專利名稱：絲氨酸蛋白酶抑制劑、特別是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶活性、特別是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活 性的化合物。象這樣，它們通過(guò)干擾丙型肝炎病毒的生活周期來(lái)起作用，也還可用作抗 病毒劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，離體使用或?qū)υ馐蹾CV感染的患 者給藥。本發(fā)明還涉及化合物的制備方法和對(duì)患者給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物 來(lái)治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個(gè)迫需解決的人類醫(yī)學(xué)問(wèn)題。HCV 被認(rèn)為幾乎是非甲型、非乙型肝炎的致病因素，據(jù)估計(jì)全球人類血清陽(yáng)性率為3% [A.Alberti 等人，‘‘Natural History of Hepatitis C, ‘‘ J.Hepatologv, 31.， (Suppl.l), ρρ.17-24(1999)]0 僅在美國(guó)就有近四百萬(wàn)人可能已被感染[M.J.Alter等人，“The Epidemiology of ViralHepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin .North Am., 23, pp.437-455 (1994) ； M.J.Alter “ Hepatitis C Virus Infectionin the United States, “ Ji Hepatologv, 31.，(Suppl.l), pp.88-91 (1999)]。當(dāng)首次接觸HCV時(shí)，僅有大約20%的被感染個(gè)體發(fā)展為急性臨床肝炎， 而其他個(gè)體的感染似乎自發(fā)地消除了。然而，在幾乎70%的實(shí)例中，病毒產(chǎn)生持續(xù) 幾十年的慢性感染[S.Iwarson， “ The Natural Course ofChronic Hepatitis, “ FEMS Microbiology Reviews, 14, pp.201-204 (1994) ； D.Lavanchy, “ Global Surveillance and Control of HepatitisC, “ J.Viral Hepatitis, 6，pp.35-47(1999)]。這通常導(dǎo)致復(fù) 發(fā)性和逐漸惡化性肝臟炎癥，其往往會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)例如肝硬化和肝細(xì)胞 癌[M.C.Kew, “ Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma “， FEMS Microbiology Reviews, 14, pp.211-220 (1994) ； I.Saito 等人，‘‘Hepatitis C Viras Infection is Associated with theDevelopment of Hepatocellular Carcinoma, " Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87, pp.6547-6549(1990)]。令人遺憾地是，還沒(méi)有廣泛有效的治療可削弱慢性HCV的發(fā)展。HCV是一種黃病毒科的RNA病毒。被HCV急性感染通常導(dǎo)致溫和的、往往是 無(wú)癥狀的急性肝炎。然而，至少85%的感染上HCV的患者沒(méi)有完全清除病毒并發(fā)展成 對(duì)肝臟的慢性感染。一旦確定為慢性丙型肝炎，就很難自發(fā)清除病毒，并且大多數(shù)患有
21慢性丙型肝炎的患者發(fā)展成為慢性進(jìn)展的肝臟疾病。感染后二十年，大多數(shù)患者具有不 斷發(fā)展中的慢性肝炎的跡象并且至少有20%發(fā)展成為肝硬化。慢性丙型肝炎的長(zhǎng)期后遺 癥包括肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。據(jù)估計(jì)全世界HCV感染患者達(dá)170百萬(wàn)。在未來(lái) 的十年中，隨著大量已感染的患者進(jìn)入他們受感染的第三個(gè)十年，由丙型肝炎導(dǎo)致的死 亡數(shù)目預(yù)計(jì)會(huì)顯著增加。HCV感染的典型癥狀包括ALT升高、抗HCV抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性、通過(guò)HCV-RNA 陽(yáng)性試驗(yàn)表明存在HCV、慢性肝病的臨床特征或肝細(xì)胞損傷。HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸多蛋白[Q.L.Choo等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus. " Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 88, pp.2451-2455(1991) ; N.Kato 等人， “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome FromJapanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, " Proc.Natl. Acad.Sci.USA, 87，pp.9524-9528 (1990) ； A.Takamizawa 等人， “Structureand Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated FromHuman Carriers, " J.Virol., 65，ρρ.1105-1113(1991)]。HCV非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白被假定為病毒復(fù)制提供必需的催 化手段。NS蛋白衍生于多蛋白的蛋白酶剪切[R.Bartenschlager等人，"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type ProteinaseRequired for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, “ J.Virol., 67, pp.3835_3844(1993) ; A.Grakoui 等 人， "Characterization ofthe Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” J.Virol., 67, pp.2832-2843 (1993)； A.Grakoui 等 人， "Expression andldentification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, “ J.Virol., 67，pp.1385-1395 (1993) ; L.Tomei 等人， “NS3 is aserine protease required for processing of hepatitis C viraspolyprotein " , J.Virol., 67, pp.4017-4026(1993)]oHCV NS蛋白3 (NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數(shù)病毒酶，因 而被視為病毒復(fù)制和感染性所必需的。已知在黃熱病病毒NS3蛋白酶中的突變降低了病 毒的感染性[Chambers, T.J.等人，‘‘Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From YellowFever Viras is a Serine Protease Responsible for Site-SpecificCleavages in the Viral Polyprotein" , Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87，pp.8898-8902 (1990)]。已經(jīng)顯 示NS3的最初181個(gè)氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個(gè)殘基)含有NS3加工HCV 多蛋白的全部四個(gè)下游位點(diǎn)的絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域[C.Lin等人，“HepatitisCViras NS3Serine Proteinase Trans-Cleavage Requirements and ProcessingKinetics “，J.Virol., 68， pp.8147-8157(1994)]0HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關(guān)的輔因子NS4A有助于加工全部的病毒酶，因 而被視為病毒復(fù)制所必需的。這種加工好象類似于由人類免疫缺陷性病毒天冬氨酰蛋白 酶所進(jìn)行的，它還參與病毒酶的加工。抑制病毒蛋白質(zhì)加工的HIV蛋白酶抑制劑是對(duì) 人體有效的抗病毒劑，其表明中斷病毒生活周期的這一階段可產(chǎn)生治療活性劑。因此， HCV NS3絲氨酸蛋白酶也是一個(gè)有吸引力的用于藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)。此外，目前對(duì)HCV的認(rèn)識(shí)還不能獲得任何其它令人滿意的抗-HCV劑或治 療。直到最近，唯一確定的對(duì)HCV疾病的療法是干擾素治療(例如參見(jiàn)PCT公開(kāi)NaWO 02/18369，這里將其公開(kāi)的內(nèi)容引入作為參考)。然而，干擾素具有顯著的副 作用[M.A.Wlaker 等人， “Hepatitis C Virus An Overview of Current Approaches and Progress, “ DDT, 4，pp.518-29 (1999) ； D.Moradpour 等人，“CurrentandEvolving Therapies forHepatitis C, “ Eur.J.Gastroenterol.Hepatol., 11，pp.1199-1202 (1999)； H.L.A.Janssen 等人， "Suicide Associated withAlfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, “ J.Hepatol., 21，pp.241-243 (1994) ; P.F.Renault 等人，“SideEffectsof AlphaInterferon, “ Seminars in Liver Disease, 9，pp.273-277. (1989)]，并且僅在部分 (約 25% )病例中有長(zhǎng)期的緩解作用[O.Weiland，“ Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection"，F(xiàn)EMSMicrobiol.Rev., 14，pp.279-288 (1994)]。據(jù)報(bào)道廣譜抗病毒 劑病毒唑(Ribavirin)具有抗慢性丙型肝炎的活性。近來(lái)采用聚乙二醇化形式的干擾素 (PEG-Intron 和Pegasys )和病毒唑與聚乙二醇化干擾素(Rebetrol )的聯(lián)合 治療在緩解率方面只獲得了適度改善，并且僅部分地減少了副作用(例如參見(jiàn)美國(guó)專利 6,299,872，美國(guó)專利6,387,365，美國(guó)專利6,172,046，美國(guó)專利6,472,373，這里將它們的 公開(kāi)內(nèi)容引入作為參考)。此外，有效的抗HCV疫苗的前景仍然不確定。因而，存在對(duì)更有效的抗HCV療法尤其是可用作蛋白酶抑制劑的化合物的需 求。這類的抑制劑作為蛋白酶抑制劑、特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑、更特別是作為 HCVNS3蛋白酶抑制劑將具有治療潛力。具體的是，這類化合物可用作抗病毒劑，特別 是抗HCV劑。本發(fā)明提供了有效的HCV NS3/NS4A絲氨酸蛋白酶結(jié)合劑和抑制劑的化合物， 以及就此將其用作抗HCV劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述基團(tuán)是
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W是O
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中在W中，NR6R6是
8.
9.
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中在W中，NR6R6是
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R5'是H并且R5是
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R4和R7各自獨(dú)立地是H、甲 基、乙基或丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R3是
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R3是
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1是
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1是環(huán)己基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中V是一條價(jià)鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中T是 (C3-C10)-雜環(huán)基-或(C5-C10)雜芳基-；其中T各自任選被至多3個(gè)J取代基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中T是 (C5-C6)雜環(huán)基-或(C5-C6)雜芳基-； 其中T各自任選被至多3個(gè)J取代基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中T是
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中T是
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在R’ T中的所述(C1-C12)-脂族基是(C1-C6)-烷基。
26.一種式Ia的化合物
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述基團(tuán)
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中所述基團(tuán)
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中所述基團(tuán)
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中所述基團(tuán)
31.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)的化合物，其中W是
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中在W中，NR6R6是
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中在W中，NR6R6是
34.
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中在W中，NR6R6是 ,H
36.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)的化合物，其中W是
37.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)的化合物，其中W是:
38.
39.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)的化合物，其中W是
40.根據(jù)權(quán)利要求26-39中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中民是
42.根據(jù)權(quán)利要求26-41中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是H。
43.根據(jù)權(quán)利要求26-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R3是
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R3是
46.根據(jù)權(quán)利要求26-45中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中R1是
48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物，其中R1是環(huán)己基。
49.根據(jù)權(quán)利要求26-48中任一項(xiàng)的化合物，其中T是 (C3-C10)-雜環(huán)基-或(C5-C10)雜芳基-；其中T各自任選被至多3個(gè)J取代基取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中T是 (C5-C6)雜環(huán)基-或(C5-C6)雜芳基-； 其中T各自任選被至多3個(gè)J取代基取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中T是
52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中T是
53.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中在R’中的所述(C1-C12)-脂族基和在艮、R3 R5和T中的所述(C1-C6)-脂族基是(C1-C6)-烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求26的化合物，其中化合物是
55.一種藥物組合物，其含有用于抑制絲氨酸蛋白酶的有效量的權(quán)利要求1-54中任一 項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和可接受的載體、輔劑或賦形劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物被配制成適合患者服用的形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的組合物，其中所述組合物含有另外的藥物，其選自免疫調(diào)節(jié) 劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白酶抑制劑；HCV生活周期中的另一種靶標(biāo)抑制劑和細(xì) 胞色素P-450抑制劑；或其組合。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是α-、β -或Υ -干擾素或胸 腺素；抗病毒劑是病毒唑、金剛烷胺或替比夫定；或HCV生活周期中的另一種靶標(biāo)抑制 劑是HCV解旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶抑制劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的組合物，其中所述細(xì)胞色素Ρ-450抑制劑是利托那韋。
60.—種抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述絲氨酸蛋白酶和權(quán)利要求1-54中 任一項(xiàng)的化合物相接觸的步驟。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中所述絲氨酸蛋白酶是HCVNS3蛋白酶。
62.治療患者HCV感染的方法，包括給所述患者服用根據(jù)權(quán)利要求56的組合物的步
63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，包括給所述患者服用另外的藥物的附加步驟，所述另外 的藥物選自免疫調(diào)節(jié)劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白酶抑制劑；HCV生活周期中另一 種靶標(biāo)抑制劑；或其組合；其中所述另外的藥物作為根據(jù)權(quán)利要求56所述組合物的一部分或作為獨(dú)立劑型對(duì)所述患者給藥。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是α_、β _或Y _干擾素或胸腺 素；所述抗病毒劑是病毒唑或金剛烷胺；或所述HCV生活周期中的另一種靶標(biāo)抑制劑是 HCV解旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶抑制劑。
65.—種消除或減少HCV污染生物樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備的方法，包括使所述生物 樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備與根據(jù)權(quán)利要求55的組合物相接觸的步驟。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述樣品或設(shè)備選自血液、其它體液、生物組織、 手術(shù)器械、手術(shù)服裝、實(shí)驗(yàn)器械、實(shí)驗(yàn)室服裝、血液或其它體液收集器具和血液或其它 體液貯存材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I或式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其抑制絲氨酸蛋白酶的活性，特別是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。象這樣，它們通過(guò)干擾丙型肝炎病毒的生活周期來(lái)起作用，可用作抗病毒劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物，其離體使用或?qū)υ馐蹾CV感染的患者給藥，和制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)給患者服用包含本發(fā)明化合物的藥物組合物來(lái)治療HCV感染的方法。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102020700SQ20101051488
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月18日
發(fā)明者J·皮特利克, K·M·克特勒爾, R·B·泊尼, S·D·布里特 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司