專利名稱：一種復(fù)方眼用制劑、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方眼用制劑，特別是一種包含氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物的復(fù)方眼用制劑及其制備方法和用途，所述眼用制劑刺激性小、穩(wěn)定性好。
背景技術(shù)：
目前常用的眼部抗菌藥物有頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 利福平、氯霉素、林可霉素和克林霉素等。氨基糖苷類藥物為有殺菌作用的抗生素，其作用機制為抑制敏感細菌的蛋白質(zhì)合成，對引起眼前節(jié)感染的大多數(shù)細菌有良好的抑殺作用， 在對于外眼感染及手術(shù)后感染的防治中占有重要的地位。
其中硫酸慶大霉素為較常使用的氨基糖苷類藥物之一。硫酸慶大霉素的抗菌譜很廣，包括革蘭氏陰性/陽性需氧病原菌，如結(jié)膜炎桿菌、大腸桿菌、變形桿菌屬、痢疾桿菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌、流感桿菌、腸桿菌屬、克雷伯桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀桿菌屬等。其優(yōu)點是抗菌活性高，并且水溶液性質(zhì)穩(wěn)定，雖然細菌對硫酸慶大霉素也可以產(chǎn)生抗藥性，但發(fā)生率很低。同時硫酸慶大霉素的治療指數(shù)也比較低，一般要求血清藥峰濃度維持在 4 12 μ g/ml之間即可達到有效治療濃度。
非留體類抗炎藥物兼具抗炎、抗過敏和止痛等作用，且無皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)， 因此在眼科中的應(yīng)用日益普遍。目前常用的非甾體類抗炎類滴眼液有吲哚美辛滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、氟比洛芬鈉滴眼液及普拉洛芬滴眼液。
其中雙氯芬酸鈉可明顯抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低毛細血管通透性，減少炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)出顯著的抗炎作用。其消炎機理是可抑制環(huán)氧化酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的合成，同時通過脂氧化酶的反應(yīng)而影響白三烯的生成。由于雙氯芬酸鈉對角膜上皮、內(nèi)皮的透過性高，因此雙氯芬酸鈉滴眼液在滴眼后會迅速向房水中轉(zhuǎn)移，濃度可達峰值，房水中較高的藥物濃度保證了虹膜一睫狀體中的藥物水平，也保證了雙氯芬酸鈉的藥效濃度。雙氯芬酸鈉滴眼液具有抗炎效果好，副作用小等特點。
如果將氨基糖苷類抗生素和非甾體類抗炎藥物聯(lián)合使用，制成復(fù)方眼用制劑，則既具有廣譜殺滅革蘭氏陽性菌/革蘭氏陰性菌活性的作用，又具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，適合于有細菌感染危險的眼前段炎癥，尤其是在眼部手術(shù)后使用。例如已市售的諾華制藥的復(fù)美新滴眼液，療效較好。但其缺陷是對眼部刺激較大，影響患者的依從性和耐受性。
—個制劑，即要有好的安全性及有效性，又要使患者具有較好的依從性和耐受性， 因此包含氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物的復(fù)方眼用制劑的眼刺激性問題亟待解決。發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，發(fā)明人通過大量實驗找到一種將氨基糖苷類抗生素和非甾體類抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用于眼部制劑的方法，所述眼用制劑穩(wěn)定性好，對眼部刺激小，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的一個方面涉及一種眼用制劑，其包含氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物，其特征在于所述眼用制劑的PH為7. 0 10. 0，具體地，pH為7. 5 9. 5 ；在本發(fā)明的實施方案中，pH為8. 0 9. 0 ；例如，為8. 6 8. 8。
在本發(fā)明中，所述的氨基糖苷類抗生素包括但不限于妥布霉素、硫酸慶大霉素、新霉素、丁胺卡那霉素、萘替米星和卡那霉素的一種或數(shù)種，在本發(fā)明的一個實施方案中，為硫酸慶大霉素。
在本發(fā)明中，所述的非留體類抗炎藥物包括但不限于吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉和普拉洛芬中的一種或數(shù)種，在本發(fā)明的一個實施方案中，為雙氯芬酸鈉。
本發(fā)明的另一方面涉及一種眼用制劑，其除了氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物外，還包含保濕增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和PH調(diào)節(jié)劑中的一種或數(shù)種。
其中當(dāng)氨基糖苷類抗生素為硫酸慶大霉素時，所述硫酸慶大霉素的含量為100 萬 500萬慶大霉素單位/升；具體地，為200萬 400萬慶大霉素單位/升；更具體地，為 250萬 350萬慶大霉素單位/升。
其中當(dāng)非留體類抗炎藥物為雙氯芬酸鈉時，所述雙氯芬酸鈉的含量以重量百分比計為0. 01% 0. 3% ；具體地，為0. 05% 0. 2% ；更具體地，為0. 08% 0. 12%。
在本發(fā)明中，所述保濕增稠劑的成分和處方量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于泊洛沙姆、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素中的一種或數(shù)種，例如為泊洛沙姆；所述增稠劑的含量以重量百分比計為0. 10.0% ；具體地，為 1. 0% 5. 0% ；更具體地，為3. 5% 4. 5%。
保濕增稠劑是為了增加藥物在結(jié)膜囊內(nèi)的滯留時間，通常滴眼液中需要加入適量的賦形劑，以增加滴眼液的粘稠度，同時該類物質(zhì)又具有保濕性，可增加角膜通透性，減輕藥物對眼部的刺激性。
在本發(fā)明中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的成分和處方量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于丙二醇、甘油、氯化鈉、甘露醇和山梨醇中的一種或數(shù)種，例如為氯化鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量以重量百分比計為0. 01% 5. 0%;具體地，為0. 02% 3. 0%;更具體地，為 0. 03% 1. 0%。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，淚液的滲透壓與血清相等，相當(dāng)于0.9%氯化鈉 (286m0sm)的滲透壓，眼睛可耐受相當(dāng)于0. 6 1. 5 %氯化鈉的滲透壓范圍(約200 450m0sm)，最佳滲透壓范圍為260 310m0sm，滴眼液的滲透壓對角膜通透性有一定影響， 當(dāng)?shù)窝垡号c生理鹽水滲透壓相差很大時，由于刺激的作用促使淚液分泌稀釋藥物，降低角膜通透性，因此滴眼液應(yīng)配成與淚液滲透壓相等或相近的溶液。高滲的滴眼液可使外眼組織失去水份，使組織干燥而產(chǎn)生不適之感，低滲的滴眼液能使外眼組織細胞脹大，而產(chǎn)生刺激感，因此滴眼液應(yīng)配成等滲溶液。在本發(fā)明中，優(yōu)選將滲透壓控制在260 310m0sm之間。
在本發(fā)明中，所述穩(wěn)定劑的成分和處方量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋅、依地酸二鈉和依地酸鈣鈉中的一種或數(shù)種，例如為氯化鈣；所述穩(wěn)定劑的含量以重量百分比計為0. 01% 1. 0% ；具體地，為0. 02% 0. 2% ；更具體地,為0. 03% 0. 1%。
穩(wěn)定劑是具有能增強滴眼液穩(wěn)定性的一類物質(zhì)，包括抗氧化劑、絡(luò)合劑等等。該類物質(zhì)加在滴眼液中，可使滴眼液在有效期內(nèi)具有可信的安全性及有效性。
在本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)劑的成分和處方量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于硼酸及其鹽、磷酸及其鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽中的一種或數(shù)種，例如為硼酸及其鹽。所述pH值為7.0 10.0，具體地，pH為7. 5 9.5 ；在本發(fā)明的實施方案中，pH為 8. 0 9. 0 ；例如，為8. 6 8. 8。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，PH值是非常重要的技術(shù)控制指標，關(guān)系到本發(fā)明所述眼用制劑的穩(wěn)定性、有效性及眼刺激性。滴入結(jié)膜囊內(nèi)的滴眼液，其吸收受藥液中藥物的分子型和離子型的比例影響，這種比例關(guān)系還會影響到角膜的通透性，現(xiàn)已證實藥液中的分子型和離子型的比例與該藥液的PH值有關(guān)，因此pH值是影響滴眼液的重要指標，滴眼液pH 值的確定也是本發(fā)明設(shè)計的一個重要環(huán)節(jié)。
在本發(fā)明中，所述眼用制劑的劑型可以為液體、膏體、凝膠、脂質(zhì)體、微球或眼用植入劑。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明所述眼用制劑的制備方法，其包括以下步驟
1)將保濕增稠劑用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
2)將非留體類抗炎藥物，例如雙氯芬酸鈉，溶解在注射用水中，得到均勻溶液；
3)再依次加入PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，得到均勻溶液；
4)加入保濕增稠劑，得到均勻溶液；
5)加入氨基糖苷類抗生素，例如硫酸慶大霉素，得到均勻溶液。
本發(fā)明的還一方面涉及本發(fā)明所述的眼用制劑用于制備治療眼前節(jié)炎癥及預(yù)防手術(shù)后眼部細菌感染的藥物的用途。
發(fā)明的有益效果
(1)將氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，既具有廣譜殺滅革蘭氏陽性菌/革蘭氏陰性菌活性的作用，又具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，呈現(xiàn)出顯著地雙重作用及協(xié)同作用。
(2)通過調(diào)節(jié)pH值，克服了以往氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用時呈現(xiàn)對眼部強大的刺激性，提高了患者的依從性和耐受性；
(3)本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑能夠穩(wěn)定保存M個月，較現(xiàn)有同類產(chǎn)品穩(wěn)定性更好。
具體實施方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
實施例1慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液1及其制備 1)處方100萬慶大霉素單位 0. 5g 0. 5g 1.4g硫酸慶大霉素雙氯芬酸鈉玻璃酸鈉聚乙烯醇加水至IOOOml2)制備方法(1)將玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別用水浸泡，備用；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸、醋酸鈉、甘油、氯化鈣，至全部溶解；(4)再將玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別加入；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m濾芯過濾即得。 實施例2慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液2及其制備 1)處方硫酸慶大霉素 150萬慶大霉素單位雙氯芬酸鈉0.Ig羥丙甲基纖維素4.Og丙二醇2.6g氯化鎂0.7g硼酸3.Ig硼砂14. 2g加水至IOOOml2)制備方法(1)將羥丙甲基纖維素用水浸泡溶漲，備用；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、丙二醇、氯化鎂，至全部溶解；(4)再將羥丙甲基纖維素加入；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m濾芯過濾即得。 實施例3慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液3及其制備 1)處方硫酸慶大霉素 200萬慶大霉素單位雙氯芬酸鈉1.5g羧甲基纖維素鈉3.Og氯化鈉0.6g依地酸二鈉0.Ig磷酸二氫鈉5.4g
磷酸氫二鈉 13. 5g_加水至IOOOml2)制備方法(1)將羥丙甲基纖維素用水浸泡溶漲，備用；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、依地酸二鈉，至全部溶解;(4)再將羥丙甲基纖維素加入；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m濾芯過濾即得。
實施例4慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液4及其制備1)處方硫酸慶大霉素 250萬慶大霉素單位
0094]雙氯芬酸鈉1. Og
0095]泊洛沙姆40. Og
0096]山梨醇2. 5g
0097]氯化鉀0. 5g
0098]硼酸3. Ig
0099]硼砂13. 9g
0100]_
0101]加水至IOOOml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、山梨醇、氯化鉀，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m濾芯過濾即得。實施例5慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液5及其制備1)處方:硫酸慶大霉素 300萬慶大霉素單位
0112]雙氯芬酸鈉l.Og
0113]泊洛沙姆40. Og
0114]甘油1.6g
0115]丙二醇l.Og
0116]氯化鈣0. 5g
0117]醋酸2.8g
0118]醋酸鈉14. 5g
0119]_
加水至1000ml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸鈉、醋酸、丙二醇、甘油、氯化鈣，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；(幻再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.221^^慮芯過濾即得。實施例6慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液6及其制備1)處方硫酸慶大霉素 300萬慶大霉素單位雙氯芬酸鈉LOg泊洛沙姆42.0g氯化鈉1. Ig氯化鈣0.8g硼酸4.5g硼砂11.4g_加水補充至 1000ml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、氯化鈉、氯化鈣，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 221^^慮芯過濾即得。實施例7慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液7及其制備1)處方硫酸慶大霉素 300萬慶大霉素單位雙氯芬酸鈉1.8g泊洛沙姆42.0g氯化鈉1. Ig依地酸鈣鈉0.8g磷酸ニ氫鈉5.4g磷酸氫ニ鈉13.5g_加水至1000ml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、依地酸鈣鈉，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；( 再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m濾芯過濾即得。實施例8慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液8及其制備1)處方硫酸慶大霉素 300萬慶大霉素單位
0167]雙氯芬酸鈉2. Og
0168]泊洛沙姆42. Og
0169]氯化鈉l.Og
0170]氯化鈣0.8g
0171]醋酸3.2g
0172]醋酸鈉14. 2g
0173]_
0174]加水至IOOOml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸鈉、醋酸、氯化鈉、氯化鈣，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；( 再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m濾芯過濾即得。實施例9慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液9及其制備1)處方硫酸慶大霉素 350萬慶大霉素單位
0185]雙氯芬酸鈉3. Og0186]玻璃酸鈉0. 5g0187]聚乙烯醇1.4g0188]氯化鈉0. 6g0189]氯化鎂0. 7g0190]硼酸2. 8g0191]硼砂14. 2g_加水至IOOOml2)制備方法(1)將玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別浸泡，備用；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、氯化鈉、氯化鎂，至全部溶解；
(4)再將玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別加入；
(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，月^ 0. 22 μ m濾芯過濾即得。
實施例10慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液10及其制備
1)處方
硫酸慶大霉素400萬慶大霉素單位
雙氯芬酸鈉1.2g
羥丙甲基纖維素4. Og
氯化鈉0. 6g
氯化鈣0. 5g
磷酸二氫鈉5. Og
磷酸氫二鈉14. 6g
加水至1000ml
2)制備方法
(1)將羥丙甲基纖維素用水浸泡溶漲，備用；
(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；
(3)再依次加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯
(4)再將羥丙甲基纖維素加入；
(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，月^ 0. 22 μ m濾芯過濾即得。
實施例11慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液11及其制備
1)處方
硫酸慶大霉素450萬慶大霉素單位
雙氯芬酸鈉2. Og
泊洛沙姆40. Og
甘油1.6g
依地酸二鈉0. 5g
硼酸2. 2g
硼砂15. 8g
加水至IOOOml
2)制備方法
(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；
(3)再依次加入硼砂、硼酸、甘油、依地酸二鈉，至全部溶解；
(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；
(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，用0.22 μ m濾芯過濾即得。
10
實施例12慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液12及其制備1)處方硫酸慶大霉素 500萬慶大霉素單位雙氯芬酸鈉3. Og
泊洛沙姆40. Og
甘露醇1.8g
氯化鈣0. 5g
硼酸3. 3g
硼砂13. 7g_加水至IOOOml2)制備方法(1)將泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)將雙氯芬酸鈉加入水中溶解；(2)再依次加入硼砂、硼酸、甘露醇、氯化鈣，至全部溶解；(4)再將泊洛沙姆加入至溶解；(5)再將硫酸慶大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m濾芯過濾即得。實驗例1不同pH值的慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液對眼部的刺激性1.受試藥物(1)不同pH值的慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液按實施例6處方工藝制備，用緩沖鹽硼酸、硼砂調(diào)節(jié)至不同的PH。(2)空白對照不含慶大霉素和雙氯芬酸鈉，其余組分與(1)中所述滴眼液相同。2.受試動物家兔，日本大耳白種，體重2. 3 2. ^g，雌雄兼用。3.試驗方法采用單次給藥眼刺激試驗法。取健康家兔32只，每組4只，試驗前 24小時用手持式裂隙燈對每只動物的雙眼進行檢查，經(jīng)檢查選無眼刺激癥狀、無角膜缺陷、 無角膜損傷的家兔進行試驗。每只家兔一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)給以慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液1 滴，另一側(cè)給相應(yīng)空白對照1滴00-25滴/ml)，使眼瞼被動閉合約10秒。用手持式裂隙燈觀察給藥后1、2、4、8小時眼的局部反應(yīng)情況。依據(jù)表1評分標準進行計分，再根據(jù)表2的結(jié)果判定標準，來判定滴眼液的刺激等級。5.眼刺激反應(yīng)評分標準表1眼刺激反應(yīng)評分標準
權(quán)利要求
1.一種眼用制劑，其包含氨基糖苷類抗生素和非留體類抗炎藥物，其特征在于所述眼用制劑的pH為7. 0 10. 0 ；具體地，PH為7. 5 9. 5 ；更具體地，pH為8. 0 9. 0 ；更具體地，為8. 6 8. 8。
2.權(quán)利要求1的眼用制劑，其還包含保濕增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑中的一種或數(shù)種。
3.權(quán)利要求1的眼用制劑，其中所述氨基糖苷類抗生素為硫酸慶大霉素；所述硫酸慶大霉素的含量為100萬 500萬慶大霉素單位/升；具體地，為200萬 400萬慶大霉素單位/升；更具體地，為250萬 350萬慶大霉素單位/升。
4.權(quán)利要求1的眼用制劑，其中所述非留體類抗炎藥物為雙氯芬酸鈉；所述雙氯芬酸鈉的含量以重量百分比計為0. 01 0. 3%;具體地，為0. 05 0. 2%;更具體地，為0. 08 0. 12%。
5.權(quán)利要求2的眼用制劑，其中所述保濕增稠劑選自泊洛沙姆、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、 羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素中的一種或數(shù)種，例如為泊洛沙姆；所述保濕增稠劑的含量以重量百分比計為0. 1 10% ；具體地，為1 5% ；更具體地，為3. 5 4.5%。
6.權(quán)利要求2的眼用制劑，其中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自丙二醇、甘油、氯化鈉、甘露醇和山梨醇中的一種或數(shù)種，例如為氯化鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量以重量百分比計為 0. 01 20. Og/Ι ；具體地，為0. 02 10. Og/Ι ；更具體地，為0. 3 5. Og/1。
7.權(quán)利要求2的眼用制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋅、依地酸二鈉和依地酸鈣鈉中的一種或數(shù)種，例如為氯化鈣；所述穩(wěn)定劑的含量以重量百分比計為0.01 10. Og/Ι ；具體地，為0. 02 2. Og/Ι ；更具體地，為0.3 1.0g/l。
8.權(quán)利要求2的眼用制劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自硼酸及其鹽、磷酸及其鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽中的一種或數(shù)種，例如為硼酸及其鹽。
9.權(quán)利要求1或2所述的眼用制劑，其劑型為液體、膏體、凝膠、脂質(zhì)體、微球或眼用植入劑。
10.權(quán)利要求1或2所述眼用制劑的制備方法，其包括以下步驟1)將非留體類抗炎藥物，例如雙氯芬酸鈉溶解在藥學(xué)上可接受的載體中，得到均勻溶液；2)再加入pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，得到均勻溶液；3)加入保濕增稠劑，得到均勻溶液；4)加入氨基糖苷類抗生素，例如硫酸慶大霉素，得到均勻溶液。
11.權(quán)利要求1-8任一項所述的眼用制劑用于制備治療眼前節(jié)炎癥及預(yù)防手術(shù)后眼部細菌感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方眼用制劑，特別是一種包含氨基糖苷類抗生素和非甾體類抗炎藥物的復(fù)方眼用制劑，例如為慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液，所述眼用制劑的pH值為7.0～10.0，優(yōu)選為7.5～9.5，更優(yōu)選為8.0～9.0，更優(yōu)選為8.6～8.8。本發(fā)明還涉及所述復(fù)方眼用制劑的制備方法及用途。通過調(diào)節(jié)pH值，本發(fā)明的眼用制劑具有刺激性小、穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
文檔編號A61P31/04GK102526738SQ20101060736
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者劉繼東, 宮曉光, 楊宇春, 艾立誠 申請人:沈陽興齊眼藥股份有限公司