專利名稱：吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一類磷酸二酯酶V的抑制劑，具體而言， 是涉及一種吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽、其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶5(PDE5)主要存在于陰莖海綿體、血管平滑肌、肺部等組織器官及 血小板中，能特異性地與環(huán)鳥苷酸(cGMP)結(jié)合，是陰莖中cGMP代謝失活主要同工酶。 選擇性的抑制PDE5使得體內(nèi)cGMP的濃度得以維持，從而產(chǎn)生系列的生理作用。研究 表明，選擇性的PDE5抑制劑在治療男性勃起功能障礙、肺動脈高壓、下尿路綜合癥、良 性前列腺腫大、慢性心衰、中風(fēng)、冠脈疾病和神經(jīng)性垂體功能疾病等方面具有顯著的療 效。勃起功能障礙(Erectile Dysfunction，英文簡稱ED)指持續(xù)時間不能達到或維持
充分的勃起以獲得滿意的性生活。目前大約有7-8%的成年男性受到不同程度的勃起功能 障礙困擾。由于患ED機率隨年齡增長而增大，隨著人口老齡化時代的到來，ED患者將 越來越多。1998年美國輝瑞公司研發(fā)的磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil， 萬艾可，Viagra)成功上市，用于治療男性勃起功能障礙，使得人們開始關(guān)注這類新 型藥物。例如式A中的一類吡唑并嘧啶酮衍生物。中國專利申請CN1168376A、 CN1246478A公開了西地那非的制備方法。中國專利申請CN1124926A、CN1393444A、 CN1325398A、CN1966506A 公開了 5-取代苯基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3_d]嘧 啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途及相應(yīng)化合物的制 備方法。CN1378547A公開了 5-(2_取代的-5-雜環(huán)基磺?；拎?-1，6-二氫-7H-口比 唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。 W00103644、US6077841公開了 5_(3_取代的-5-取代噻吩基)_1，6-二氫-7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。盡管已上市的幾個磷酸二酯酶V抑制劑類治療男性性功能障礙的藥物取得了較 顯著的臨床療效，但是其臨床表現(xiàn)出的頭痛、潮紅、視覺模糊等副作用仍未得到徹底解 決。要減少或者克服這些副作用，開發(fā)具有高效、低副作用治療男性性功能障礙藥物就 必須尋找具有新結(jié)構(gòu)可作為磷酸二酯酶V抑制劑的化合物。
權(quán)利要求
1.如式⑴表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽(I)其中，R1代表H或烷氧基；R2代表烷基。
2.權(quán)利要求1的所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽，其特征是，其選自以下化合物
3.權(quán)利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽在制備治療陽痿、肺動脈高壓、 下尿路綜合癥、良性前列腺腫大、慢性心衰、中風(fēng)、冠脈疾病和神經(jīng)性垂體功能疾病藥 物中的應(yīng)用。
4.一種治療陽痿、肺動脈高壓、下尿路綜合癥、良性前列腺腫大、慢性心衰、中 風(fēng)、冠脈疾病和神經(jīng)性垂體功能疾病的藥物組合物，其含有有效量的作為活性成分的權(quán) 利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽和可藥用載體。
5.一種制備權(quán)利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽的方法，其特征在于該 方法的過程按照下列合成路線反應(yīng)式1
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是步驟(3)中所述磺酰氯產(chǎn)物在0°C至 室溫與氨水反應(yīng)得到化合物V。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是步驟(4)中所述化合物V在4-N， N- 二甲基氨基吡啶催化劑作用下與氯甲酸酯進行反應(yīng)得到化合物VI。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用，其中R1選自H或烷氧基；R2選自烷基。所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽具有抑制磷酸二酯酶V的作用，可用于制備治療男性陽痿、肺動脈高壓、下尿路綜合癥、良性前列腺腫大、慢性心衰、中風(fēng)、冠脈疾病和神經(jīng)性垂體功能疾病等的治療藥物。
文檔編號A61P5/00GK102020645SQ20101050138
公開日2011年4月20日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者萬一千, 朱新海, 柯衡明, 王浣塵, 鄭展超, 陳功 申請人:中山大學(xué), 北卡羅萊納大學(xué)