專利名稱：齊墩果酸滲透泵片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域中控釋制劑，涉及一種治療急性、慢性肝炎，肝硬化等疾 病的藥物，具體涉及齊墩果酸雙層滲透泵片及其制備方法。該制劑可以提高難溶性齊墩果 酸的釋放度和生物利用度，使藥物零級(jí)速率釋藥，控制血藥濃度水平，減少毒副作用。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(Oleanocid Acid,OA)是一種植物界天然產(chǎn)物成分，廣泛存在于食物、醫(yī) 學(xué)草本植物中，屬于齊墩果酸烷型五環(huán)三萜類化合物。為白色結(jié)晶粉末，無嗅無味。難溶于 7jC，可溶于乙醇、乙醚、氯仿、甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑，對(duì)酸堿不穩(wěn)定。齊墩果酸具有很強(qiáng)脂溶性，容易進(jìn)入肝臟組織，達(dá)到較高的藥物濃度，能夠顯著降 低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和脂質(zhì)過氧化酶的活性，起到良好的保肝作用。還可使肝 細(xì)胞再生，抑制發(fā)膠原纖維增生，抑制肝硬化的生成。又因其毒副作用小，是治療急性黃疸 肝炎和病毒性肝炎的有效藥物。臨床用齊墩果酸制劑為治療黃疸型肝炎、慢性遷移性肝炎的齊墩果酸的片劑和膠 囊劑。市售普通制劑由于其極強(qiáng)的脂溶性，容易迅速被體內(nèi)吸收而達(dá)到較高的血藥濃度，半 衰期較短，體內(nèi)消除速度較快，再加上其強(qiáng)疏水性，影響了其在胃腸道的釋放和吸收，使得 生物利用度普遍較低。為維持體內(nèi)長期高效血藥濃度，患者需要每天多次多劑量服藥，給患 者增加麻煩，且血藥濃度波動(dòng)幅度過大，藥效和毒性都難以控制。因此，如何提高藥物療效， 維持血藥濃度，降低毒副作用，減少患者用藥次數(shù)，提高制劑穩(wěn)定性，成為當(dāng)前齊墩果酸制 劑研究的重要目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服齊墩果酸普通制劑的不足，提供齊墩果酸雙層滲透泵片及其 制備方法。它以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征，以恒定速率持續(xù)釋放一定量藥物，能有效控制血藥 濃度，有效持續(xù)時(shí)間長，還可以通過改變半透膜性質(zhì)、孔徑大小等因素調(diào)節(jié)釋藥速率，與外 界因素、藥物性質(zhì)無關(guān)，不受胃腸道等可變因素的影響，體內(nèi)外相關(guān)性好，大大提高藥物生 物利用度，起到良好控釋效果。可以消除血藥濃度波動(dòng)過大引起的不良反應(yīng)，減小毒副作 用。每天只需服藥一次，藥效可持續(xù)M小時(shí)，減少患者服藥次數(shù)，極大的提高了藥物治療的 安全性、有效性和順應(yīng)性。本發(fā)明提供的齊墩果酸滲透泵片利用滲透壓的釋藥原理，水分通過半透膜進(jìn)入片 芯，使推動(dòng)層高分子物質(zhì)溶解和溶脹，產(chǎn)生高滲透壓。包衣膜為相對(duì)剛性結(jié)構(gòu)，隨水分進(jìn)入， 在片芯中產(chǎn)生較高的靜水壓，迫使藥物溶液從釋藥小孔中以恒定速率持續(xù)釋放。本發(fā)明提供的齊墩果酸滲透泵制劑由含藥層、助推層、包衣層三部分組成，并在片 劑的藥物層一側(cè)打孔而得。所述含藥層中包括1-1000份的主藥齊墩果酸和1-1500份的助 懸劑、1-500份的低分子滲透壓活性物質(zhì)、1-1500份的促滲劑、0. 1-100份的粘合劑、0. 1-50 份的潤滑劑、0. 1-30份的助流劑等輔料；所述助推層中含有1-500份的低分子滲透壓活性物質(zhì)、1-1000份的高分子溶脹劑、0. 1-100份的粘合劑、0. 1-50份的潤滑劑和0. 1-50份的著 色劑等。包衣層的包衣液含有1-100份的半透性高分子材料、0. 1-40份的增塑劑、0. 1-40 份的致孔劑、0. 1-40份的滲透調(diào)節(jié)劑和1000份溶媒。本發(fā)明滲透泵片含藥層中主藥為齊墩果酸。本發(fā)明制劑含藥層中助懸劑可以選擇聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖 維素、阿拉伯膠等。齊墩果酸為難溶性物質(zhì)，助懸劑的加入可以使難溶性藥物形成懸浮液， 提高生物利用度。發(fā)明人選擇了幾種助懸劑進(jìn)行篩選，考察了他們對(duì)藥物釋放度的影響，如 下
權(quán)利要求
1.一種齊墩果酸滲透泵片，包括含藥層、助推層、包衣層三部分，其特征在于所述的含 藥層中包括1-1000份的主藥齊墩果酸、1-1500份的助懸劑、1-500份的低分子滲透壓活性 物質(zhì)、1-1500份的促滲劑、0. 1-100份的粘合劑、0. 1-50份的潤滑劑和0. 1-30份的助流劑； 所述的助推層中含有1-500份的低分子滲透壓促進(jìn)劑、1-1000份的高分子溶脹劑、0. 1-100 份的粘合劑、0. 1-50份的潤滑劑和0. 1-50份的著色劑，所述的包衣層的包衣液含有1-100 份的半透性高分子材料、0. 1-40份的增塑劑、0. 1-40份的致孔劑、0. 1-40份的滲透調(diào)節(jié)劑 和1000份溶媒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片，其特征在于所述含藥層的助懸劑選自聚 氧乙烯、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿拉伯膠的一種或幾種，優(yōu)選聚氧乙烯或低 取代羥丙基纖維素；所述的聚氧乙烯的平均分子量在200，000-900，000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片，其特征在于所述含藥層的促滲劑選自羧 甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片，其特征在于所述助推層的高分子溶脹劑 選自羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、阿拉伯膠、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮均聚物中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素或聚氧乙烯，更優(yōu)選 聚氧乙烯，所述的聚氧乙烯的平均分子量在900，000-7, 000, 000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片，其特征在于所述的低分子滲透壓活性物 質(zhì)選自氯化鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鉀、酒石酸、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一種或幾 種，優(yōu)選氯化鈉；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片，其特征在于所述的包衣液中的半透膜性 高分子材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素或二乙酸纖維素，優(yōu)選醋酸纖維素；滲透調(diào)節(jié)劑為 聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素或三醋酸甘油酯；溶媒為不同比例丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙 醇或水中的一種或多種；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇或兩種物質(zhì)的混合物，優(yōu)選 二者混和物；致孔劑如 PEG200、PEG400、PEG1500 或 PEG4000，優(yōu)選 PEG 400。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片的方法，其特征在于包括如下步驟(1)齊墩果酸與各輔料分別進(jìn)行研磨處理；(2)制備含藥層稱取粉碎后的齊墩果酸和助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑混合均 勻，加入0. 1-100份的粘合劑制軟材，過10-30目篩制粒，在40-80°C下干燥5_20小時(shí)候，過 10-30目整粒。加入0. 1-50份的潤滑劑，混合均勻，備用；(3)制備助推層將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)、著色劑等混合均勻，過40-80目 篩，混合均勻，加入0. 1-100份的粘合劑制軟材，過10-30目篩制粒，在40-80°C下干燥5-20 小時(shí)候過10-30目整粒，加入0. 1-50份的潤滑劑，混合均勻備用；(4)將含藥層壓制成型，再加入另一層壓成雙層片；(5)在片層外包以半透膜包衣材料，在40-80°C下干燥5-20小時(shí)；(6)在臨近含藥層一面用機(jī)械或激光打孔，釋藥孔徑優(yōu)選為0.4-1. 2mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備權(quán)利要求1所述的齊墩果酸滲透泵片的方法，其特征在 于步驟中所述的壓片采用單沖壓片機(jī)、兩次填料兩次加壓法壓制雙層片芯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的在片層外包以半透膜包衣材料是 將半透膜性高分子高分子材料、致孔劑溶解于溶媒中，混合均勻得包衣液，將片芯置包衣鍋內(nèi)，直至片芯外包衣膜增至為片質(zhì)量的10-20%為止，在40°C下干燥12h;所述的半透膜性 高分子材料為醋酸纖維素；所述的致孔劑為PEG400 ；所述的溶媒為丙酮與水的混合物或者 乙醇與水的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備權(quán)利要求1所述齊墩果酸滲透泵片的方法，其特征在于 用機(jī)械鉆孔法在片劑含藥層表面打成0. 8mm的小孔即得所述的齊墩果酸滲透泵片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了齊墩果酸滲透泵片及其制備方法。該齊墩果酸滲透泵片由含藥層、助推層和包衣層三部分組成，采用單沖壓片機(jī)、兩次填料兩次加壓法壓制雙層片芯，并在含藥層一側(cè)表面打一釋藥小孔而得。所述含藥層包括主藥、助懸劑、粘合劑、促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、潤滑劑等。所述助推曾包括高分子溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑、潤滑劑等。包衣層主要包括成膜材料、增塑劑、致孔劑等。本發(fā)明制劑以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征，恒定釋放藥物，血藥濃度穩(wěn)定，有效時(shí)間長，使藥物達(dá)到24小時(shí)內(nèi)釋放即每日給藥一次的目的。
文檔編號(hào)A61K9/36GK102038661SQ20101059604
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者吳正紅, 張慧婷, 張瀟, 陳欽, 顧琳 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)