專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療高脂血癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高脂血癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高脂蛋白血癥，是指各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一 類(lèi)疾病。所有脂蛋白都含有脂質(zhì)，因此只要脂蛋白過(guò)量(高脂蛋白血癥)，就會(huì)引起血脂水 平升高(高脂血癥)。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個(gè)不同的概念，但是由于血脂在 血液中是以脂蛋白的形式進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的，因此高脂血癥實(shí)際上也就是高脂蛋白血癥。從臨床上，高脂血癥可分為以下四類(lèi)1)高膽固醇血癥血清TC水平增高；2)混 合型高脂血癥血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥血清TG水平增高；4)低高 密度脂蛋白血癥血清HDL-C水平減低。據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出，高脂血癥的治療藥物主要有以下幾種1)三羥三甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類(lèi))此類(lèi)藥物有普伐他丁、洛 伐他丁、辛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。這類(lèi)藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶即三羥 基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)降脂 藥。他汀類(lèi)使LDL-C降低18% 55%:HDL-C升高5% 15%:TG降低7% 30%，當(dāng)前認(rèn) 為，使用他汀應(yīng)使LDL-C至少降低30% 40%，他汀類(lèi)藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥 物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類(lèi)藥物的劑量增大1倍時(shí)，其降低TC的幅 度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL C或TC水平較高，單用1種他汀的 標(biāo)準(zhǔn)劑量不足以達(dá)到治療要求，增大劑量則副作用顯著增加，應(yīng)選擇他汀與其他降脂藥合 并治療。因此，指南指出為了提高血脂達(dá)標(biāo)率，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類(lèi)別調(diào)脂 藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，多由他汀類(lèi)藥物與另一種調(diào)脂藥組成。2)煙酸類(lèi)煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過(guò)作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的 降脂作用，煙酸的降脂作用機(jī)制可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋 白合成和分泌有關(guān)。此外，煙酸還具有促進(jìn)脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的 作用，因而其降TG的作用明顯。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型，速釋劑不良反應(yīng)明顯，一 般難以耐受，現(xiàn)多已不用。煙酸緩釋片不良反應(yīng)明顯減輕，但由于每日用量仍較大，可達(dá)2g， 因此仍有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風(fēng))、上消化道不適等不良反應(yīng)；3)貝特類(lèi)此類(lèi)藥物有非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特等。苯氧芳酸類(lèi)藥物降血脂 作用強(qiáng)，起效快，降甘油三酯的作用比降膽固醇的作用強(qiáng)；4)膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹(shù)脂。在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合.因而 阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，如考來(lái)烯 胺、考來(lái)替泊等；5)膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe) 口服后被迅速吸 收，且廣泛的結(jié)合成依折麥布_葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇 和植物固醇的吸收，由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，又加速LDL
3的代謝。6)其他普羅布考、W-3脂肪酸等。單獨(dú)使用一種降脂藥物存在如下問(wèn)題1)作用局限高脂血癥患者各種脂蛋白臨床檢測(cè)水平不一，差異較大，單獨(dú)使用 某一種降脂藥由于作用機(jī)理不同，對(duì)血脂的作用局限，很難兼顧各項(xiàng)血脂指標(biāo)，難以達(dá)到較 理想的療效；2)日用劑量大由于單獨(dú)使用一種降脂藥作用局限，為達(dá)到有效的臨床有效率， 需要增大用日藥劑量，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類(lèi)在很多情況下使用標(biāo)準(zhǔn)劑量很 難達(dá)到治療要求，這就需要增大用藥劑量，增加用藥次數(shù)，給患者帶來(lái)不便；3)不良反應(yīng)發(fā)生率高日劑量的增加同時(shí)帶來(lái)另一個(gè)不利因素，即不良反應(yīng)發(fā)生 率明顯提高。因此，《中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議為了提高血脂達(dá)標(biāo)率，同時(shí)降低不良反 應(yīng)的發(fā)生率，不同類(lèi)別調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，多由他汀類(lèi)藥物與另一種調(diào) 脂藥組成，如他汀與煙酸，他汀與貝特等。將煙酸和辛伐他汀制成復(fù)方制劑，符合臨床用藥習(xí)慣和治療學(xué)需求，具有明顯的 特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)1)降血脂作用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)辛伐他汀可對(duì)于降低LDL和總膽固醇具有顯著效果，同 時(shí)可降低TG ；煙酸則能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平。因而兩者合用 可達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可 以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。國(guó)外聯(lián)合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示， 兩藥作用相加。治療一年后，聯(lián)合用藥的降脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用 并未增加。2)降低日用藥劑量由于二者聯(lián)用作用互補(bǔ)，因此各自用日量均降低，辛伐他汀 用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大lg/日；用藥次數(shù)減少為每日1次，方便用藥。3)降低副作用發(fā)生率由于降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發(fā)生 副作用的風(fēng)險(xiǎn)，在安全性和使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。煙酸與辛伐他汀組成每日用藥一次的復(fù)方制劑需要克服一些技術(shù)困難。首先，一 次服用每日用量的煙酸會(huì)因血藥濃度過(guò)高和血藥濃度波動(dòng)較大而導(dǎo)致顏面潮紅、上呼吸道 不適等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，應(yīng)制成緩釋制劑，使煙酸緩慢釋放，以減小因血藥濃度過(guò)高 和血藥濃度波動(dòng)較大引起的不良反應(yīng)，而辛伐他汀不存在上述問(wèn)題，由于煙酸與辛伐他汀 的理化性質(zhì)如溶解度差異很大，且兩者每日用藥劑量相差也很大(煙酸為辛伐他汀的25倍 到50倍)。其次，辛伐他汀極不穩(wěn)定，酸、堿、水、光照、氧等都會(huì)造成辛伐他汀的降解，煙酸 屬于弱酸性物質(zhì)，二者配伍不利于辛伐他汀的穩(wěn)定，需要克服辛伐他汀穩(wěn)定性的問(wèn)題。另 外，已知辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸可被胃中的酶破壞，必須適當(dāng)延遲辛伐他汀 的釋放。因此，將兩者制成單一的每日用藥一次的制劑需要克服一系列技術(shù)困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中煙酸與辛伐他汀復(fù)方制劑每日用藥一次所存在的諸 多問(wèn)題，提供一種可實(shí)現(xiàn)煙酸和辛伐他汀以不同速度釋放的治療高脂血癥的藥物組合物。
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首先，本發(fā)明通過(guò)將煙酸制成緩釋片心，可大大降低一次服用每日用量的煙酸所 造成的不良反應(yīng)的發(fā)生率。其次，通過(guò)外設(shè)隔離層解決辛伐他汀穩(wěn)定性的問(wèn)題。再者，通過(guò) 適當(dāng)延遲辛伐他汀的釋放來(lái)避免辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸被胃中的酶破壞，有 利于提高療效。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的 包衣層和隔離層構(gòu)成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔離層包裹 在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計(jì)，含有煙酸的緩釋片心組分為煙酸500 lOOOmg、羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山 崳酸甘油酯6mg ；含有辛伐他汀的包衣層組分為辛伐他汀20mg、歐巴代31K 80mg、丁羥茴醚0. Img 和吐溫800. 8mg ；隔離層組分為歐巴代OY 30mg。本發(fā)明的治療高脂血癥的藥物組合物片劑，其技術(shù)特點(diǎn)如下1.本發(fā)明采用羥丙甲纖維素(HPMC)KIOOM為緩釋骨架材料，將煙酸制成緩釋片 心，煙酸與HPMC K100M的重量比不超過(guò)5 1，即可實(shí)現(xiàn)煙酸持續(xù)釋放達(dá)20小時(shí)以上。根據(jù) 現(xiàn)有知識(shí)，對(duì)于親水凝膠骨架片而言，要保證近似的釋放速率，主成分用量的增加，親水凝 膠骨架材料的用量一般也需適當(dāng)增加，本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)，煙酸的用量分別為500mg、750mg、 IOOOmg時(shí)，親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素K100M的用量并未隨著增加，而煙酸的釋放速 度相近，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明降低了緩釋材料的用量，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)由于單劑 量片劑變小，有利于患者服用。2.本發(fā)明將辛伐他汀與歐巴代按照1 4的比例配置成包衣液，并加入丁羥茴醚， 采用常規(guī)片劑包衣方法進(jìn)行包衣，辛伐他汀位于片心外，這樣能夠?qū)⑵渑c煙酸相對(duì)隔離，避 免二者相互影響，同時(shí)加入丁羥茴醚作為抗氧劑，避免辛伐他汀被氧化，有利于辛伐他汀的 穩(wěn)定，而且辛伐他汀位于片心外，能夠?qū)崿F(xiàn)兩種藥物以不同的速度被釋放，分別發(fā)揮相應(yīng)作用。3.本發(fā)明在辛伐他汀包衣層外，又利用歐巴代OY包了隔離層，以達(dá)到隔離外界氧 氣、水分等因素的影響，進(jìn)一步有利于辛伐他汀的穩(wěn)定。研究過(guò)程中發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，在 用歐巴代OY包隔離層后，辛伐他汀的溶出速度減慢，并得到適當(dāng)延遲，即在5min時(shí)溶出百 分率約為1%，IOmin時(shí)溶出百分率約為5%。辛伐他汀在胃中較慢的溶出速度將減少其被 降解成無(wú)效成分，有利于提高其生物利用度。在以上技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案如下在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，含有煙酸的緩釋片心組成為下列之a(chǎn).煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；b.煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；c.煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg。在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，含有辛伐他汀的包衣層中的歐巴代 31K優(yōu)選為歐巴代31K 58875、在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，隔離層中的歐
5巴代OY優(yōu)選為歐巴代OY 29047。本發(fā)明所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將過(guò)80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素混勻，加體積比38 40%的乙醇水溶液 采用一步制粒機(jī)制濕顆粒，所得濕顆粒烘干至含水量不超過(guò)2wt%，所得干顆粒過(guò)20目篩 整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得含有煙酸的緩釋片心；(2)將步驟(1)制得的含有煙酸的緩釋片心置于包衣鍋中預(yù)熱至48 50°C，維持 進(jìn)風(fēng)溫度為48 50°C，噴包衣液I，包衣液I為體積比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、歐巴代31K和丁羥茴醚制得，包衣液的固含量為20wt%，噴包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg時(shí)止；得含藥薄膜衣片；(3)維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為48 50°C，進(jìn)風(fēng)溫度為48 50°C， 噴包衣液II，包衣液II為體積比48 50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY制得，固含量為 5wt%，噴包衣液II至平均每片增重30mg時(shí)止。上述步驟(1)中濕顆粒烘干的溫度為55 60°C。上述藥物組合物片劑制備過(guò)程帶入的不可避免的水，通過(guò)常規(guī)干燥處理使水分含 量不超過(guò)3wt%。按照本發(fā)明技術(shù)方案制備的治療高脂血癥的藥物組合物，具有以下顯著的優(yōu)良效 果1、本發(fā)明中，親水凝膠骨架材料的用量與現(xiàn)有技術(shù)相比大大減少，有效成分之一 煙酸的用量分別為500mg、750mg、IOOOmg時(shí)，親水凝膠骨架材料的用量并未相應(yīng)增加，而是 維持不變，同樣可控制煙酸緩慢釋放達(dá)20h以上，并且釋放曲線具有很高的一致性，因此， 可降低產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)成本，同時(shí)片劑體積減小有利于患者服用；2、本發(fā)明將辛伐他汀采用包衣的形式包裹在含煙酸得片心外，將兩種藥物分離， 實(shí)現(xiàn)了不同的釋放(溶出)速度，還有利于辛伐他汀的穩(wěn)定；3、本發(fā)明采用歐巴代OY包隔離層薄膜衣，達(dá)到隔離外界氧氣、水分等因素的影 響，進(jìn)一步有利于辛伐他汀的穩(wěn)定，同時(shí)使辛伐他汀的溶出速度延緩，這種延緩有利于減少 辛伐他汀被代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，可提高生物利用度。


圖1是實(shí)施例1、2、3藥物組合物煙酸體外釋放試驗(yàn)結(jié)果，圖2是實(shí)施例1、2、3藥物組合物辛伐他汀體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，圖3為對(duì)照研究用樣品的辛伐他汀體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的闡述。實(shí)施例中所述的％均為質(zhì)量百分比。實(shí)施例中的原料煙酸由天津中瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，純度為100. 0% ；辛伐他汀由 浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，純度為98.6%。歐巴代31K 58875、歐巴代OY 29047，購(gòu) 自卡樂(lè)康(上海)貿(mào)易有限公司。實(shí)施例中所用乙醇水溶液涉及到的乙醇濃度％均為體積百分比，含水量％均為質(zhì) 量百分比，固含量％均為質(zhì)量百分比。
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實(shí)施例1. 一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，由含有煙酸的緩釋片心、含有辛 伐他汀的包衣層和隔離層組成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔 離層包裹在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計(jì)，片心組成煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣層組成辛伐他汀20mg，歐巴代31K 5887580mg，丁羥茴醚 0. Img 和吐溫 800. 8mg ；隔離層組成歐巴代OY 2904730mg。制備工藝(1)片心的制備將過(guò)80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素K100M混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒機(jī)制濕顆粒，所得濕顆粒于60°C烘干至含水量不超過(guò)2%，干顆粒過(guò) 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣將片心置于包衣鍋中預(yù)熱至50°C，維持進(jìn)風(fēng)溫度 為50°C，噴包衣液I (20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、歐巴代31K 58875、吐溫80、丁羥茴 醚制得，固含量為20% )，至每片含辛伐他汀達(dá)20mg時(shí)停止包衣；(3)包隔離層薄膜衣維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為50°C，進(jìn)風(fēng)溫度為 500C，噴包衣液II (50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY 29047制得，固含量為5% )，至平均每 片增重30mg時(shí)停止，干燥使片劑中水分含量不超過(guò)3%。包裝既得。實(shí)施例2.如實(shí)施例1所述，所不同的是片心組成為煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100M llOmg，山崳酸甘油酯6mg ；制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例3.如實(shí)施例1所述，所不同的是片心組成為煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg,山崳酸甘油酯6mg ；制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4煙酸的體外釋放試驗(yàn)取實(shí)施例1、2、3所述的組合物，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附 錄X C第一法)裝置，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X D第一法)，以水 900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣10ml，并同時(shí)補(bǔ) 充相同溫度、相同體積的水，濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，加水定量稀釋后，照紫外-可見(jiàn)分光光度 法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)，在262nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，采用外標(biāo)法定量， 計(jì)算累計(jì)釋放百分率。結(jié)果見(jiàn)圖1。圖1煙酸體外釋放曲線表明，按照本發(fā)明的技術(shù)方案制 備的片劑，煙酸可持續(xù)釋放24h，具有顯著的緩釋特性。實(shí)施例5辛伐他汀的體外溶出試驗(yàn)取實(shí)施例1、2、3所述的組合物，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第一法)，以0. 2%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉1. 38g，十二烷基硫 酸鈉2g，加水900ml溶解，加lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7. 0，加水稀釋到1000ml) 900ml為 溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣5ml，并同時(shí)補(bǔ)充相同溫 度、相同體積的水，濾過(guò)，取續(xù)濾液20μ 1注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標(biāo)法進(jìn) 行定量，計(jì)算累計(jì)溶出百分率。結(jié)果見(jiàn)圖2。色譜條件如下色譜柱為C18色譜柱(150 X 4. 6mm, 5 μ m)，流動(dòng)相為乙腈-磷酸鹽
7緩沖溶液(3. 9g磷酸二氫鈉，900ml水溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH至4. 5，轉(zhuǎn)移至IOOOml容量瓶中， 用水定容至1000ml，混勻)(65 35)，檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm，流速為1. Oml/min，柱溫為35°C。實(shí)施例6與對(duì)照研究用樣品的研究比較1、對(duì)照研究用樣品的制備片心組成煙酸500mg，羥丙甲纖維素KlOOM IlOmg,山崳酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣層組成辛伐他汀20mg，歐巴代85G 6086080mg, 丁羥茴醚
0.Img ；隔離層組成歐巴代85G 6086030mgo (歐巴代85G 60860購(gòu)自卡樂(lè)康(上海)貿(mào) 易有限公司)制備工藝(1)片心的制備將過(guò)80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素KlOOM混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒機(jī)制濕顆粒，所得濕顆粒于60°C烘干至含水量不超過(guò)2%，干顆粒過(guò) 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣將片心置于包衣鍋中預(yù)熱至50°C，維持進(jìn)風(fēng)溫度 為50°C，噴包衣液(取20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、歐巴代85G 60860、丁羥茴醚制得， 固含量為20% )，至每片含辛伐他汀達(dá)20mg時(shí)停止包衣；(3)包隔離層薄膜衣維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為50°C，進(jìn)風(fēng)溫度為 50°C，噴包衣液(取50%的乙醇水溶液加入歐巴代85G 60860制得，固含量為5%)，至平均 每片增重30mg時(shí)停止，包裝即得。2、辛伐他汀體外溶出試驗(yàn)按照實(shí)施例5方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)附圖3。體外溶出試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)圖2辛伐他汀體外溶出結(jié)果表明，按照本發(fā)明的技術(shù)方 案制備的片劑，辛伐他汀的溶出延遲，30min溶出約為80%，而對(duì)照研究用樣品中辛伐他汀 溶出IOmin已接近80%，由于辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸可被胃中的酶破壞，辛 伐他汀適當(dāng)延緩釋放速度有利于減少辛伐他汀被代謝成無(wú)活性的產(chǎn)物，有利于吸收并提高 生物利用度。實(shí)施例7辛伐他汀穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例1-3的三個(gè)規(guī)格樣品(批號(hào)分別為20090601A、20090601B、20090601C)， 分別擬上市包裝，在溫度30°C 士2°C、相對(duì)濕度為65% 士5%條件下放置6個(gè)月，分別于第
1、2、3、6個(gè)月末取樣，比較外觀后測(cè)試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與O個(gè)月比較。結(jié)果見(jiàn)表1。表1.加速試驗(yàn)考察結(jié)果(30°C 士2°C、相對(duì)濕度為65% 士5% )
8考察條件時(shí)間性狀辛伐他汀溶出度 (%)辛伐他汀有關(guān)物質(zhì)(％)辛伐他 汀含量(月)IOmin45min洛伐他汀單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)(%)0白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.498.30.210.120.40100.41白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.997.90.230.110.40101.92009060IA2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.7100.70.210.120.42101.63白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色7.198.50.220.120.41101.86白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色6.0102.30.220.120.43101.10白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.588.60.210.120.39102.51白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.089.20.230.120.42102.420090602B2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.389.30.210.110.39104.43白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.891.90.210.110.39102.56白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.793.70.220.120.42101.6O白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.794.80.210.120.40102.51白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.487.60.230.110.39104.520090603C2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色0.293.10.220.110.41101.63白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.193.30.220.120.41102.96白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.898.10.220.120.43101.8 加速試驗(yàn)結(jié)果表明在擬上市包裝條件下，辛伐他汀煙酸緩釋片在溫度 30°C 士2°C、相對(duì)濕度65% 士5%條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明藥物在所 述的加速試驗(yàn)條件下比較穩(wěn)定，本發(fā)明的組合物片劑中辛伐他汀穩(wěn)定性良好。
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權(quán)利要求
一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，其特征在于由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的包衣層和隔離層構(gòu)成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔離層包裹在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計(jì)含有煙酸的緩釋片心組分為煙酸500～1000mg、羥丙甲纖維素K100M 110mg和山崳酸甘油酯6mg；含有辛伐他汀的包衣層組分為辛伐他汀20mg、歐巴代31K 80mg、丁羥茴醚0.1mg和吐溫800.8mg；隔離層組分為歐巴代OY 30mg。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是，含有煙酸的緩釋片心組分為下列之一a.煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；b.煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；c.煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將過(guò)80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素混勻，加體積比38 40%的乙醇水溶液采用 一步制粒機(jī)制濕顆粒，所得濕顆粒于55 60°C烘干至含水量不超過(guò)2wt%，所得干顆粒過(guò) 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得含有煙酸的緩釋片心；(2)將步驟(1)制得的含有煙酸的緩釋片心置于包衣鍋中預(yù)熱至48 50°C，維持進(jìn) 風(fēng)溫度為48 50°C，噴包衣液I，包衣液I為體積比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、歐巴代31K和丁羥茴醚制得，包衣液的固含量為20wt%，噴包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg時(shí)止；得含藥薄膜衣片；(3)維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為48 50°C，進(jìn)風(fēng)溫度為48 50°C，噴包 衣液II，包衣液11為體積比48 50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY制得，固含量為5wt %， 噴包衣液II至平均每片增重30mg時(shí)止。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療高脂血癥的藥物組合物，該組合物由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的包衣層和隔離層構(gòu)成。本發(fā)明的治療高脂血癥的藥物組合物，生產(chǎn)成本低，患者服用方便，實(shí)現(xiàn)了煙酸和辛伐他汀以不同的速度釋放，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度高。
文檔編號(hào)A61K9/36GK101961322SQ201010517580
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月25日
發(fā)明者林海平, 褚志杰, 車(chē)洪勇, 鄭金紅 申請(qǐng)人:煙臺(tái)正方制藥有限公司