專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧 啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I化合物，見(jiàn)下文)的甲烷磺酸加成鹽的特定晶形、 它們的某些制備方法、包含這些晶形的藥物組合物，和它們?cè)谠\斷方法或優(yōu)選地用于溫血 動(dòng)物特別是人類的治療方法中的用途，以及它們用作中間體或制備用于診斷方法或優(yōu)選地 用于溫血?jiǎng)游锾貏e是人類的治療方法的藥物制劑的用途。
背景技術(shù)：
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基]-苯甲酰胺，也稱為伊馬替尼，其制備方法及其用途，特別是其作為抗腫瘤藥物的用 途，描述于1993年10月6日公開(kāi)的EP-A-O 564 409和很多其他國(guó)家的相應(yīng)申請(qǐng)中。在這 些公開(kāi)物中僅例舉了該化合物的游離形式(而不是鹽形式)。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基氨基) 苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸鹽，也稱為甲磺酸伊馬替尼或STI571，其α和β晶形及其藥 學(xué)用途描述于US6，894，051中。甲磺酸伊馬替尼是藥物Gleevec (Glivec )的活性成 分，該藥物是一種批準(zhǔn)用于治療慢性髓樣白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的藥物。甲 磺酸伊馬替尼的另一種多晶形物，即所謂的Hl-晶形，描述于W02004/106326中。現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些條件下可以得到該甲烷磺酸鹽的新晶形，其在下文中 稱為δ晶形和ε晶形，并且其具有有利的用途和性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
以下借助附圖
和其它輔助辦法來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明特別涉及基本上純的晶形，優(yōu)選那些在下文中稱為式I的伊馬替尼甲烷磺 酸加成鹽的δ晶形和ε晶形
權(quán)利要求
1.式I化合物的甲烷磺酸加成鹽的ε晶形
2.如權(quán)利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ為(a) 9.4°、(b)28.2°處顯示X-射線衍射峰。
3.如權(quán)利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ為(a) 17.0°、(b)18.5°、(c)19.6°和 (d)20.7°處顯示X-射線衍射峰。
4.如權(quán)利要求1或2所述的晶形，其在衍射角2θ為(a)17.0°處顯示X-射線衍射峰， 所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為99 ；在衍射角2 θ為(b)18.5°處顯示X-射線衍射峰，所述 峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為80 ；在衍射角2 θ為(c) 19. 6°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具 有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為78 ；和在衍射角2 θ為(d)20.7°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有 的譜線相對(duì)強(qiáng)度為100。
5.如權(quán)利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為 50或以上的X-射線衍射譜線(譜線相對(duì)強(qiáng)度在括號(hào)內(nèi)給出)13. 9° (58) ,17. 0° (99)、 17. 9° (59) ,18. 5° (80) ,19. 6° (78) ,20. 7° (100)和 24. 1° (62)。
6.如權(quán)利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為 40或以上的X-射線衍射譜線(譜線相對(duì)強(qiáng)度在括號(hào)內(nèi)給出)12. 7° (48) ,13. 9° (58)、 17. 0 ° (99)、17. 9 ° (59)、18. 5 ° (80)、19. 6 ° (78) ,20. 7 ° (100) ,21. 4 ° (40)、 23.6° (49),24. 1° (62)和 28. 2° (45)。
7.以基本上純的形式存在的如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的晶形。
8.顯示圖2所示類型的X-射線衍射圖，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離圖2所示圖譜 中相對(duì)峰強(qiáng)度10%以上的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的晶形
9.包含式I化合物的甲烷磺酸加成鹽的藥物組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其另外包含至少一種選自無(wú)定形的形式、α-晶 形、β -晶形和Hl-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的不同晶形。
11.包含如權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的晶形，以及 任選地至少一種可藥用載體的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其另外包含至少一種選自無(wú)定形的形式、α-晶 形、β -晶形和Hl-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的不同晶形。
13.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，其包含50mg-800mg如權(quán)利要求1到8中 任意一項(xiàng)所述的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的晶形。
14.如權(quán)利要求11-13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為含有干粉混合物的膠囊劑， 所述混合物包含50mg-200mg如權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物甲烷磺酸加 成鹽的晶形。
15.如權(quán)利要求14所述的膠囊劑，其中膠囊殼包含明膠。
16.如權(quán)利要求14所述的膠囊劑，其中膠囊殼包含二氧化鈦。
17.如權(quán)利要求14所述的膠囊劑，其中膠囊殼包含紅色氧化鐵。
18.如權(quán)利要求14所述的膠囊劑，其中填充的膠囊與膠囊殼重量之比為約100 25到 100 50 之間。
19.如權(quán)利要求14所述的膠囊劑，其中填充的膠囊與膠囊殼重量之比為100 30到 100 40 之間。
20.如權(quán)利要求11-13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為包含100mg、400mg或800mg 的藥物成分與無(wú)活性的賦形劑的片劑。
21.如權(quán)利要求20所述的片劑，其中無(wú)活性的賦形劑選自無(wú)水硅膠、聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸鎂和微晶纖維素。
22.如權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物甲烷磺酸加成鹽的晶形用于制備 治療轉(zhuǎn)移的、不宜手術(shù)的胃腸間質(zhì)癌、晚期慢性髓樣白血病、新診斷的慢性髓樣白血病、兒 科費(fèi)城染色體_陽(yáng)性的慢性髓樣白血病、費(fèi)城染色體_陽(yáng)性的急性淋巴樣白血病(ALL)、多 形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征(HES)和慢性骨 髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形，即4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸加成鹽的δ和ε晶形、它們的某些制備方法、包含這些晶形的藥物組合物，和它們?cè)谠\斷方法或治療溫血?jiǎng)游锏姆椒ㄖ械挠猛?，以及它們用作中間體或在制備用于診斷方法或用于治療溫血?jiǎng)游锾貏e是人類的藥物制劑中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/506GK102002035SQ201010586080
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2006年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者M·穆茲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司