專利名稱：新方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新方法、片劑制劑、多晶型物，和涉及用于口服給藥吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮衍生物的持續(xù)釋放片劑組合物，該衍生物示例為8-(2，6-二氟苯 基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性鹽。
背景技術(shù)：
許多活性藥劑，包括藥物和藥物前體，已經(jīng)被配制成可口服給藥的劑型，該劑型在 一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放(sustained release)(或已知為緩慢釋放(slowrelease)、延長(zhǎng)釋放 (extended release)或改良釋放(modified release))這種藥劑，以允許每天給藥一次。 一種眾所周知的配制這種劑型的體系涉及包含親水性聚合物的基質(zhì)，該活性藥劑分散于其 中；當(dāng)該基質(zhì)溶解或浸蝕后該活性藥劑在胃腸道中釋放一段時(shí)間。包含這種基質(zhì)體系的持 續(xù)釋放劑型通常制備成壓制片劑，在此描述為“骨架片”。
在水中具有相對(duì)低溶解度的藥物和藥物前體，對(duì)想要提供緩釋劑型的配制者提出 了挑戰(zhàn)?；衔?- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲 基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮是p38激酶抑制劑，其用于治療p38激 酶介導(dǎo)的疾病。一類涉及該化合物、用途和合成方法的文獻(xiàn)可參考公開于2002年8月1日 的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US01/50493、國(guó)際公開號(hào)W002/059083A2，包括第13頁(yè)，31至36行，其 列出了式(I)種類的具體鹽，將其全部公開在此引入作為參考。
對(duì)于速釋(immediate-release)8-(2，6- 二 氟苯基)-4-氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮片劑的一 天兩次的給藥方案目前正在研究，但是如果是一天一次的給藥方案的話，患者適應(yīng)性將會(huì) 更加改善。一天一次的給藥方案將尤其適用于增強(qiáng)老年患者的適應(yīng)性。
在許多專利和申請(qǐng)中，涉及可侵蝕的骨架片的為U. S. Pat. No. 6，197，339，其公開 了包含藥物活性藥劑的持續(xù)釋放片劑，該活性藥劑(R)_5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪 唑并[4，5-ij]-喹啉-2(-1Η)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1 1) (sumanirolemaleate)在包 含羥丙基甲基纖維素(HPMC)和淀粉的基質(zhì)中。其中公開的淀粉合適地包括預(yù)膠化淀粉。
US 2004/0192690公開了拉莫三嗪緩釋制劑或其可藥用衍生物，包括用HPMC配制 的骨架片，以及其它的改良釋放制劑。
因此，本發(fā)明一個(gè)目的是提供8-(2，6-二氟苯基)-4- -氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性 鹽的緩釋片劑組合物，其適用于每天一次口服給藥。
本發(fā)明另一個(gè)目的是在制備8-(2，6_ 二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的方法中 對(duì)關(guān)鍵中間體的合成加以改進(jìn)，適用于商業(yè)性開發(fā)。
發(fā)明概述
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案提供以可口服給藥的片劑形式的藥物組合物，其包含8- ， 6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并 [2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性鹽，特別是甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案提供以可口服給藥的改良釋放片劑形式的藥物組合物，其包 含8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中所述水溶性鹽為甲苯 磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中當(dāng)每天一次給藥時(shí)所述片劑在哺乳動(dòng)物中提供一整天的治療 作用。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為以可口服給藥的改良釋放片劑形式的藥物組合物，其包 含8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基(羥基甲基)_乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮4-甲基苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為8- O，6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2_羥 基-1-(羥基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性鹽在親水性骨 架片中的制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中所述水溶性鹽為甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明一個(gè)目的是提供改良釋放組合物，其包含8-(2，6- 二氟苯 基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性鹽，該組合物具有足夠的硬度以經(jīng)受高速壓片過程，特別是當(dāng)需 要時(shí)在涂布涂層過程中耐溶蝕。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為新的8-(2，6_ 二氟苯基)-4- -氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮的甲苯 磺酸鹽、包含該甲苯磺酸鹽和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，以及甲苯磺酸鹽在治療 由P38激酶活性介導(dǎo)的或由細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥或疾病狀態(tài)的用途，該細(xì)胞因子通過p38 激酶活性產(chǎn)生。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為新的多晶型物，8-(2，6_二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮甲苯磺酸 鹽的晶型1至4，包含這些多晶型物(單獨(dú)或其組合或混合物)和可藥用載體或稀釋劑的藥 物組合物；以及這些甲苯磺酸鹽的多晶型物在治療由P38激酶活性介導(dǎo)的或由細(xì)胞因子介 導(dǎo)的病癥或疾病狀態(tài)的用途，該細(xì)胞因子通過P38激酶活性產(chǎn)生。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為下式(II)的新的中間體
權(quán)利要求
1.8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其基本上如圖5的X射 線衍射圖、圖9的差示掃描量熱法熱分析圖和

圖13(a)和/或13(b)的紅外光譜的至少一 種所示。
2.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其中所述多晶型的特征 為包括下列以2 θ角表示的峰的X射線衍射圖，其中i)所述X射線衍射圖包含位于8.2+/-0.Γ的峰；或ii)所述X射線衍射圖包含位于7.5和8.2+/-0.1°的峰；或iii)所述X射線衍射圖包含位于7.5,8. 2和9. 9+/-0. 1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于7.5,8. 2,9. 9和13. 0+/-0. 1°的峰；或ν)所述X射線衍射圖包含位于7. 5,8. 2,9. 9、13. 0和16. 3+/-0. 1°的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8.2、9. 9、13. 0、16. 3、19. 8和21. 1+/-0. 1°的峰；或vii)所述X射線衍射圖包含位于7.5、8. 2、9. 9、13. 0、16. 3、19. 8、21. 1和 21.8+/-0.1° 的峰。
3.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其具有粉末X射線衍 射圖，其中該粉末X射線衍射圖包含2 θ在約7. 5+/-0. 1°和8. 2+/-0. 1°的特征峰，以及 至少3個(gè)另外的以2 θ表示的特征峰，其選自9. 9+/-0.Γ、13·0+/-0·1°、16·3+/_0·1°、 19. 8+/-0. 1° >21. 1+/-0. 1° 和 21. 8+/-0.1°。
4.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1，其中所述多晶型的特征 為包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)特征峰的紅外光譜約3442、3219、3072、2935、1697、1654、 1619、1558、1501、1479、1454、1382、1360、1341、1314、1282、1247、1150、1119、1107、1076、 1062、1030、1011、1005、983、947、913、876、838、820、798 和 709cm_1,且通過 DSC 計(jì)算在約 230°C開始熔化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的多晶型晶型1，其為基本上純的晶型。
6.組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的多晶型晶型1，其中所述組合物中總的 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基} 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽中至少30%重量為所述多晶型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中存在至少50%重量的多晶型晶型1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中存在至少70%重量的多晶型晶型1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中存在至少90%重量的多晶型晶型1。
10.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的8-(2，6-二氟苯 基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型1和可藥用賦形劑或載體。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的多晶型晶型1的方法，包括a)將8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽溶于溶劑中，并視需要加熱以得到 溶液，該溶劑為二氯甲烷和共溶劑；b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在冰浴中或任選用8- ，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲 基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯 磺酸鹽多晶型晶型1種晶該溶液，生成晶態(tài)多晶型晶型1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述晶型1以純的或基本上純的形式制備。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的多晶型的方法，包括將所述甲苯磺酸鹽懸浮于 溶劑中，該溶劑為氯仿或氯仿共溶劑的混合物，然后冷卻以形成多晶型晶型1。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述共溶劑為甲醇或乙醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑為氯仿。
16.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型3，其基本上如圖5的X射 線衍射圖、圖11的差示掃描量熱法熱分析圖和圖15(a)和/或15(b)的紅外光譜的至少一 種所示。
17.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型3，其中所述多晶型的特征 為包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)特征峰的紅外光譜約3369、3076、四63、1705、1653、1624、 1574、1559、1501、1477、1455、1360、1314、1286、1278、1231、1183、1156、1141、1119、1101、 1069、1030、1006、983、964、947、885、836、818、799 和 784CHT1，且通過 DSC 計(jì)算在約 211°C 開 始熔化。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的多晶型，其為基本上純的晶型。
19.組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)的多晶型晶型3，其中所述組合物中 總的8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽中至少30%重量為多晶型晶型3。
20.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)的8-(2，6-二氟苯 基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型3和可藥用載體或稀釋劑。
21.制備根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)的多晶型晶型3的方法，包括a)將8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙 基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽溶于甲醇中；和b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在冰浴中或任選用結(jié)晶8-(2，6_二氟苯 基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽晶型1種晶該溶液，生成結(jié)晶晶型3。
22.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其基本上如圖8的X射 線衍射圖、圖12的差示掃描量熱法熱分析圖和圖16(a)和/或16(b)的紅外光譜所示。
23.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征 為包括下列以2 θ角表示的峰的X射線衍射圖i)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°的峰；或ii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0. 1°和8. 0+/-0. 1°的峰；或iii)所述X射線衍射圖包含位于9.2+/-0. 1°和8. 0+/-0. 1°的峰；或iv)所述X射線衍射圖包含位于16.7+/-0. 1°和8. 0+/-0. 1°的峰；或 ν)所述X射線衍射圖包含位于20. 9+/-0. 1°和8. 0+/-0. 1°的峰；或vi)所述X射線衍射圖包含位于23.9+/-0. 1°和8. 0+/-0. 1°的峰；或vii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0. 1°、8· 0+/-0. 1°和9. 2+/-0. 1°的峰；或viii)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0. 1°、8· 0+/-0. 1°和16. 7+/-0. 1°的峰；或ix)所述X射線衍射圖包含位于4.3+/-0. 1°、8· 0+/-0. 1°和20. 9+/-0. 1°的峰；或 χ)所述X射線衍射圖包含位于4. 3+/-0. 1°、8· 0+/-0. 1°和23. 9+/-0. 1°的峰；或xi)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0. 1°、9· 2+/-0. 1°和16. 7+/-0. 1°的峰；或xii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0. 1°、9· 2+/-0. 1°和20. 9+/-0. 1°的峰；或xiii)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、9. 2+/-0.1°和23. 9+/-0. 1°的峰；或xiv)所述X射線衍射圖包含位于8.0+/-0.1°、16. 7+/-0.1°和20. 9+/-0.1°的峰；或XV)所述X射線衍射圖包含位于8. 0+/-0. 1° >16. 7+/-0. 1°和23. 9+/-0. 1°的峰；或 xvi)所述 X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 ° 和 16.7+/-0.1° 的峰；或xviii)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8· 0+/-0. 1 °、9· 2+/-0. 1 ° 和 20.9+/-0.1° 的峰；或xix)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 ° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或XX)所述 X 射線衍射圖包含位于 8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 °、16. 7+/-0. 1 ° 和 20.9+/-0.1° 的峰；或xxi)所述X 射線衍射圖包含位于 8. 0+/-0. 1 °、9· 2+/-0. 1 °、16. 7+/-0. 1 ° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxii)所述X 射線衍射圖包含位于 8. 0+/-0. 1 °、16. 7+/-0.1°、20. 9+/-0.1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxiii)所述X 射線衍射圖包含位于 8. 0+/-0. 1°、9. 2+/-0. 1 °、16. 7+/-0.1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxiv)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 ° 和 20.9+/-0.1° 的峰；或xxv)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 ° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxvi)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 °、 20. 9+/-0. 1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxvii)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8· 0+/-0. 1 °、16. 7+/-0. 1 °、· 20. 9+/-0. 1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxviii)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8· 0+/-0. 1 °、9· 2+/-0. 1 °、 16. 7+/-0. 1° 和 20. 9+/-0. 1° 的峰；或xxix)所述X 射線衍射圖包含位于 8. 0+/-0. 1 °、9· 2+/-0. 1 °、16. 7+/-0. 1 ° 和 20. 9+/-0. 1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰；或xxx)所述X 射線衍射圖包含位于 4. 3+/-0. 1 °、8. 0+/-0. 1 °、9. 2+/-0. 1 °、 16. 7+/-0. 1° ,20. 9+/-0. 1° 和 23. 9+/-0. 1° 的峰。M.8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙 基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其具有粉末X射 線衍射圖，該中該粉末X衍射圖包含2 θ在約8.0+/-0.Γ的特征峰，以及至少3個(gè)另外的 以 2Θ 表示的特征峰，其選自 4. 3+/-0. 1°、9. 2+/-0.1°、16. 7+/-0.1°、20. 9+/-0. 1° 和 23.9+/-0.1°。
24.
25.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征 為包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)特征峰的紅外光譜約3336、3084、1706、1648、16沈、1590、 1556、1501、1478、1455、1361、1311、1286、1245、1233、1181、1141、1121、1097、1065、1031、 1007、981、·947、865、834、818、800、781、741 和 729CHT1，且通過 DSC 計(jì)算在約 218 °C 開始熔化。
26.8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2-羥基-I-(羥基甲基)乙基] 氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4，其中所述多晶型的特征 為通過DSC測(cè)定在約218°C開始熔化。
27.根據(jù)權(quán)利要求22至沈中任一項(xiàng)的多晶型，其為基本上純的晶型。
28.組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)的多晶型晶型4，其中所述組合物中 總的8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽中至少30%重量為所述多晶型晶型4。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀的組合物，其中存在至少50%重量的多晶型晶型4。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀的組合物，其中存在至少70%重量的多晶型晶型4。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀的組合物，其中存在至少90%重量的多晶型晶型4。
32.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求22至26中任一項(xiàng)的8-(2，6-二氟苯 基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽的多晶型晶型4和可藥用載體或稀釋劑。
33.制備根據(jù)權(quán)利要求22至沈中任一項(xiàng)的多晶型晶型4的方法，包括a)將8- ，6-二 氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽溶于合適溶劑中，和視需要加熱，得到溶液；b)將步驟(a)的溶液冷卻，任選在冰浴中或任選用結(jié)晶8-(2，6_ 二氟苯 基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮甲苯磺酸鹽晶型4種晶該溶液，生成結(jié)晶晶型4。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述溶劑為叔丁基甲基醚工業(yè)用甲醇變性酒精 (IMS)、叔丁基甲基醚異丙醇、正丙醇、丁醇、或異丙醇，以及叔丁基甲基醚或其混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述溶劑為比例為9 1的叔丁基甲基醚異丙醇，或?yàn)檎肌?br> 36.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一項(xiàng)的方法，其中所述用于大規(guī)模生產(chǎn)的冷卻速率為約 rc/分或最多rc/分。
37.制備根據(jù)權(quán)利要求22至沈中任一項(xiàng)的多晶型晶型4的方法，包括將所述甲苯磺酸 鹽懸浮于合適溶劑中，該合適溶劑為叔丁基甲基醚(TBME)、叔丁基甲基醚工業(yè)用甲醇變 性酒精(IMS)、叔丁基甲基醚異丙醇、甲苯、丁醇、丙醇，或異丙醇，或其混合物，然后冷卻， 形成晶型4。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述溶劑為正丙醇。
39.無(wú)定形形式的化合物8-(2，6_二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥 基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮甲苯磺酸鹽。
40.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求39的無(wú)定形的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明提供制備吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮類的6-羧酸衍生物的新方法，以及提供制備8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和其鹽的新方法。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102030749SQ20101050526
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日
發(fā)明者保羅·G·斯波爾斯, 吉里·卡斯帕雷克, 安·M·迪德里克, 洛伊絲·E·弗農(nóng), 理查德·S·勞埃德, 約翰·J·塔格特, 約翰·R·G·阿普爾比, 萊斯利·A·漢弗萊斯, 菲利普·布拉徹, 阿薩德·阿布卡利爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司