專利名稱：一種莫西沙星雙層栓及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有莫西沙星、其鹽和 /或水合物的雙層栓劑、其制備方法以及該 制劑在防治婦女生殖道感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
莫西沙星(Moxifloxacin)作為第四代喹諾酮類抗菌藥，除了保持第三代喹諾酮抗 菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)外，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大到衣原體、支原體等 病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強(qiáng)于第三代。該藥抗菌機(jī)制為干擾 II、IV拓?fù)洚悩?gòu)酶。目前莫西沙星上市的劑型為片劑和注射劑(德國Bayer公司生產(chǎn))，并在中國申 請專利“莫西沙星藥物制劑”(專利號99813124.5)和“莫西沙星/氯化鈉制劑”(專 利號00811427.7)。另有中國專利申請“一種莫西沙星膠囊劑及其制備方法”，專利號 200510021739.1，該專利公開了莫西沙星膠囊劑劑型。莫西沙星制劑主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(218歲)，如 急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染。2003年 初，開始用于衣原體和(或)支原體感染引起的非淋菌性陰道炎的臨床治療。因其療效 好，不良反應(yīng)小而在國內(nèi)逐漸得到較為廣泛的應(yīng)用。目前該藥臨床使用的劑型主要為片 劑和注射劑，給藥途徑為口服或注射，屬于全身用藥。由于全身用藥往往難以達(dá)到有效 的局部藥物濃度，所以治療陰道炎起效較慢，療程較長。同時，對于患有肝功能嚴(yán)重?fù)p 傷病人，不能口服和注射莫西沙星。文獻(xiàn)報(bào)道張志偉等(張志偉，李金偉.鹽酸莫西沙星栓的制備及質(zhì)量控制.數(shù)理 醫(yī)藥學(xué)雜志，2007，20(3) 366-367.)用鹽酸莫西沙星15g，明膠200g，甘油100g，聚 乙二醇40033g，純化水適量，共制備100粒(每粒含鹽酸莫西沙星150mg)。該文獻(xiàn)僅 報(bào)道普通栓劑的制備方法及質(zhì)量控制，雖然是針對莫西沙星在臨床上用于治療泌尿生殖 道感染而研制的局部給藥劑型，但并沒有對該劑型進(jìn)行溶出度和生物利用度等試驗(yàn)的篩 選，并不能體現(xiàn)出栓劑的優(yōu)越性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是根據(jù)陰道生理學(xué)特點(diǎn)和臨床上用于治療泌尿生殖道感染，提供 一種含有莫西沙星、其鹽和/或水合物的雙層栓劑及其制備方法。雙層栓劑直接接觸病 灶，迅速發(fā)揮療效，能夠達(dá)到直接給藥目的，并且能使血藥濃度波動降低，不但減少峰 值時的毒性和不良反應(yīng)，而且增加了谷值時的療效。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案本發(fā)明公開了一種莫西沙星雙層栓劑，以莫西沙星、其鹽和/或水合物與適宜 的基質(zhì)制成的固體制劑。所述的莫西沙星、其鹽和/或水合物為鹽酸莫西沙星。
所述的雙層栓劑分內(nèi)外兩層，外層為速釋部分，速釋部分釋放速度快，迅速達(dá) 到最佳血藥；內(nèi)層為緩釋部分，緩釋部分實(shí)際上就是未加緩釋處理的普通釋藥部分。所述的雙層栓劑含鹽酸莫西沙星IOOmg 300mg，速釋部分藥量占30% 50%,緩釋部分藥量占50%-70%。所述雙層栓劑適宜基質(zhì)包括速釋基質(zhì)和緩釋基質(zhì)速釋基質(zhì)采用低熔點(diǎn)的基 質(zhì)，包含？￡01000和？￡0 4000，比例為20 1 30 1。速釋基質(zhì)放入腔道后能迅速 融化、軟化和溶解，而且易于腔道內(nèi)分泌物混合，使藥物能迅速釋放；緩釋基質(zhì)為水溶 性基質(zhì)，緩釋基質(zhì)包含甘油明膠，具有彈性，不易折斷，在體溫時不熔融，但可緩緩溶 于分泌液中。所述的莫西沙星栓劑，它是根據(jù)婦女宮頸陰道生理特征形體及雙層栓特點(diǎn)，制 成鴨嘴形或圓錐形。莫西沙星雙層栓劑的制備(1)緩釋部分的制備取適量含明膠的水溶性基質(zhì)在水浴中加熱熔融后，在攪拌下 加入鹽酸莫西沙星，混合均勻后乘熱傾人陰道栓模具中，冷卻、脫模，備用；(2)速釋部分的制備取適量含PEG 1000和PEG 4000的基質(zhì)和鹽酸莫西沙星以 熱熔法制備低熔點(diǎn)栓。取適當(dāng)比例基質(zhì)在水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入鹽酸莫西 沙星，混合均勻后乘熱傾人陰道栓模中，稍微冷卻后將已制好的緩釋部分栓劑插入到底 (盡量從中心插入)。待完全冷卻凝固后，用刀片刮去栓模上多余的基質(zhì)，即得。上述方法制得的莫西沙星雙層栓用于陰道深部給藥，兩天一個栓劑，4 5次為 一個療程，用于衣原體和(或)支原體感染引起的非淋菌性陰道炎的臨床治療。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于莫西沙星雙層栓劑，不僅可避開口服藥物受肝臟首過效應(yīng)的 破壞，避免了全身用藥的毒副作用，而且使局部病灶的藥物有效濃度大大超過口服和注 射用藥所獲得的水平，且持續(xù)時間長，療效明顯好于全身用藥。同時，對于患有肝功能 嚴(yán)重?fù)p傷的病人不能口服莫西沙星時，該劑型在臨床上治療陰道炎更體現(xiàn)其優(yōu)勢。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步描述，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1莫西沙星雙層栓的制備緩釋部分的制備取明膠135g、甘油75g的水溶性基質(zhì) 在水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入12g鹽酸莫西沙星，混合均勻后乘熱傾人陰道栓模 具中，冷卻、脫模，備用；速釋部分的制備取適量含PEG 1000156g、PEG 40008g、水 18ml、甘油IOg在水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入鹽酸莫西沙星8g，混合均勻后乘熱 傾人陰道栓模中，稍微冷卻后將已制好的緩釋部分栓劑插入到底(盡量從中心插入)，即 得。每枚栓劑含鹽酸莫西沙星200mg。實(shí)施例2體外溶出度測定雙層栓和普通 栓的體外溶出度比較(1)雙層栓的體外溶出 度測定采用轉(zhuǎn)籃法，取實(shí)施例1中的莫西沙星雙層栓一枚置于不銹鋼網(wǎng)籃中，外面 用0.8um微孔濾膜包覆成筒狀，再將筒置于轉(zhuǎn)籃中，溶出介質(zhì)為人工腸液900ml，溫度 (37.5士0.1) °C，轉(zhuǎn)速150r/min。定時取樣5ml，過濾(每次取樣后立即補(bǔ)充介質(zhì)5ml)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液4ml置IOml容量瓶中，加人工腸液至刻度，在波長296nm 處以溶出介質(zhì)為空白，測定吸收度A，按回歸方程計(jì)算出各時間的介質(zhì)濃度，進(jìn)而計(jì)算 出相應(yīng)藥物溶出百分率。(2)普通栓的體外溶出測定普通栓劑按照實(shí)施例1中緩釋部 分處方制備的含藥栓，每枚含藥量200mg。其余操作見實(shí)施例1。結(jié)果表明雙層栓釋藥 速度比普通栓劑快。實(shí)施例3刺激性實(shí)驗(yàn)取健康成年家兔6只，體重(3.0士0.5)kg，將家兔分為2組，分別 為給藥組和空白對照組。將實(shí)施例1中的莫西沙星雙層栓和以同樣基質(zhì)但未加莫西沙星 的賦形劑置入家兔的直腸內(nèi)，隔日1次，連續(xù)給藥8d，于末次給藥后48h處死，取出局部 粘膜，觀察用藥組無充血和紅腫，觀察結(jié)果與空白對照組無差異。實(shí)施例4藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1、莫西沙星雙層栓對金黃色葡萄球菌致家兔陰道感染的影響 建立動物模型取日本大耳雌性家兔，體重2.0kg 2.5kg，仰臥固定，用鼻鏡 擴(kuò)張陰道，于距陰道外口 2cm 4cm處，用針頭連續(xù)劃線法損傷陰道內(nèi)膜，用接種環(huán)接 種金黃色葡萄球菌，于接種菌48h后，作陰道涂片檢查，經(jīng)鏡檢接種菌陽性者為造模成 功。給藥及觀察方法取造模成功家兔36只，隨機(jī)均分6組，空白對照組陰道置人 賦形劑，陽性對照1組口服(灌胃)莫西沙星片20mg/kg，2組尾靜脈注射莫西沙星注射 液10mg/kg，低、中、高劑量組分別陰道置入莫西沙星雙層栓4mg/kg，8mg/kg，16mg/ kg,每隔1日定時陰道給藥1次，連續(xù)給藥8d，觀察記錄陰道局部變化。并于給藥第 2d_8d時取陰道分泌物做涂片檢查，第IOd處死動物，取陰道組織做病理學(xué)檢查。觀察其 病變愈合情況，觀察有無發(fā)紅、水腫、分泌物等(借助顯微鏡鏡檢)。結(jié)果與對照組比較莫西沙星雙層栓可有效的對抗金黃色葡萄球菌致陰道感 染，用藥后各組陰道接種菌轉(zhuǎn)陰時間和陰道局部病變恢復(fù)時間等方面均有明顯差異P <0.001，而與陽性藥物組比較差異不明。在第IOd時處死動物，取陰道組織觀察，對照 組6只動物均有明顯充血、水腫，4只動物陰道有較多微黃色絲狀分泌物，黏膜嚴(yán)重水腫 和糜爛，并可見大量炎細(xì)胞和膿性細(xì)胞浸潤，而莫西沙星雙層栓和陽性藥物組動物陰道 黏膜完整，無充血、水腫和炎細(xì)胞浸潤。詳見表1。表1對金黃色葡萄球菌致家兔陰道感染的影響
權(quán)利要求
1.一種以莫西沙星、其鹽和/或水合物與適宜的基質(zhì)制成的用于陰道給藥的雙層栓劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的莫西沙星、其鹽和/或水合物為鹽酸莫西沙星ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的雙層栓劑分內(nèi)外兩層，外層為速釋部分，速釋 部分釋放速度快，迅速達(dá)到最佳血藥；內(nèi)層為緩釋部分，緩釋部分實(shí)際上就 是未加緩釋 處理的普通釋藥部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的雙層栓劑含鹽酸莫西沙星IOOmg 200mg，速 釋部 分藥量占30 % 50 %，緩釋部分藥量占50 % -70 %。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述雙層栓劑適宜基質(zhì)包括速釋基質(zhì)和緩釋基質(zhì)。速 釋基質(zhì)采用低熔點(diǎn)的基質(zhì)，包含PEG 1000和PEG 4000，比例為20 1 30 1 ；緩釋 基質(zhì)為水溶性基質(zhì)，緩釋基質(zhì)包含甘油明膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的雙層栓劑，它是根據(jù)婦女宮頸陰道生理特征形 體及雙層栓特點(diǎn)，制成鴨嘴形或圓錐形。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的莫西沙星雙層栓劑的制備，具體步驟如下(1)緩釋部分的制備取適量含明膠的水溶性基質(zhì)在水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入 鹽酸莫西沙星，混合均勻后乘熱傾人陰道栓模具中，冷卻、脫模，備用；(2)速釋部分的制備取適量含PEG1000和PEG 4000的基質(zhì)和鹽酸莫西沙星以熱熔法 制備低熔點(diǎn)栓。取適當(dāng)比例基質(zhì)在水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入鹽酸莫西沙星，混 合均勻后乘熱傾人陰道栓模中，稍微冷卻后將已制好的緩釋部分栓劑插入到底(盡量從 中心插入)。待完全冷卻凝固后，用刀片刮去栓模上多余的基質(zhì)，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種莫西沙星雙層栓及其制備方法，旨在提供一種起效快、療效好、無刺激性、副作用小的局部給藥栓劑。所述的雙層栓劑分內(nèi)外兩層，外層為速釋部分，速釋部分釋放速度快，迅速達(dá)到最佳血藥；內(nèi)層為緩釋部分，緩釋部分實(shí)際上就是未加緩釋處理的普通釋藥部分。因本發(fā)明屬于陰道給藥，不僅可避開口服藥物受肝臟首過效應(yīng)的破壞，避免了全身用藥的毒副作用，而且使局部病灶的藥物有效濃度大大超過口服和注射用藥所獲得的水平，且持續(xù)時間長，療效明顯好于全身用藥。本品適用于治療金黃色葡萄球菌和衣原體等感染引起的陰道炎。
文檔編號A61P13/00GK102008431SQ20101054830
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月18日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請人:關(guān)屹, 沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司