專利名稱：一種波生坦膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種治療肺動脈高壓的膠囊劑及其制備方法，具 體涉及一種波生坦膠囊及其制備方法。
背景技術：
波生坦(Bosentan)是一種特異性、競爭性的雙重內皮素受體阻滯劑，具有對ETA 和ETB受體的親和作用，與ETA受體的親和力比與ETB受體的親和力稍高。能降低血管壓 力，阻止心臟和血管增生，減輕肺纖維化和炎癥，臨床用于治療休息或輕微運動時(功能狀 態(tài)評分為III或IV級)出現呼吸困難癥狀的肺動脈高壓患者，以及用于改善運動耐力及相關癥狀。美國FDA于2001年11月20日批準埃科特萊茵(ACTELI0N)藥品公司的波生坦口 服片劑(規(guī)格62. 5mg和125mg)上市，后陸續(xù)在澳大利亞、加拿大、希臘、芬蘭、法國、德國、 日本等國家上市，我國于2006年3月23日批準該片劑進口，目前市場上125mg*56片/盒 的價格為22700元/盒?，F有技術中，CN101175484公開了一種可分散波生坦片劑，該片劑因其制備目的為 通過分散達到提供兒童臨床適應性的問題，故其應用范圍很窄，主要適用于兒科。同時該制 備工藝復雜，需要對原料藥進行分散處理后在進行壓片，為同時滿足分散和壓片的有關要 求，同時保證在存放期間，其產品不會出現相關質量問題，故其需要多種輔料、且對輔料的 要求很高，否則難以滿足產品質量，故其生產成本很高。CN1001162A中公開內皮質激素A包含波生坦，加填充劑、粘合劑、崩解劑混合，濕 法制粒并干燥最終將潤滑劑混合填充至0#膠囊中，治療肥胖癥。該法制的的波生坦膠囊體 積過大，服用不便，且粘合劑以粉末形式內加制得的濕粒成形性差、流動性不好不利于波生 坦的溶出，降低了其生物利用度。CN1012^373A中公開了一種波生坦及羅格列酮復合物膠囊的制備方法，該方法中 未加入固體分散體，潤滑劑采用內加，使用的PVP乙醇制得的顆粒松散、成粉末狀，不利于 膠囊的灌制。目前波生坦國內外上市劑型只有片劑，且價格昂貴，令醫(yī)患雙方選擇用藥受限。有 文獻報道，其口服片劑的吸收率約為50%，若將其體外的釋放進行改善，則存在進一步提高 其吸收率的可能。因此，設計出一種即能滿足現有片劑的治療效果、又能提高質量可控性、 降低治療成本的波生坦藥物新劑型，最為關鍵的是能提高藥物的溶出和釋放，將增加口服 活性成分3小時后的最大血藥濃度。對臨床提供質量穩(wěn)定、體內吸收更好、安全有效、且經 濟的藥物是很有必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是針對現有技術的缺陷，提供一種波生坦膠囊劑，該膠囊配方合 理，質量穩(wěn)定，使用簡便，具有流動性好，裝量差異小特點。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種波生坦膠囊的制備方法，該方法簡便，操作易行。由于波生坦原料難溶于水，本發(fā)明的技術人員經過多次試驗和研究，選擇了水溶 性聚合物的固體分散體解決了原料難溶于水的難題，阻止了原料的吸濕，設計并制備得到 了一種工藝簡單、質量穩(wěn)定、劑量準確、應用方便的波生坦膠囊，該膠囊的制備方法簡單，工 藝參數少、工序環(huán)節(jié)少、生產周期短。為了實現上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案一種波生坦膠囊，所述的膠囊含有主藥波生坦、固體分散體、填充劑、崩解劑、粘合 劑、潤滑劑。所述的波生坦膠囊其特征是其中各組分的重量配比為波生坦31. 25-125固體分散體 6-15填充劑55-80崩解劑6-15粘合劑適量潤滑劑0.4-1.0根據以上各輔料的特征，我們以規(guī)格62. 5mg/粒的膠囊劑為研究對象，以流動性、 吸濕性作為處方與工藝的篩選指標對輔料種類用量及工藝進行了篩選，以休止角和吸濕性 作為檢查指標，得到了流動性好、引濕性小的膠囊顆粒。按照同樣的方法，我們也對規(guī)格為31. 25mg/粒和規(guī)格為125mg/粒的膠囊劑進行 了輔料篩選，篩選的結果與規(guī)格62. 5mg/粒的膠囊劑相同。本發(fā)明所述的波生坦，其為藥學上可接受的水合物、鹽或溶劑化物。本發(fā)明所述 的波生坦膠囊，其中固體分散體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或幾種的 組合；所述的填充劑為玉米淀粉、糊精、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇中的一 種或幾種的組合；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合；所述的粘合劑為淀粉漿、羥丙甲 纖維素、聚維酮中的一種或幾種的組合；所述的潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉 硅膠中的一種或幾種的組合。根據以上各輔料的特征，我們以流動性、吸濕性作為處方與工 藝的篩選指標對輔料種類用量及工藝進行了篩選。篩選了的輔料種類、用量及休止角、吸濕 度的實驗結果見表1。從表1的實驗結果可以看出，處方1、4、5、7、9的吸濕性較小，但休止角較大，粉末 的流動性差，會影響膠囊的灌裝，所以考慮將膠囊的內容物制備成顆粒填充，以增加流動 性，克服引濕。我們采用了選擇吸濕度較小的處方1、4、5、7、9，加入粘合劑制粒，以休止角和 吸濕性作為檢查指標。實驗結果見表2。
權利要求
1.一種波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成為波生坦 固體分散體31. 25-125填充劑 崩解劑 粘合劑 潤滑劑0. 4-1. 0固體分散體為聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮以 任意比例的組合；填充劑為乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑 為羧甲基淀粉鈉；粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂。
2.根據權利要求1所述的波生坦膠囊，其特征在于制備方法為①原輔料分別粉碎過100目篩；②將固體分散體與波生坦原料混合均勻，再將混合物倒入裝有填充劑、崩解劑的高速 濕法制粒機中，攪拌，③加入經過處理的適量粘合劑到容器中制成軟材，過14目篩制粒；④50°C-60°C干燥至水分2. 0-4. 5%,14目篩整粒；⑤加入潤滑劑混合均勻，檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填裝范圍，進行膠囊填裝， 檢測合格后，包裝，即得。
3.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙二醇6000與波生坦混合均 勻，再將混合物倒入裝有乳糖和羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5%聚維酮K30的水 溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分2. 0-4. 5%，14目篩 整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填裝范圍，進行3#膠囊 填裝，檢測合格后，包裝，即得。
4.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦31. 25g聚乙烯吡咯烷酮IOg乳糖55g預膠化淀粉20g羧甲基淀粉鈉IOg5%羥丙甲纖維素水溶液適量波生坦聚乙二醇6000乳糖羧甲基淀粉鈉 5%聚維酮K30水溶液 硬脂酸鎂31. 25g硬脂酸鎂0. 4g制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙烯吡咯烷酮與波生坦混合 均勻，再將混合物倒入裝有乳糖、預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5% 羥丙甲纖維素水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分 2. 0-4. 5%,14目篩整粒，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確 定膠囊填裝范圍，進行3#膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
5.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦62. 5g聚乙二醇6000IOg乳糖60g羧甲基淀粉鈉IOg5%聚維酮K30水溶液 適量 硬脂酸鎂0. 6g制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙二醇6000與波生坦混合均 勻，再將混合物倒入裝有乳糖、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5%聚維酮K30的水 溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分2. 0-4. 5%,14目篩 整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填裝范圍，進行3#膠囊 填裝，檢測合格后，包裝，即得。
6.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦62. 5g聚乙二醇60006g乳糖55g預膠化淀粉25g羧甲基淀粉鈉8g5%聚維酮K30水溶液 適量 硬脂酸鎂0. Sg制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙二醇6000與波生坦混合 均勻，再將混合物倒入裝有乳糖、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5% 聚維酮K30的水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分 2. 0-4. 5%, 14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填 裝范圍，進行3#膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
7.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦62. 5g聚乙烯吡咯烷酮8g乳糖55g微晶纖維素17g羧甲基淀粉鈉9g5%羥丙甲纖維素水溶液適量 硬脂酸鎂0. 9g制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙烯吡咯烷酮與波生坦混合 均勻，再將混合物倒入裝有乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5% 羥丙甲纖維素的水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分 2. 0-4. 5%, 14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填 裝范圍，進行3#膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
8.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦62. 5g聚乙二醇600012g乳糖65g羧甲基淀粉鈉9g5%羥丙甲纖維素水溶液適量 硬脂酸鎂1. Og制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙二醇6000與波生坦混合均 勻，再將混合物倒入裝有乳糖、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5%羥丙甲纖維素的 水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分2. 0-4. 5%，14目 篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填裝范圍，進行3#膠 囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
9.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦125g聚乙烯吡咯烷酮12g乳糖80g羧甲基淀粉鈉13g5%聚維酮K30水溶液 適量 硬脂酸鎂0. Sg制備方法為將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙烯吡咯烷酮與波生坦混 合均勻，再將混合物倒入裝有乳糖、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5%聚維酮 K30水溶液的水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分 2. 0-4. 5 %，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填 裝范圍，進行2#膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
10.根據權利要求2所述的波生坦膠囊，其特征在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成波生坦125g聚乙二醇600015g乳糖58g預膠化淀粉20g羧甲基淀粉鈉12g5%聚維酮K30水溶液 適量 硬脂酸鎂1. Og制備工藝將原料和各輔料分別過100目篩備用，將聚乙二醇6000與波生坦混合均 勻，再將混合物倒入裝有乳糖、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉的容器中攪拌均勻，并將5%聚維 酮K30水溶液的水溶液加入適量到容器中制成軟材，14目篩制粒；50°C -60°C干燥至水分 2. 0-4. 5%, 14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，送檢測含量；根據檢測結果確定膠囊填 裝范圍，進行2#膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種波生坦膠囊及其制備方法，所述的膠囊含有主藥在于每1000粒膠囊由下列重量的成分組成為波生坦 31.25-125、固體分散體6-15、填充劑55-80、崩解劑 6-13、粘合劑適量、潤滑劑0.4-1.0；固體分散體為聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮以任意比例的組合；填充劑為乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑為羧甲基淀粉鈉；粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂，本制備方法制備方法簡單，工序環(huán)節(jié)和工藝參數少，生產周期短，生產成本低，適合工業(yè)化生產。
文檔編號A61K47/32GK102114005SQ20101057388
公開日2011年7月6日 申請日期2010年12月6日 優(yōu)先權日2010年12月6日
發(fā)明者馮小路, 楊波, 耿海明, 黃璐 申請人:武漢武藥科技有限公司