專利名稱：氮雜環(huán)化合物在制備抑制淀粉樣多肽毒性的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種實(shí)現(xiàn)抑制淀粉樣多肽毒性的調(diào)節(jié)劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
眾所周知，淀粉樣多肽的錯(cuò)誤折疊和異常組裝行為與大概30多種人類疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，其中Beta-淀粉樣多肽的聚集與阿爾茨海默氏病相關(guān)。目前的一些報(bào)道顯示， 淀粉樣多肽通過聚集形成的寡聚體、原纖維、纖維等都對神經(jīng)細(xì)胞有毒害，而越來越多的研究表明，與由淀粉樣多肽形成的纖維相比，在腦皮層中的可溶性β淀粉樣多肽單體和由該單體形成的寡聚體可能會(huì)對腦神經(jīng)細(xì)胞的突觸造成更嚴(yán)重的損傷(可參考Klein，W.L.等人，Neurochemistry International 2002,41,345 ；Lambert, Μ. P. , Klein, W. L.等人， Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 1998，95，6448. ；Selkoe, D. J. , Nature 2003，426，900.)。根據(jù)上述對多肽聚集體毒性的研究可知，如果要抑制淀粉樣多肽的毒性，我們必須找到有效的方法來調(diào)控淀粉樣多肽的聚集。目前的研究主要集中在以下兩個(gè)方面 1)通過加入小分子調(diào)節(jié)劑(如剛果紅和硫磺素T及其衍生物等)和多肽調(diào)節(jié)劑(如 NH2-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-COOH)與淀粉樣多肽發(fā)生相互作用來抑制淀粉樣多肽聚集，進(jìn)而起到抑制淀粉樣多肽毒性的效果；幻通過引入一種由多肽調(diào)節(jié)劑與有機(jī)分子共價(jià)形成的化合物來解聚已形成的淀粉樣多肽的聚集體，進(jìn)而達(dá)到抑制淀粉樣多肽毒性的目的。上述報(bào)道的兩種抑制淀粉樣多肽毒性的方法均從抑制多肽聚集的角度來實(shí)現(xiàn)對淀粉樣多肽神經(jīng)毒性抑制的效果，目前尚未有利用其它作用機(jī)理抑制淀粉樣多肽毒性的方法。

發(fā)明內(nèi)容
有助于理解本發(fā)明，下面定義了一些術(shù)語。本文定義的術(shù)語具有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義。除非另外說明，本文中的“調(diào)節(jié)劑”或“調(diào)節(jié)劑分子”指的是用于調(diào)節(jié)淀粉樣多肽聚集行為的氮雜環(huán)化合物。除非另外說明，本文中的“聚集體”指的是淀粉樣多肽自聚集形成的單組分聚集體；“共聚集體”指的是淀粉樣多肽或者淀粉樣多肽的片段與調(diào)節(jié)劑分子共聚集形成的多組分聚集體。除非另外說明，本文中的“淀粉樣多肽”指的是淀粉樣多肽以及淀粉樣多肽的片段。針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明期望提供一種抑制淀粉樣多肽毒性的新思路和新方法。因此，本文的一個(gè)目的是提供調(diào)節(jié)劑在制備用于抑制淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的藥物中的用途。本文的另一個(gè)目的是提供該調(diào)節(jié)劑在制備淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的抑制劑中的用途。此外，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供該調(diào)節(jié)劑在制備治療和/或預(yù)防與淀粉樣變有關(guān)的疾病藥物中的用途。用于實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一方面，本發(fā)明提供氮雜環(huán)化合物在制備用于抑制淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供氮雜環(huán)化合物在制備淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的抑制劑中的用途。又一方面，本發(fā)明提供氮雜環(huán)化合物在制備治療和/或預(yù)防與淀粉樣變相關(guān)的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述疾病為與淀粉樣多肽聚集有關(guān)的疾??；更優(yōu)選地，所述疾病選自阿爾茨海默氏病、2型糖尿病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、牛海綿狀腦病和克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏病中的一種或多種。在上述用途中，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的錯(cuò)誤折疊和/或異常組裝造成的；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的聚集造成的。所述淀粉樣多肽可以選自β -淀粉樣多肽1-42、β -淀粉樣多肽1-40、β -淀粉樣多肽1- 以及這些淀粉樣多肽的片段中的一種或多種；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽為β-淀粉樣多肽10-20。所述氮雜環(huán)化合物包括但不限于嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶化合物中的一種或多種，優(yōu)選為吡啶化合物，例如4，4’-聯(lián)吡啶、1，2- 二吡啶基)乙烯和三聯(lián)吡啶中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選的氮雜環(huán)化合物為4，4’_聯(lián)吡啶和/或1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯； 最優(yōu)選的氮雜環(huán)化合物為1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯。所述嘧啶化合物可以選自嘧啶(1，3-二嗪)，5_甲氧基-嘧啶，2，6_ 二羥基嘌呤， 胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶核苷，尿嘧啶核苷，腺嘌呤核苷，鳥嘌呤核苷，胸腺嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶脫氧核苷，尿嘧啶脫氧核苷，腺嘌呤脫氧核苷，鳥嘌呤脫氧核苷，胸腺嘧啶核苷酸，胞嘧啶核苷酸，尿嘧啶核苷酸，腺嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸，胸腺嘧啶脫氧核苷酸，胞嘧啶脫氧核苷酸，尿嘧啶脫氧核苷酸，腺嘌呤脫氧核苷酸，鳥嘌呤脫氧核苷酸中的一種或多種；所述吡嗪化合物可以選自吡嗪(1，4_ 二嗪)，四甲基吡嗪(川芎嗪)，3_異丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-異丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一種或多種；所述咪唑類化合物可以為咪唑和/或N-甲基咪唑；所述吡咯類化合物可以選自吡咯，N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，四氫吡咯， N-乙烯基吡咯烷酮，2，5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一種或多種。以下是本發(fā)明的詳細(xì)描述為了獲得本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明進(jìn)行了以下幾個(gè)方面的探索和研究1)將淀粉樣多肽分子進(jìn)行聚集，獲得多肽分子聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像；所述聚集體的制備方法包括如下步驟i)將所述淀粉樣多肽分子制成溶液；ii)將步驟i)得到的溶液滴加到導(dǎo)電性基底，例如石墨，金、銀、銅、鉬等金屬基底以及硅等半導(dǎo)體基底表面，以形成聚集體。
其中，多肽分子形成聚集體，除去溶劑在固/氣界面獲得聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像。2)將淀粉樣多肽分子和調(diào)節(jié)劑分子進(jìn)行聚集，以獲得調(diào)節(jié)劑分子和多肽分子共聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像；所述共聚集體的制備方法包括如下步驟i)將所述多肽分子與調(diào)節(jié)劑分子充分混合，形成混合液；ii)將步驟i)得到的混合液滴加到導(dǎo)電性基底，例如石墨，金、銀、銅、鉬等金屬基底以及硅等半導(dǎo)體基底表面，以形成共聚集體。其中，多肽分子和調(diào)節(jié)劑分子形成共聚集體，除去溶劑在固/氣界面獲得共聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像。3)獲得步驟1)中多肽分子聚集體的原子力顯微鏡圖像；4)獲得步驟2~)中調(diào)節(jié)劑分子和多肽分子結(jié)合后形成的共聚集體的原子力顯微鏡圖像；在制備聚集體和共聚集體中，采用超聲來充分混合。所述導(dǎo)電性基底為石墨，優(yōu)選為新解理的高定向石墨。高定向石墨具有原子級平整的表面，而且在很多環(huán)境中都很穩(wěn)定， 適于掃描隧道顯微鏡和原子力顯微鏡的研究。此外，在制備聚集體和共聚集體中，還包括除去基底表面殘留液的步驟，可以采用吹惰性氣體(例如氮?dú)?的方式來除去所述基底表面的殘留液。5)利用光散射技術(shù)測試淀粉樣多肽分子在溶液中的聚集行為。所述淀粉樣多肽光散射樣品的制備方法包括如下步驟i)將所述淀粉樣多肽分子制成0. 1 μ M溶液；ii)將i)中所述的淀粉樣多肽溶液放入標(biāo)準(zhǔn)的石英池中，在熒光光譜儀中進(jìn)行測試。測試選取特定條件，通過測試發(fā)射光強(qiáng)度反映溶液中多肽的聚集程度。6)利用光散射技術(shù)測試調(diào)節(jié)劑分子在溶液中對淀粉樣多肽分子聚集行為的調(diào)控效果。所述淀粉樣多肽和調(diào)節(jié)劑分子混合物光散射樣品的制備方法包括如下步驟i)將所述淀粉樣多肽分子和調(diào)節(jié)劑分子的混合溶液制成0. 1 μ M溶液；ii)將i)中所述的淀粉樣多肽和調(diào)節(jié)劑分子的混合溶液放入標(biāo)準(zhǔn)的石英池中，在熒光光譜儀中進(jìn)行測試。測試選取特定條件，通過測試發(fā)射光強(qiáng)度反映溶液中多肽的聚集程度。所述熒光光譜儀為PerkinElmer LS55 ；所述石英池子長度為Icm ；所述測量條件為測試時(shí)激發(fā)光和檢測的發(fā)射光波長均為400nm。使用時(shí)間驅(qū)動(dòng)模式，光譜的帶寬設(shè)置為 lnm，狹縫寬度為2.5nm。光散射的強(qiáng)度值為測試15s中強(qiáng)度的平均值。整體測試使用衰減模式。7)利用細(xì)胞毒性測試實(shí)驗(yàn)檢測淀粉樣多肽的細(xì)胞毒性。所述淀粉樣多肽細(xì)胞毒性測試的樣品制備方法包括如下步驟i)將所述淀粉樣多肽分子分別制成100 μ Μ、500 μ Μ、ImM和2mM的溶液；ii)將i)中所述的淀粉樣多肽溶液各取10 μ L加入到培養(yǎng)好的神經(jīng)腫瘤細(xì)胞中， 經(jīng)過48小時(shí)的孵育后，利用酶標(biāo)儀測試細(xì)胞樣品的吸光度值來測試神經(jīng)腫瘤細(xì)胞的存活率，通過存活率判斷淀粉樣多肽對神經(jīng)腫瘤細(xì)胞損傷的程度。8)利用細(xì)胞毒性測試實(shí)驗(yàn)檢測調(diào)節(jié)劑分子和淀粉樣多肽混合溶液的細(xì)胞毒性來判定調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽毒性的抑制效果。所述淀粉樣多肽和調(diào)節(jié)劑分子混合溶液的細(xì)胞毒性測試的樣品制備方法包括如下步驟i)將所述淀粉樣多肽分子和調(diào)節(jié)劑分子制成100 μ M和500 μ M的混合溶液；ii)將i)中所述的淀粉樣多肽和調(diào)節(jié)劑分子的混合溶液各取10 μ L加入到培養(yǎng)好的神經(jīng)腫瘤細(xì)胞中，經(jīng)過48小時(shí)的孵育后，利用酶標(biāo)儀測試細(xì)胞樣品的吸光度值來測試加入混合溶液的神經(jīng)腫瘤細(xì)胞的存活率，通過存活率判斷調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽神經(jīng)毒性的抑制效果。優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽分子為淀粉樣多肽10-20 (Α β 10-20)，其它淀粉樣多肽也可以使用，如β-淀粉樣多肽33-42 (Α β 33-42)，β -淀粉樣多肽1-42 (Α β 1-42)， β-淀粉樣多肽1-40 (Α β 1-40)，β-淀粉樣多肽1- (Α β 1-28)等。優(yōu)選地，淀粉樣多肽分子為β -淀粉樣多肽10-20 (Α β 10-20)。優(yōu)選地，所述調(diào)節(jié)劑分子為嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶類氮雜環(huán)分子及其衍生物，例如4，4’ -聯(lián)吡啶、1，2_ 二吡啶基)乙烯，三聯(lián)吡啶、嘧啶等，優(yōu)選地，所述調(diào)節(jié)劑分子為4，4’ -聯(lián)吡啶或1，2_ 二 (4-吡啶基)乙烯。優(yōu)選地，所述嘧啶類分子及其衍生物為嘧啶(1，3- 二嗪)，5-甲氧基-嘧啶，2， 6-二羥基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶核苷，尿嘧啶核苷，腺嘌呤核苷，鳥嘌呤核苷，胸腺嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶脫氧核苷，尿嘧啶脫氧核苷，腺嘌呤脫氧核苷，鳥嘌呤脫氧核苷，胸腺嘧啶核苷酸，胞嘧啶核苷酸，尿嘧啶核苷酸，腺嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸，胸腺嘧啶脫氧核苷酸，胞嘧啶脫氧核苷酸，尿嘧啶脫氧核苷酸， 腺嘌呤脫氧核苷酸或鳥嘌呤脫氧核苷酸；優(yōu)選地，所述吡嗪類分子及其衍生物為吡嗪(1，4_ 二嗪)，四甲基吡嗪(川芎嗪)， 3-異丁基-2-甲氧基-吡嗪或3-異丙基-2-甲氧基-吡嗪；優(yōu)選地，所述咪唑類分子及其衍生物為咪唑或N-甲基咪唑；優(yōu)選地，所述吡咯類分子及其衍生物為吡咯，N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮， 四氫吡咯，N-乙烯基吡咯烷酮，2，5- 二甲基吡咯或3-吡咯啉。所述的神經(jīng)腫瘤細(xì)胞為SH-SY5Y細(xì)胞，作為神經(jīng)細(xì)胞的模型體系。根據(jù)淀粉樣多肽的不同，可以選擇相應(yīng)的細(xì)胞系驗(yàn)證其毒性抑制效果。綜上所述，本發(fā)明的目的在于發(fā)展一種抑制淀粉樣多肽毒性的新方法，通過加入調(diào)節(jié)劑在分子水平上調(diào)控淀粉樣多肽的組裝結(jié)構(gòu)，加速淀粉樣多肽的聚集，從而抑制淀粉樣多肽的毒性。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案利用掃描隧道顯微技術(shù)觀察，引入調(diào)節(jié)劑分子調(diào)控淀粉樣多肽的聚集結(jié)構(gòu)，利用光散射技術(shù)測試調(diào)節(jié)劑分子加速多肽聚集的效果，利用神經(jīng)細(xì)胞毒性測試檢測調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽毒性的抑制效果。具體包括如下步驟1)制備多肽分子溶液，超聲30秒鐘；2)在多肽分子的溶液中，加入調(diào)節(jié)劑分子，使其充分混合；3)混合之后，將多肽溶液和多肽與調(diào)節(jié)劑分子共混的溶液各取15微升分別滴在兩塊新解理的高定向石墨表面，靜置5分鐘；4)用高純氮?dú)獍褮埩粼谑砻娴娜芤捍底撸?)用掃描隧道顯微鏡觀測，分別觀察淀粉樣多肽的聚集結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)劑分子與多肽分子的共聚集結(jié)構(gòu)，通過觀察分析，得到兩者的聚集結(jié)構(gòu)差異。6)用原子力顯微鏡來觀察上述幻中提到的兩個(gè)樣品聚集體形貌的差異。7)用光散射技術(shù)檢測0. 1 μ M淀粉樣多肽在溶液中的聚集行為，以及相同濃度調(diào)節(jié)劑分子加入后對淀粉樣多肽聚集的影響。8)用神經(jīng)細(xì)胞毒性測試方法檢測淀粉樣多肽的神經(jīng)細(xì)胞毒性以及調(diào)節(jié)劑分子對多肽神經(jīng)毒性的抑制。本發(fā)明的有益效果在于，與目前的現(xiàn)有的兩種抑制淀粉樣多肽毒性的方法(通過抑制淀粉樣多肽聚集或者解聚已形成的淀粉樣多肽聚集體)不同，本發(fā)明根據(jù)成熟纖維和斑塊狀大聚集體毒性較低甚至無毒的研究結(jié)果，發(fā)展了一種實(shí)現(xiàn)淀粉樣多肽毒性抑制的新方法，即采用一種調(diào)節(jié)劑分子即氮雜環(huán)分子及其衍生物來加速淀粉樣多肽的聚集，反而抑制了其對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用，并進(jìn)而提供了氮雜環(huán)分子及其衍生物在制備用于抑制淀粉樣多肽分子對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的藥物和/或抑制劑中的用途，以及在制備治療和/或預(yù)防淀粉樣變性病的藥物方面的用途。此外，本發(fā)明還具有以下幾個(gè)技術(shù)效果第一、本發(fā)明利用掃描隧道顯微技術(shù)在分子水平上觀察到了調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽聚集結(jié)構(gòu)的調(diào)控，在分子水平上提供了調(diào)節(jié)劑分子與多肽相互作用的位點(diǎn)，可以使人們清楚地了解調(diào)節(jié)劑分子調(diào)控多肽聚集的機(jī)理。第二、本發(fā)明利用原子力顯微技術(shù)揭示了調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣聚集體形貌的影響，并結(jié)合光散射技術(shù)進(jìn)一步提供了調(diào)節(jié)劑分子加速多肽聚集的信息，發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控多肽聚集的方法。第三、本發(fā)明通過加速多肽聚集的方法來抑制淀粉樣多肽的毒性，可以為治療淀粉樣變藥物的開發(fā)提供了一條新思路。第四、本發(fā)明可以在分子水平上揭示分子與淀粉樣多肽的相互作用，為研究藥物分子與淀粉樣多肽相互作用機(jī)理，提供了有效方法。并可以利用此方法為評判調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽神經(jīng)毒性抑制效果，進(jìn)而用于藥物前體的篩選以及為藥物分子的設(shè)計(jì)提供了指導(dǎo)。


圖1是淀粉樣多肽Αβ 10-20聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像和對其觀察到的多肽長度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果；圖2是調(diào)節(jié)劑分子與淀粉樣多肽A β 10-20形成共聚集結(jié)構(gòu)的掃描隧道顯微鏡圖像，其中，a為淀粉樣多肽A β 10-20與調(diào)節(jié)劑分子4，4’ -聯(lián)吡啶形成的共聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像，b為淀粉樣多肽淀粉樣多肽A β 10-20與調(diào)節(jié)劑分子1，2- 二(4-吡啶基)乙烯形成的共聚集體的掃描隧道顯微鏡圖像，圖加和圖2b下方分別是所對應(yīng)的兩種調(diào)節(jié)劑分子的結(jié)構(gòu)式和多肽/調(diào)節(jié)劑共聚集體的示意圖。圖3是淀粉樣多肽以及調(diào)節(jié)劑分子與淀粉樣多肽共同聚集后形成的聚集體形貌的原子力顯微鏡圖像。a為淀粉樣多肽Αβ 10-20聚集體的原子力顯微鏡圖像；b為淀粉樣多肽A β 10-20與調(diào)節(jié)劑分子4，4’ -聯(lián)吡啶共聚集后形成共聚集體的原子力顯微鏡圖像；c 為淀粉樣多肽Αβ 10-20與調(diào)節(jié)劑分子1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯共聚集后形成共聚集體的原子力顯微鏡圖像；圖4是調(diào)節(jié)劑分子在溶液中加速淀粉樣多肽聚集的光散射結(jié)果圖。a為4，4’_聯(lián)吡啶調(diào)節(jié)劑加速淀粉樣多肽A β 10-20聚集的光散射結(jié)果，b為1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯調(diào)節(jié)劑加速淀粉樣多肽A β 10-20聚集的光散射結(jié)果；圖5是淀粉樣多肽Αβ 10-20的神經(jīng)細(xì)胞毒性以及調(diào)節(jié)劑分子對淀粉樣多肽 Αβ 10-20神經(jīng)毒性的抑制效果圖。a為淀粉樣多肽Αβ 10-20不同濃度新鮮溶液和孵育形成成熟聚集體的神經(jīng)細(xì)胞毒性結(jié)果；b為在10和50 μ M的濃度下，調(diào)節(jié)劑4，4’ -聯(lián)吡啶和 1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯抑制淀粉樣多肽Αβ 10-20神經(jīng)毒性的結(jié)果；c為調(diào)節(jié)劑分子對神經(jīng)細(xì)胞毒性的測試結(jié)果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在以下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。 其中淀粉樣多肽購買于美國多肽公司；調(diào)節(jié)劑分子4，4’ -聯(lián)吡啶(4，4’ -bipyridyl, DP)購買于阿法埃莎(天津)化學(xué)有限公司；調(diào)節(jié)劑分子1，2_ 二 (4-吡啶基)乙烯(1, 2-di (4pyridyl) ethylene, DPE)購買于美國西格瑪奧德里奇公司；SH-SY5Y神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(以下簡稱神經(jīng)細(xì)胞)購買于北京協(xié)和醫(yī)院；CCK-8試劑盒購買于日本同仁化學(xué)研究所。實(shí)施例1基于掃描探針顯微鏡來觀察淀粉樣多肽聚集結(jié)構(gòu)、聚集體形貌以及調(diào)節(jié)
m^M^mmmmmmnMmm^mmmmm1、所使用物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)多肽分子(Α β 10-20)，4，4，-聯(lián)吡啶分子(DP)和1，2_ 二 (4_吡啶基)乙烯分子 (DPE)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如下圖所示
權(quán)利要求
1.氮雜環(huán)化合物在制備用于抑制淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的錯(cuò)誤折疊和/或異常組裝造成的；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的聚集造成的；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽為淀粉樣多肽1-42、淀粉樣多肽1-40、淀粉樣多肽1- 以及這些淀粉樣多肽的片段中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽為 β-淀粉樣多肽10-20。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述氮雜環(huán)化合物選自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、 吡啶化合物中的一種或多種，優(yōu)選為吡啶類；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述氮雜環(huán)化合物為4，4’_聯(lián)吡啶和/或1，2-二(4-吡啶基)乙烯；更優(yōu)選地，所述氮雜環(huán)化合物為1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯；優(yōu)選地，所述嘧啶化合物選自嘧啶(1，3- 二嗪)，5-甲氧基-嘧啶，2，6- 二羥基嘌呤， 胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶核苷，尿嘧啶核苷，腺嘌呤核苷，鳥嘌呤核苷，胸腺嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶脫氧核苷，尿嘧啶脫氧核苷，腺嘌呤脫氧核苷，鳥嘌呤脫氧核苷，胸腺嘧啶核苷酸，胞嘧啶核苷酸，尿嘧啶核苷酸，腺嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸，胸腺嘧啶脫氧核苷酸，胞嘧啶脫氧核苷酸，尿嘧啶脫氧核苷酸，腺嘌呤脫氧核苷酸和鳥嘌呤脫氧核苷酸中的一種或多種；優(yōu)選地，所述吡嗪化合物選自吡嗪(1，4_ 二嗪)，四甲基吡嗪(川芎嗪)，3_異丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-異丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一種或多種；優(yōu)選地，所述咪唑化合物為咪唑和/或N-甲基咪唑；優(yōu)選地，所述吡咯化合物選自吡咯，N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，四氫吡咯， N-乙烯基吡咯烷酮，2，5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一種或多種。
4.氮雜環(huán)化合物在制備淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的抑制劑中的用途。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的錯(cuò)誤折疊和/或異常組裝造成的；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用是由淀粉樣多肽的聚集造成的；優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽為淀粉樣多肽1-42、淀粉樣多肽1-40、淀粉樣多肽1- 以及這些淀粉樣多肽的片段中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述淀粉樣多肽為 β-淀粉樣多肽10-20。
6.如權(quán)利要求4或5所述的用途，其中，所述氮雜環(huán)化合物選自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶化合物中的一種或多種，優(yōu)選為吡啶化合物；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述氮雜環(huán)化合物為 4，4’ -聯(lián)吡啶和/或1，2_ 二(4-吡啶基)乙烯；更優(yōu)選地，所述氮雜環(huán)化合物為1，2_ 二 (4-吡啶基)乙烯；優(yōu)選地，所述嘧啶化合物選自嘧啶(1，3- 二嗪)，5-甲氧基-嘧啶，2，6- 二羥基嘌呤， 胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶核苷，尿嘧啶核苷，腺嘌呤核苷，鳥嘌呤核苷，胸腺嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶脫氧核苷，尿嘧啶脫氧核苷，腺嘌呤脫氧核苷，鳥嘌呤脫氧核苷，胸腺嘧啶核苷酸，胞嘧啶核苷酸，尿嘧啶核苷酸，腺嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸，胸腺嘧啶脫氧核苷酸，胞嘧啶脫氧核苷酸，尿嘧啶脫氧核苷酸，腺嘌呤脫氧核苷酸和鳥嘌呤脫氧核苷酸中的一種或多種；優(yōu)選地，所述吡嗪化合物選自吡嗪(1，4_ 二嗪)，四甲基吡嗪(川芎嗪)，3_異丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-異丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一種或多種；優(yōu)選地，所述咪唑化合物為咪唑和/或N-甲基咪唑；優(yōu)選地，所述吡咯化合物選自吡咯，N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，四氫吡咯， N-乙烯基吡咯烷酮，2，5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一種或多種。
7.氮雜環(huán)化合物在制備治療和/或預(yù)防與淀粉樣變相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述疾病為與淀粉樣多肽聚集相關(guān)的疾病。
9.如權(quán)利要求7或8所述的用途，其中，所述疾病選自阿爾茨海默氏病、2型糖尿病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、牛海綿狀腦病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏病中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述氮雜環(huán)化合物選自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡略、吡啶化合物中的一種或多種，優(yōu)選為吡啶化合物；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述吡啶化合物為4，4’_聯(lián)吡啶和/或1，2_ 二 (4-吡啶基)乙烯；再優(yōu)選地，所述吡啶類化合物為1，2_ 二 (4-吡啶基)乙烯；優(yōu)選地，所述嘧啶化合物選自嘧啶(1，3- 二嗪)，5-甲氧基-嘧啶，2，6- 二羥基嘌呤， 胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胸腺嘧啶核苷，胞嘧啶核苷，尿嘧啶核苷，腺嘌呤核苷，鳥嘌呤核苷，胸腺嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶脫氧核苷，尿嘧啶脫氧核苷，腺嘌呤脫氧核苷，鳥嘌呤脫氧核苷，胸腺嘧啶核苷酸，胞嘧啶核苷酸，尿嘧啶核苷酸，腺嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸，胸腺嘧啶脫氧核苷酸，胞嘧啶脫氧核苷酸，尿嘧啶脫氧核苷酸，腺嘌呤脫氧核苷酸和鳥嘌呤脫氧核苷酸中的一種或多種；優(yōu)選地，所述吡嗪化合物選自吡嗪(1，4_二嗪)，四甲基吡嗪(川芎嗪)，3_異丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-異丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一種或多種；優(yōu)選地，所述咪唑化合物為咪唑和/或N-甲基咪唑；優(yōu)選地，所述吡咯化合物選自吡咯，N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，四氫吡咯， N-乙烯基吡咯烷酮，2，5- 二甲基吡咯，3-吡咯啉中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了氮雜環(huán)化合物在制備用于抑制淀粉樣多肽毒性的藥物中的用途。具體來說，本發(fā)明公開了氮雜環(huán)化合物在制備用于抑制淀粉樣多肽對神經(jīng)細(xì)胞毒害作用的藥物或抑制劑中的用途。此外，還提供了氮雜環(huán)化合物在制備治療和/或預(yù)防淀粉樣變相關(guān)疾病的藥物中的用途，為治療淀粉樣變相關(guān)疾病的藥物的開發(fā)提供了一條新思路。
文檔編號A61K31/505GK102429906SQ20101029960
公開日2012年5月2日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者劉磊, 楊延蓮, 王琛 申請人:國家納米科學(xué)中心