán)利要求1 3任一項的方法，其中所述的非水溶劑選自多元醇及其衍生物、親水 性高分子聚合物或其任意組合；優(yōu)選地，所述的多元醇類選自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四 醇、失水山梨醇、以及它們的脂肪酸酯及其衍生物如吐溫、司盤、辛癸酸甘油酯；優(yōu)選地，所 述的親水性高分子聚合物選自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯 脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮；優(yōu)選地，所述的非水溶劑優(yōu)選乙 二醇、聚乙二醇和甘油；更進一步優(yōu)選甘油和液狀聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，再更進一 步優(yōu)選甘油。
5.權(quán)利要求1 4任一項的方法，其中所述的連續(xù)相中含有非水溶劑的比例優(yōu)選60 100%，優(yōu)選70 100%，優(yōu)選80 100%，優(yōu)選90 100%，優(yōu)選95 100%，優(yōu)選97 100%，或 100%。
6.權(quán)利要求1 5任一項的方法，在形成乳劑的過程中，分散相與連續(xù)相的體積比為 1 1 1 100，優(yōu)選 1 1.2 1 90，優(yōu)選 1 1. 2 1 80，優(yōu)選 1 10 1 80，優(yōu)選1 20 1 80，優(yōu)選1 25 1 80，優(yōu)選1 30 1 80，例如約1 1. 2、約 1 10、約 1 20、約 1 25、約 1 30、約 1 40、約 1 50、約 1 60 或約 1 80。
7.權(quán)利要求1 6任一項的方法，其中，在所述步驟(2)形成乳劑的過程中，還可以 在連續(xù)相中添加乳化劑，乳化劑選自聚乙烯醇、吐溫(例如吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐 溫-80，特別是例如吐溫-80)、司盤(例如司盤-60、司盤-80)、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、阿拉伯膠、卵磷脂。
8.權(quán)利要求1 7任一項的方法，其中在步驟(3)中，可以在小于200分鐘的時間內(nèi)除 去分散相溶劑，例如在小于150分鐘的時間內(nèi)除去分散相溶劑，例如在小于120分鐘的時間 內(nèi)除去分散相溶劑，例如在小于90分鐘的時間內(nèi)除去分散相溶劑；優(yōu)選地，在步驟(3)中， 在小于90分鐘的時間內(nèi)通過減壓蒸發(fā)除去分散相溶劑，優(yōu)選在小于60分鐘內(nèi)揮發(fā)除去分 散相溶劑。
9.權(quán)利要求1 8任一項的方法，其中在步驟中，使用注射用水洗滌除去連續(xù)相； 優(yōu)選地，其中在步驟中，使用注射用水洗滌并結(jié)合過濾的方式除去連續(xù)相。
10.權(quán)利要求1 9任一項的方法，在經(jīng)步驟( 干燥后的顆粒中，所述作為分散相的 親脂性溶劑殘留量低于0. 5%，優(yōu)選低于0. 25%，優(yōu)選低于0. 1 %，優(yōu)選低于0. 05%，優(yōu)選低 于0. 025%，優(yōu)選低于0. 02%，例如低于0. 015%、低于0. 01%或低于0. 005%。
11.通過權(quán)利要求1 10任一項的方法制備得到的注射用制劑。
12.權(quán)利要求11的注射用制劑，其具有2 20μ m的平均粒徑，優(yōu)選具有3 18 μ m的 平均粒徑，優(yōu)選具有4 16 μ m的平均粒徑，優(yōu)選具有5 15 μ m的平均粒徑，例如具有約 2 約5μπκ約5 約7. 5μπκ約7. 5 約ΙΟμπκ約10 約12. 5 μ m、約12. 5 約15 μ m 或約15 約20 μ m的平均粒徑。
13.權(quán)利要求11的注射用制劑，其具有不超過40μ m的D9(1%值，優(yōu)選具有不超過38 μ m 的D9(1%值，優(yōu)選具有不超過36 μ m的D9(1%值，優(yōu)選具有不超過34 μ m的D9(1%值，優(yōu)選具有不超 過30 μ m的D9Q%值，例如具有約10 20 μ m的09(1%值、具有約20 25 μ m的09(1%值、具有約 25 30 μ m的D9Q%值或具有約；35 40 μ m的D9(1%值。
14.權(quán)利要求11 13任一項所述注射用制劑在制備用于治療和/或輔助治療實體腫 瘤的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述的實體腫瘤選自肝癌、肝細胞癌、惡性淋巴瘤、非小 細胞肺癌、小細胞肺癌或表面膀胱癌。
16.一種注射用混懸液，其包含權(quán)利要求11 13任一項所述注射用制劑以及混懸介質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的注射用混懸液，其中所述的混懸介質(zhì)是注射用油，優(yōu)選碘化油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的脂溶性鉑類注射制劑及其制備方法和用途。具體涉及包含式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物(例如水合物、醇合物)、光學對映異構(gòu)體或外消旋體、前藥或類似物的注射用制劑，各符號具有說明書所述的定義，其具有2-20μm的平均粒徑和不超過40μm的D90％的顆粒，并且其是通過本發(fā)明所述方法制備的。本發(fā)明還提供制備所述注射用制劑的方法，所述注射用制劑的治療用途，以及包含所述注射用制劑的注射用混懸液。本發(fā)明提供的脂溶性米鉑的注射用制劑可容易地混懸于碘化油中，形成的混懸劑的粘度不隨時間延長而增加，方便臨床使用；此外，本發(fā)明無菌注射制劑的制備方法操作簡單，安全可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/10GK102106847SQ20101060737
公開日2011年6月29日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者張明會, 楊清敏, 王晶翼, 胡曉菲, 蔣朝軍 申請人:齊魯制藥有限公司