專(zhuān)利名稱(chēng)：一種復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及一種獸用抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種復(fù)方替米 考星納米乳抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星為畜禽專(zhuān)用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性 菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌及畜禽霉 形體作用最強(qiáng)。因?yàn)樘婷卓夹堑闹饕衅鞴贋榉魏腿榉?，藥物濃度高，因此主要用于畜禽?吸道感染和奶牛乳房炎。但是由于替米考星在水中不溶，現(xiàn)在用的傳統(tǒng)制劑是替米考星磷 酸鹽，其內(nèi)服后因易被胃酸破壞，吸收不完全、生物利用度低、體內(nèi)半衰期短，另外其對(duì)心臟 有一定的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高、靶 向性和緩釋性好的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，該納米乳抗 菌藥物的粒徑在I-IOOnm之間，其組成成份及質(zhì)量百分比為替米考星0.01% 15.2%、 氟苯尼考0. 001 % 2. 12 %、表面活性劑13. 38 % 36 %、助表面活性劑0 26. 5 %、油 2. 43% 5. 32%、氟苯尼考助溶劑0. 004% 2. 12%、替米考星助溶劑0 2. 07%、蒸餾水 14. 89% 84. 17%，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物的優(yōu)選配比是替米考星1.25% 11. 07%、氟苯尼考0. 005 % 1. 11 %、表面活性劑24. 75 % 31. 8 %、助表面活性劑 7. 5% 22. 15%、油2. 5% 5. 32%、氟苯尼考助溶劑0. 02% 1. 9%、替米考星助溶劑 1. 4% 2. 07%、蒸餾水32. 47% 49. 71 %，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物的最佳配方是替米考星11. 07%、氟苯尼 考1. 11%、吐溫-80 26. 58%、無(wú)水乙醇13. 29%、丙二醇8. 86%,ΙΡΜ5. 32%、氟苯尼考助溶 劑1. 11%、米考星助溶劑1.64%、蒸餾水31. 02%。根據(jù)納米乳的形成機(jī)理，當(dāng)表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB 值相等或相近時(shí)，容易形成性質(zhì)非常穩(wěn)定的納米乳。本發(fā)明根據(jù)此方法選用毒性相對(duì)較小， 不易受電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)及酸堿的影響且與其他表面活性劑的相容性好的氫化蓖麻油聚氧 乙烯醚(40) (RH-40)、吐溫-80作為表面活性劑。助表面活性劑是用來(lái)調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，使表面活性劑與油更容易形成納 米乳。本發(fā)明選用1，2-丙二醇、無(wú)水乙醇作為助表面活性劑來(lái)調(diào)節(jié)HLB值，而且它們也是 替米考星很好的溶劑。根據(jù)納米乳形成機(jī)理，油是配合表面活性劑參與形成穩(wěn)定納米乳的，肉豆蔻酸異 丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐溫-80的HLB值接近，易形成穩(wěn)定的納米乳，所以本發(fā)明選用的油是肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、乙酸乙酯。本發(fā)明所述的替米考星納米乳抗菌藥物中表面活性劑和助表面活性劑最佳質(zhì)量 比為6 5。本發(fā)明所述的替米考星納米乳抗菌藥物中，表面活性劑和助表面活性劑之和與油 的最佳質(zhì)量比例為9 1。本發(fā)明是采用偽三元相圖法篩選出最佳配方制備替米考星納米乳。當(dāng)表面活性劑 和助表面活性劑質(zhì)量比為6 5，表面活性劑和助表面活性劑之和與油的質(zhì)量比例為9 1 時(shí)形成的納米乳區(qū)最大，最穩(wěn)定，同時(shí)載藥量最高。組方中所用的氫化蓖麻油聚氧乙烯醚 (40) (RH-40)、吐溫-80毒性相對(duì)較小，不易受電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)及酸堿的影響；用1，2—丙 二醇、無(wú)水乙醇作助表面活性劑形成的納米乳乳化能力強(qiáng)，另外它還用來(lái)調(diào)節(jié)HLB值，而且 它們也是替米考星很好的溶劑；肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐溫-80的 HLB值接近，易形成穩(wěn)定的納米乳，另外它們的分子量小，小分子油相的作用與助表面活性 劑類(lèi)似，易嵌入到表面活性劑中，與之共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相；在納米 乳體系中水所占的百分比越高，形成納米乳的可能性越大。本發(fā)明的替米考星納米乳抗菌藥物呈淡黃色澄清透明的液體，在低溫_4°C下長(zhǎng)期 放置沒(méi)有結(jié)晶析出，在60°C高溫條件下也無(wú)混濁現(xiàn)象，可見(jiàn)是一種穩(wěn)定的藥物劑型；而且 制備方法簡(jiǎn)單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設(shè)備可用于大批量生產(chǎn)，從而用于臨床 治療畜禽疾病。用途該藥物主要用于牛、豬、雞、羊等動(dòng)物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是畜 禽呼吸道感染，如豬的喘氣病、傳染性胸膜肺炎、雞的支原體病和動(dòng)物巴氏桿菌病，同時(shí)對(duì) 奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。本發(fā)明的替米考星納米乳的具體使用方法及用量混飲，用本品IOOml (10% )兌 水130Kg，供畜禽自由飲用，連用3天。注意事項(xiàng)本品僅用于飲水，不可注射，須兌水混勻 后才能使用，不能直接使用，蛋雞產(chǎn)蛋期禁用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有以下優(yōu)點(diǎn)1)具有粘度低、穩(wěn)定性好、分散性強(qiáng)、吸收迅速、靶向釋藥等特點(diǎn)，并可提高藥物的 生物利用度、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期、降低毒副作用。2)它還具有表面張力低、浸潤(rùn)性好的特點(diǎn)，所以能使藥物很好的附著于細(xì)菌上，滲 透進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部干擾其代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。


圖1復(fù)方替米考星納米乳的透射電鏡照片圖2復(fù)方替米考星納米乳的粒徑分布圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限 定的范圍。
實(shí)施例1配制替米考星藥物濃度為0. 01 %的復(fù)方替米考星納米乳替米考星 0. OlOg氟苯尼考 0. OOlg二甲基亞砜 0.004gRH-4013. 380gIPM2. 430g蒸餾水84. 175g具體制備方法如下1)先將替米考星完全溶于表面活性劑或助表面活性劑或助表面活性劑和替米考 星助溶劑的混合物中；2)將氟苯尼考溶于氟苯尼考助溶劑中，攪拌使其溶解；3)將步驟1)和步驟2)制備的溶液混合，攪拌均勻；4)若步驟2)中若含表面活性劑，則直接加入油攪拌均勻；若不含表面活性劑，則 加入表面活性劑攪拌均勻后，再加入油攪拌混勻；最后緩慢滴加蒸餾水，滴加的同時(shí)不斷攪 拌，直至形成均勻透明的體系，即得本發(fā)明的替米考星納米乳抗菌藥物。實(shí)施例2配制替米考星藥物濃度為0. 15%的替米考星納米乳替米考星 0. 150g氟苯尼考 0. 003g二甲基亞砜 0.012gRH-4027. OOOgIPM3. OOOg蒸餾水69. 835g 實(shí)施例3配制替米考星藥物濃度為0. 95 %的替米考星納米乳替米考星 0. 950g1，2 —丙二醇 10. OOOg氟苯尼考0. 005g二甲基亞砜 0. 020gRH-4022. 500gIPM2. 500g蒸餾水64. 025g實(shí)施例4配制替米考星藥物濃度為1. 25%的替米考星納米乳替米考星1. 250g1，2 —丙二醇 7. 500g氟苯尼考0. 005g二甲基甲酰胺 0.020gRH-4024. OOOgIPM3. 800g蒸餾水63. 425g實(shí)施例5配制替米考星藥物濃度為2. 4%的替米考星納米乳
6
替米考星2. 40g氟苯尼考0. 15g二甲基亞砜0. 72g無(wú)水乙醇12. OOg吐溫-8036. OOgIPM5. 28g蒸餾水43. 45g實(shí)施例6配制替米考星藥物濃度為3. 6 %的替米考星納米乳替米考星3. 60g氟苯尼考0. 16g二甲基亞砜0. 66g無(wú)水乙醇16.50g吐溫-8024. 75gIPM4.62g蒸餾水49. 7Ig實(shí)施例7配制替米考星藥物濃度為6. 25 %的替米考星納米乳替米考星6. 25g氟苯尼考0. 48g二甲基亞砜1. 44g無(wú)水乙醇19.20g吐溫-8028. 80g乙酸乙酯5. 28g蒸餾水38. 55g實(shí)施例8配制替米考星藥物濃度為8. 8%的復(fù)方替米考星納米乳替米考星8. 80g氟苯尼考0. 80g二甲基甲酰胺2. OOg無(wú)水乙醇12. OOg丙二醇8. OOg磷酸1. 40g吐溫-8028. OOgIPM3. 60g蒸餾水35. 40g實(shí)施例9配制替米考星藥物濃度為9. 5%的復(fù)方替米考星納米乳替米考星9. 50g氟苯尼考0. 76g二甲基亞砜1. 90g無(wú)水乙醇15.20g丙二醇7. 60g
磷酸吐溫-80IPM
1. 44g 22. 80g 3. 42g蒸餾水37. 38g實(shí)施例10配制替米考星藥物濃度為10. 2%的復(fù)方替米考星納米乳替米考星 10. 20g氟苯尼考 0. 82g二甲基亞砜 2. 04g無(wú)水乙醇 16. 32g丙二醇 8. 16g檸檬酸1.43g吐溫-8024. 48gIPM4. 08g蒸餾水32.47g實(shí)施例11配制替米考星藥物濃度為15. 2%的復(fù)方替米考星納米乳替米考星 15. 2g氟苯尼考 2. 12g二甲基亞砜 2. 12g無(wú)水乙醇 15. 9g丙二醇 10. 6g檸檬酸2. 07g吐溫-8031. 8gIPM5. 30g蒸餾水14. 89g試驗(yàn)例1復(fù)方替米考星納米乳的穩(wěn)定性考察1)高速離心試驗(yàn)對(duì)納米乳穩(wěn)定性的影響取制備的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物液適量于離心管中，密封管口，置高速離 心機(jī)中，以12000r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心，經(jīng)20min離心納米乳液仍保持澄清透明，未見(jiàn)替米 考星析出及油水分層現(xiàn)象。2)光穩(wěn)定性試驗(yàn)將本發(fā)明的納米乳適量裝入玻璃瓶?jī)?nèi)，密封后(4500 士 500) Ix光照條件下室溫放 置，分別于0d、5d、IOd取樣觀察。結(jié)果表明，乳液保持澄清透明外觀，未見(jiàn)分層和破乳等現(xiàn)象。3)留樣觀察實(shí)驗(yàn)取部分復(fù)方替米考星納米乳，分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后分別置于冰箱-4°C、 室溫、60°C條件下留樣考察60d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該納米乳在三種溫度條件下 均保持澄清透明的外觀，未破乳、分層和結(jié)晶析出。透射電子顯微鏡下觀察，替米考星納米 乳的液滴呈球形，其粒徑人小為Ι-lOOnm，且分布均勻，分散性良好。試驗(yàn)例2 本發(fā)明對(duì)人工感染禽巴氏桿菌的療效對(duì)比試驗(yàn)
8
1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物紅羽雜仔雞180只，由陜西楊凌某養(yǎng)殖場(chǎng)購(gòu)入，未曾接種禽巴氏桿菌 苗，自由采食及飲水，飼養(yǎng)至35日齡進(jìn)行試驗(yàn)。2.實(shí)驗(yàn)方法(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組挑選生長(zhǎng)良好的180只雞，稱(chēng)重，隨機(jī)分成6個(gè)組，每組30只。(2)菌液培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)用多殺性巴氏桿菌由西北農(nóng)林科技大學(xué)獸醫(yī)微生物菌種室鑒 定提供。將菌種接種于血清肉湯中，37°C培養(yǎng)20 24h涂片鏡檢純粹后，將菌液用滅菌生 理鹽水進(jìn)行稀釋?zhuān)鶕?jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果決定攻菌量。(3)藥物的配制A 復(fù)方替米考星納米乳的配制分別用蒸餾水將11%的復(fù)方替 米考星納米乳稀釋成高、中、低三個(gè)濃度，濃度分別為100、75、50mg/L(以替米考星計(jì))。B 市售對(duì)照組配制替米考星可溶性粉和氟苯尼考可溶性粉的混合液，用蒸餾水將替米考星 可溶性粉稀釋成濃度為75mg/L、氟苯尼考可溶性粉濃度為7. 5mg/L的溶液。(4)人工感染方法及給藥方式1 5組雞0. 2ml的菌液經(jīng)胸肌注射接種，第6組 胸肌注射生理鹽水0. 2ml，接種2h后，1 4組雞開(kāi)始飲用加藥水，連續(xù)給藥5天。所有實(shí) 驗(yàn)雞繼續(xù)觀察至接種后第15天。具體見(jiàn)表1。表1本發(fā)明對(duì)人工感染禽巴氏桿菌的療效對(duì)比試驗(yàn)分組
權(quán)利要求
一種復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于，該納米乳抗菌藥物的粒徑在1～100nm之間，其組成成份及其質(zhì)量百分比為替米考星0.01％～15.2％氟苯尼考0.001％～2.12％表面活性劑 13.38％～36％助表面活性劑0～26.5％油 2.43％～5.32％氟苯尼考助溶劑 0.004％～2.12％替米考星助溶劑 0～2.07％蒸餾水 14.89％～84.17％上述成份的質(zhì)量百分比之和為100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方替米考^ 分比的原料制成L納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述重量百替米考星1. 25%--11. 07%氟苯尼考0. 005% 1. 11%表面活性劑24. 75% 31. 8%助表面活性劑7. 5% 22. 15%油2. 5% 5. 32%氟苯尼考助溶劑0. 02%--1. 9%替米考星助溶劑1. 4% 2. 07%蒸餾水32. 47% 49. 71%上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的復(fù)方替米考]L納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成替米考星11. 07%氟苯尼考1. 11%吐溫8026. 58%無(wú)水乙醇13. 29%丙二醇8. 86%IPM5. 32%氟苯尼考助溶劑1. 11%替米考星助溶劑1. 64%蒸餾水31. 02%,
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于所述的表 面活性劑為非離子型表面活性劑氫化蓖麻油聚氧乙烯醚40或吐溫-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于所述的助 表面活性劑為無(wú)水乙醇和/或1，2-丙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于所述的油 為肉豆蔻酸異丙酯或乙酸乙酯中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于所述的氟 苯尼考助溶劑為二甲基亞砜或二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，其特征在于所述的替 米考星助溶劑為檸檬酸或磷酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方替米考星納米乳抗菌藥物，粒徑在1-100nm之間，其組成成份及質(zhì)量百分比為替米考星0.01％～15.2％、氟苯尼考0.001％～2.12％、表面活性劑13.38％～36％、助表面活性劑0～26.5％、油2.43％～5.32％、氟苯尼考助溶劑0.004％～2.12％、替米考星助溶劑0～2.07％、蒸餾水14.89％～84.17％，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。該藥物外觀呈淡黃色澄清透明的液體，具有粘度低、穩(wěn)定性好、分散性強(qiáng)、吸收迅速等特點(diǎn)，并可提高藥物的生物利用度、使藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)、療效增強(qiáng)、毒性降低，并具有緩釋和靶向作用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101983632SQ201010503380
公開(kāi)日2011年3月9日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者李雅, 歐陽(yáng)五慶, 王璟 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)