專利名稱：尼莫地平口腔速溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種尼莫地平的口腔速溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
尼莫地平又稱硝苯吡酯，是第二代吡啶類鈣拮抗劑。目前在臨床上多用于腦血管 病變的治療，即用于缺血性腦血管病，治療輕或中度高血壓，預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后 腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、偏頭痛等。
尼莫地平作為臨床腦血管藥已應(yīng)用多年，但因其本身理化性質(zhì)原因存在水溶性 差、首過效應(yīng)明顯等缺點(diǎn)，直接影響臨床藥效的發(fā)揮。一方面，疏水性藥物尼莫地平在水中 飽和溶解度僅有4yg/ml，進(jìn)入體內(nèi)后大部分藥物始終以聚集體的形式分散在胃腸液中， 達(dá)不到分子態(tài)而不能實(shí)現(xiàn)跨膜吸收，因此嚴(yán)重影響了其療效的發(fā)揮。按照國際上慣用的藥 物生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，尼莫地平屬于溶解度小，跨膜率正常的第二類藥物，溶出度是其生 物利用度的限速步驟，對于這類藥物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途 徑。另一方面，尼莫地平在吸收過程中還存在首過效應(yīng)，由于溶出緩慢使得代謝酶始終處于 未飽和狀態(tài)，溶出的藥物也大多被代謝失活。因此也需要提高藥物的溶出速度和程度，以使 藥物代謝酶較快達(dá)到飽和狀態(tài)，從而減小代謝量提高其生物利用度。
固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶出度的常用方法之一，但傳統(tǒng)的熔融法、溶劑 法、或溶劑-熔融法等制備方法存在著工藝復(fù)雜，需要的設(shè)備多，難于放大，重現(xiàn)性低，制得 的固體分散物粉碎困難，粉碎過程中易造成藥物分散狀態(tài)的改變等問題，這些都限制了其 工業(yè)化推廣。噴霧干燥技術(shù)是將藥物與載體材料混溶于乙醇等揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，噴霧干 燥而成固體分散體的方法。它比常用的熔融法、溶劑法及溶劑一熔融法更簡單快速，有機(jī)溶 劑易揮發(fā)除盡，工藝重現(xiàn)性好，分散體顆粒無需粉碎可滿足各類固體制劑的制備要求，有利 于固體分散體穩(wěn)定性的提高。
尼莫地平片劑、膠囊劑口服給藥時由于經(jīng)過胃腸道吸收前要經(jīng)肝臟代謝，進(jìn)入周 圍毛細(xì)血管或淋巴管，再進(jìn)入血液循環(huán)，中間有較長時間的吸收、分布過程，藥物在整個過 程中大約損失80%，首過效應(yīng)非常明顯；而尼莫地平注射劑雖然直接進(jìn)入血液循環(huán)而被全 部吸收，但存在使用不方便、病人難以接受的缺點(diǎn)?？谇凰偃芷环矫鏌o需用水送服，適用 于吞咽困難的病人，使病人服藥更加方便；另一方面藥物在口腔內(nèi)能迅速崩解和吸收，避免 了胃腸道首過作用，大大地增加藥物溶出度并提高藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種服藥方便，工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)且最大限度地 提高尼莫地平的口服生物利用度的尼莫地平口腔速溶片的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種尼莫地平口腔速溶片的制備方法，該方法包 括以下步驟
1、尼莫地平固體分散體的制備3
取尼莫地平和親水性載體，將尼莫地平與親水性載體分別以質(zhì)量比1 1 10 共同溶于無水乙醇中，無水乙醇的用量以使尼莫地平達(dá)到或接近飽和為好，然后將此混合 溶液超聲混合10-15分鐘形成均一透明液體，再將該混合液置于噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干 燥，收集干燥粉末，整個制備過程應(yīng)避光操作。
噴霧干燥器參數(shù)設(shè)置進(jìn)料流速15-25ml/min ；噴霧壓力eibar ；霧化器轉(zhuǎn)速 40-50HZ ；進(jìn)風(fēng)溫度45 75 °C ；出風(fēng)溫度30 55°C。
所述親水性載體為泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其混合物。
2、尼莫地平口腔速溶片的制備
按處方量稱取尼莫地平固體分散體及輔料(輔料用前均過100目篩)，過篩混勻， 采取粉末直接壓片法壓片。尼莫地平固體分散體及輔料的質(zhì)量百分比如下
a)尼莫地平固體分散體30% -50%
a)微晶纖維素10% -30%
b)碳酸氫鈉10% -30%
c)交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮5% -20%
d)檸檬酸5% -10%
e)甜蜜素5%
f)微粉硅膠2. 5%
g)硬脂酸鎂0. 5%
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法制備得到的尼莫地平口腔速溶片。
本發(fā)明通過噴霧干燥工藝制備出水溶性較高的尼莫地平固體分散體，將固體分散體和適宜輔料混合后，采用粉末直接壓片法制備口腔速溶片，從而實(shí)現(xiàn)快速崩解，快速溶 出，增加藥物的吸收和提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的 口腔速溶片無需用水即可服藥，服藥后藥物在口腔中30秒內(nèi)迅速崩解和吸收，避免了胃腸 道首過作用，大大地增加藥物溶出度并提高藥物的生物利用度。


圖1為尼莫地平、尼莫地平和載體材料的物理混合物以及尼莫地平固體分散體 在人工胃液中的溶出速率圖；圖中 表示尼莫地平原料藥；·表示尼莫地平與載體比例為 1 3的物理混合物；▲表示尼莫地平與載體比例為1 3的固體分散體；X表示尼莫地平 與載體比例為1 6的固體分散體。
圖2為尼莫地平市售片與尼莫地平口腔速溶片在人工唾液中的溶出速率圖；圖中 表示尼莫地平市售片；■表示由尼莫地平與載體比例為1 3的固體分散體所制備的尼 莫地平口腔速溶片；▲表示由尼莫地平與載體比例為1 6的固體分散體所制備的尼莫地 平口腔速溶片。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例和附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的實(shí)施并不僅限于此。
實(shí)施例1
(1)尼莫地平固體分散體的制備按1 3的比例取尼莫地平與聚乙烯吡咯烷酮， 共同溶于無水乙醇中，將混合溶液超聲混合15分鐘形成均一透明液體，再將該混合液置于 噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固體分散體。噴霧干燥器參數(shù)設(shè) 置為進(jìn)料流速20ml/min ；噴霧壓力7bar ；霧化器轉(zhuǎn)速50Hz ；進(jìn)風(fēng)溫度55 65°C ；出風(fēng)溫 度 40 50°C。
(2)尼莫地平口腔速溶片的制備取尼莫地平固體分散體80克，微晶纖維素40 克，碳酸氫鈉M克，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30克，檸檬酸10克，甜蜜素10克，微粉硅膠5克 和硬脂酸鎂1克，過篩混合均勻后，采用粉末直接壓片法壓片，制成1000片，每片含尼莫地 平20毫克。
尼莫地平、尼莫地平和載體材料的物理混合物以及尼莫地平固體分散體在人工胃 液中的溶出速率見圖1，尼莫地平原料藥溶出速度緩慢，3分鐘時藥物才開始溶出，10分鐘 時的溶出量僅有8%;尼莫地平和載體材料的物理混合物溶出速度較原料藥稍有增長，10分 鐘時的溶出量為21%;尼莫地平固體分散體中藥物溶出迅速，2分鐘時即溶出80%以上，溶 出速度遠(yuǎn)大于尼莫地平原料藥和尼莫地平與載體材料的物理混合物。
尼莫地平口腔速溶片崩解測定表明，速溶片在30秒內(nèi)完全崩解，溶出測定結(jié)果見 圖2，尼莫地平口腔速溶片中藥物在30秒內(nèi)即溶出達(dá)到60%，6分鐘時即溶出90 %以上，而 市售片崩解速度緩慢，2分鐘時藥物才開始溶出，且溶出量只有5%，10分鐘時的溶出量也 僅僅只有40%。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也遠(yuǎn)大于市售片。
實(shí)施例2
(1)尼莫地平固體分散體的制備按1 6的比例取尼莫地平與聚乙烯吡咯烷酮， 共同溶于無水乙醇中，將混合溶液超聲混合15分鐘形成均一透明液體，再將該混合液置于 噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固體分散體。噴霧干燥器參數(shù)設(shè) 置為進(jìn)料流速20ml/min ；噴霧壓力7bar ；霧化器轉(zhuǎn)速50Hz ；進(jìn)風(fēng)溫度55 65°C ；出風(fēng)溫 度 40 50°C。
(2)尼莫地平口腔速溶片的制備取尼莫地平固體分散體140克，微晶纖維素84 克，碳酸氫鈉40克，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮84克，檸檬酸20克，甜蜜素20克，微粉硅膠10克 和硬脂酸鎂2克，過篩混合均勻后，采用粉末直接壓片法壓片，制成1000片，每片含尼莫地 平20毫克。
尼莫地平、尼莫地平和載體材料的物理混合物以及尼莫地平固體分散體在人工胃 液中的溶出速率見圖1，尼莫地平原料藥溶出速度緩慢，3分鐘時藥物才開始溶出，10分鐘 時的溶出量僅有8%;尼莫地平和載體材料的物理混合物溶出速度較原料藥稍有增長，10分 鐘時的溶出量為21 % ；尼莫地平固體分散體中藥物溶出迅速，2分鐘時即溶出80%以上，溶 出速度遠(yuǎn)大于尼莫地平原料藥和尼莫地平與載體材料的物理混合物。
尼莫地平口腔速溶片崩解測定表明，速溶片在30秒內(nèi)完全崩解，溶出測定結(jié)果見 圖2，尼莫地平口腔速溶片中藥物在30秒內(nèi)即溶出達(dá)到60%，6分鐘時即溶出90 %以上，而 市售片崩解速度緩慢，2分鐘時藥物才開始溶出，且溶出量只有5%，10分鐘時的溶出量也 僅僅只有40%。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也遠(yuǎn)大于市售片。
實(shí)施例3
(1)尼莫地平固體分散體的制備按1 3的比例取尼莫地平與聚乙二醇，共同溶于無水乙醇中，將混合溶液超聲混合15分鐘形成均一透明液體，再將該混合液置于噴霧干 燥器中進(jìn)行噴霧干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固體分散體。噴霧干燥器參數(shù)設(shè)置為 進(jìn)料流速20ml/min ；噴霧壓力7bar ；霧化器轉(zhuǎn)速50Hz ；進(jìn)風(fēng)溫度55 65°C ；出風(fēng)溫度40 50 "C。
(2)尼莫地平口腔速溶片的制備取尼莫地平固體分散體80克，微晶纖維素32 克，碳酸氫鈉22克，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40克，檸檬酸10克，甜蜜素10克，微粉硅膠5克 和硬脂酸鎂1克，過篩混合均勻后，采用粉末直接壓片法壓片，制成1000片，每片含尼莫地 平20毫克。
尼莫地平、尼莫地平和載體材料的物理混合物以及尼莫地平固體分散體在人工胃 液中的溶出速率見圖1，尼莫地平原料藥溶出速度緩慢，3分鐘時藥物才開始溶出，10分鐘 時的溶出量僅有8%;尼莫地平和載體材料的物理混合物溶出速度較原料藥稍有增長，10分 鐘時的溶出量為21 % ；尼莫地平固體分散體中藥物溶出迅速，2分鐘時即溶出80%以上，溶 出速度遠(yuǎn)大于尼莫地平原料藥和尼莫地平與載體材料的物理混合物。
尼莫地平口腔速溶片崩解測定表明，速溶片在30秒內(nèi)完全崩解，溶出測定結(jié)果見 圖2，尼莫地平口腔速溶片中藥物在30秒內(nèi)即溶出達(dá)到60%，6分鐘時即溶出90 %以上，而 市售片崩解速度緩慢，2分鐘時藥物才開始溶出，且溶出量只有5%，10分鐘時的溶出量也 僅僅只有40%。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也遠(yuǎn)大于市售片。
權(quán)利要求
1. 一種尼莫地平口腔速溶片的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟第一步 尼莫地平固體分散體的制備取尼莫地平和親水性載體，將尼莫地平與親水性載體以質(zhì)量比1 1 10共同溶于無 水乙醇中，無水乙醇的用量以使尼莫地平達(dá)到或接近飽和為好，然后將此混合溶液超聲混 合10-15分鐘形成均一透明液體，再將該混合液置于噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干燥，收集干 燥粉末，整個制備過程應(yīng)避光操作；噴霧干燥器參數(shù)設(shè)置進(jìn)料流速15-25ml/min;噴霧壓力6-8bar ；霧化器轉(zhuǎn)速 40-50HZ ；進(jìn)風(fēng)溫度45 75 °C ；出風(fēng)溫度30 55°C ；所述親水性載體為泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其混合物； 第二步尼莫地平口腔速溶片的制備按處方量稱取尼莫地平固體分散體及輔料，輔料用前均過100目篩，過篩混勻，采取粉 末直接壓片法壓片；尼莫地平固體分散體及輔料的質(zhì)量百分比如下a)尼莫地平固體分散體30% -50%a)微晶纖維素10% -30%b)碳酸氫鈉10% -30%c)交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮5% -20%d)檸檬酸5% -10%e)甜蜜素5%f)微粉硅膠2. 5%g)硬脂酸鎂0. 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平口腔速溶片的制備方法，其特征在于第一步中尼莫 地平與親水性載體的質(zhì)量比是1 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平口腔速溶片的制備方法，其特征在于第一步中尼莫 地平與親水性載體的質(zhì)量比是1 6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的尼莫地平口腔速溶片的制備方法制備得到的尼莫地平 口腔速溶片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域。尼莫地平作為臨床腦血管藥已應(yīng)用多年，但因其本身理化性質(zhì)原因存在水溶性差、首過效應(yīng)明顯等缺點(diǎn)，直接影響臨床藥效的發(fā)揮。本發(fā)明提供了一種尼莫地平口腔速溶片及其制備方法，具體是將尼莫地平原料和親水性載體，通過噴霧干燥工藝制備出水溶性較高的尼莫地平固體分散體，然后將固體分散體和適宜輔料混合，采用粉末直接壓片法制備口腔速溶片。本發(fā)明制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的口腔速溶片無需用水即可服藥，服藥后藥物在口腔中30秒內(nèi)迅速崩解和吸收，避免了胃腸道首過作用，大大地增加藥物溶出度并提高藥物的生物利用度。
文檔編號A61K9/20GK102028665SQ201010600959
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者俞媛, 劉俊杰, 孫治國, 張翮, 楊凌, 鄒豪, 鐘延強(qiáng), 陳琰, 高靜, 魯瑩 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)