專利名稱：含青蒿素及青蒿素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用，具體涉及含有青蒿素及青蒿素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。
背景技術：
世界衛(wèi)生組織調查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至 1000萬。原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細胞與肝內膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；結腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生活習慣，尤其是飲食方式有關，一般認為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因。隨著生活水平的提高，飲食結構的改變，結腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢；胰腺癌多發(fā)生于胰頭部，90%來源于胰管上皮細胞，其余來自胰腺腺泡，為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤；肉瘤屬惡性腫瘤，肉瘤來源于間葉組織，可發(fā)生于任何組織器官，多發(fā)生于年輕人，惡性程度高，愈后差。目前手術是主要治療方法，僅橫紋肌肉瘤、尤文氏瘤、 部分骨肉瘤等極少數(shù)肉瘤有較好療效外，其余肉瘤療效均不理想；腎癌全稱為腎細胞癌，是泌尿生殖系常見惡性腫瘤之一，約占成人惡性腫瘤的3%左右，占癌癥死亡的2%，在人體 12大實體惡性腫瘤中排在第十位。腎癌是泌尿系致死率最高的腫瘤，約40%的腎癌患者會因癌死亡；乳腺癌跟人體內的雌性激素有關。乳腺癌的發(fā)病，與患者的遺傳基因、生活習慣、 常用食物、生育狀況等緊密相關，不同人種、地域的乳腺癌發(fā)病率有著明顯的區(qū)別。乳腺癌已經(jīng)成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著國民經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平提高，中國乳腺癌的發(fā)病率和死亡率都呈迅猛上升態(tài)勢。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。大量的臨床實踐證明，中藥或中西醫(yī)結合能有效治療惡性腫瘤，同時能減輕放化療的毒副作用。運用現(xiàn)代醫(yī)學手段，發(fā)現(xiàn)一些活性天然產(chǎn)物能有效抑制腫瘤細胞的生長，有誘導細胞凋亡的作用。目前使用的眾多抗生素和抗腫瘤藥物或直接來源于天然產(chǎn)物，或經(jīng)其結構改造而得。因此，安全性高的活性天然產(chǎn)物運用于臨床以治療癌癥將具有廣闊的前景。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領域發(fā)展的新方向。青蒿素是含有過氧橋的新型倍半萜內酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和雙氫青蒿素等。青蒿素及其衍生物是一類高效、低毒的抗瘧藥物，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)青蒿素及青蒿素類化合物還具有其它很多重要的藥理活性，如抗血吸蟲、免疫調節(jié)、抗心律失常、抗腫瘤等，尤其是其抗腫瘤作用，越來越引起研究者們的重視。很多實驗研究表明，青蒿素及青蒿素類化合物對多種腫瘤細胞的生長具有顯著的抑制作用，而且對正常組織細胞的毒性很低，作用機制可能與腫瘤細胞內自由基的產(chǎn)生及氧化應激，延遲細胞周期，誘導細胞凋亡和抗腫瘤血管生成有關。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物中活性較強的衍生物，青蒿琥酯是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗腫瘤機理與其對腫瘤細胞株有直接殺傷作用、或與誘導細胞凋亡有關，還可能與其抑制腫瘤組織血管生成等有關。青蒿素及青蒿素類藥物可以選擇性殺傷腫瘤細胞，并且與傳統(tǒng)化療藥不存在交叉耐藥，能夠逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥現(xiàn)象。細胞凋亡(程序細胞死亡)是機體清除異?；虿恍枰募毎淖匀煌緩?，若其受到影響則可能導致各種疾病如癌癥的發(fā)生。Bcl-2家族蛋白是凋亡的重要調節(jié)劑，其中 Bcl-2和Bcl-xL在多種類型的腫瘤中過量表達，被認為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥性產(chǎn)生有關，故針對Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的藥物開發(fā)成為近年來抗腫瘤治療的研究熱點。ABT-263和ABT-737是由美國雅培(Abbott)制藥開發(fā)的小分子Bcl_2抑制劑，對多種腫瘤作用顯著，且可口服使用，具有良好的應用前景。隨著腫瘤分子生物學的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，中醫(yī)藥以其多基因多靶點的作用優(yōu)勢正日益受到關注。因此合理的聯(lián)合用藥，有單用藥物不可比擬的優(yōu)越性，聯(lián)合用藥針對多靶點進行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。

發(fā)明內容
針對以上技術缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用，具體為含有青蒿素及青蒿素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、 肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。本發(fā)明含有青蒿素及青蒿素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物可以為青蒿素、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚；Bcl-2抑制劑可以為ABT-263或ABT-737，或兩者相應的結構類似物、衍生物。本發(fā)明藥物組合物中的青蒿素及青蒿素類衍生物優(yōu)選為青蒿琥酯、雙氫青蒿素， 其相應的結構式分別如式I、式II所示。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有青蒿素及青蒿素類衍生物與 Bcl-2抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與 Bcl-2抑制劑的摩爾比為2. 5-25.0 0. 25-10. 0，優(yōu)選所述青蒿素及青蒿素類衍生物與 Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-12. 5 0.5-5.0。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素類衍生物為青蒿素、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚；所述Bcl-2抑制劑為ABT-263或 ABT-737。
4.權利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用。
5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌、肉瘤的藥物中的應用中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-10.0 0.75-2.0，優(yōu)選所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為7. 5-10.0 1.5-2.0。
6.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌的藥物中的應用中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-12. 5 0.5-5.0。
7.根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于，所述結腸癌為HCT-116類型結腸癌，在所述Bcl-2抑制劑為ABT463時，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與ABT463的摩爾比為 7. 5-10. 0 1. 0-1. 5 ；在所述Bcl-2抑制劑為ABT-737時，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與 ABT-737 的摩爾比為 7. 5-10. 0 3.0-5.0。
8.根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于，所述結腸癌為DLDl類型結腸癌， 所述Bcl-2抑制劑為ABT-263，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與ABT463的摩爾比為 7. 5-12. 5 0. 75-1. 25。
9.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，在制備治療胰腺癌的藥物的應用中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-10.0 0.5-5.0。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于，所述胰腺癌為Panc-I類型胰腺癌，在所述Bcl-2抑制劑為ABT463時，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與ABT463的摩爾比為 7. 5-10. 0 1. 0-1. 5 ；在所述Bcl-2抑制劑為ABT-737時，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與 ABT-737 的摩爾比為 7. 5-10. 0 3.0-5.0。
11.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于，所述胰腺癌為Panc-10.05類型胰腺癌， 所述Bcl-2抑制劑為ABT463時，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與ABT463的摩爾比為 7. 5-10. 0 1. 0-1. 5。
12.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，在制備治療腎癌的藥物的應用中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-10.0 0.5-1. 25，優(yōu)選所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為7. 5-10.0 0.75-1.25。
13.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，在制備治療乳腺癌的藥物的應用中，所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為5. 0-10.0 0.75-1. 5，優(yōu)選所述青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為7. 5-10.0 1.0-1.5。
14.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物中的青蒿素及青蒿素類衍生物和Bcl-2抑制劑同時使用或以任何先后的順序使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有青蒿素及青蒿素類衍生物與Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應用，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的協(xié)同效應，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。
文檔編號A61K31/5377GK102552908SQ201010506509
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權日2010年10月12日
發(fā)明者趙鐳 申請人:鼎泓國際投資(香港)有限公司