專利名稱：一種混合糖電解質(zhì)藥物組合物注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種混合糖電解質(zhì)藥物組合物及其制法，特別地，該藥物組合物是注 射液，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
危重病患者由于 各種原因常常需要進(jìn)行補(bǔ)液治療，而危重病患者創(chuàng)傷或應(yīng)激等因 素使機(jī)體處于高分解狀態(tài)，導(dǎo)致營養(yǎng)不良、免疫功能低下、抵抗力減弱。傳統(tǒng)的葡萄糖氯化 鈉注射液在危重病患者使用中存在著許多缺陷，導(dǎo)致葡萄糖的生成遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于利用，產(chǎn)生高 血糖。高血糖造成大量葡萄糖從尿中丟失，引起滲透性利尿，增加水、電解質(zhì)紊亂的危險(xiǎn)；同 樣高血糖也不利于傷口愈合，增加感染的高風(fēng)險(xiǎn)。糖電解質(zhì)輸液在補(bǔ)液治療中越來越多的受到重視，尤其在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查小于3分 的患者進(jìn)行糖電解質(zhì)輸液的補(bǔ)充治療，完全可滿足患者的供能需求。但是目前通常采用的 糖電解質(zhì)輸液主要是由葡萄糖和果糖組成的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)，其中果糖是葡萄糖的同分異構(gòu) 體，在體內(nèi)可直接由果糖激酶磷酸化成為1-磷酸果糖，直接提供能量，但是完全以果糖供 能會(huì)導(dǎo)致代謝性酸中毒。果糖激酶活性不依賴胰島素調(diào)控，即在胰島素缺乏情況下，果糖也 可起到供能作用。目前，市場上的糖電解質(zhì)注射液很多，但其中組份各不相同，對調(diào)節(jié)人體 所需能量和電解質(zhì)也不盡相同。比如中國專利申請CN101284014A中就公開了一種轉(zhuǎn)化糖， 其由下述組分組成葡萄糖25 50g，果糖25 50g，氯化內(nèi)0. 73 1. 46g，氯化鉀0. 93 1. 86g，乳酸鈉1. 40 2. 80g,磷酸二氫鈉0. 375 0. 75g，氯化鎂0. 143 0. 286g，加注射 用水至1000ml。該轉(zhuǎn)化糖組分中缺少氯化鈣和硫酸鋅，對于人體中缺少鈣和鋅元素的患者 應(yīng)用就不適合，效果不好，尤其是對于兒童患者來說，正處于身體發(fā)育時(shí)期，大部分缺乏鈣 和鋅，明顯體現(xiàn)出了組分中的缺陷和不足。本發(fā)明的申請人經(jīng)過長期的研究，意外地發(fā)現(xiàn)將葡萄糖、果糖、木糖醇及電解質(zhì)按 特定比例配制成復(fù)方營養(yǎng)性輸液，在保證機(jī)體能量供應(yīng)的前提下，對糖代謝影響較小，并且 木糖醇在多元脫氫酶作用下參與戊糖磷酸化途徑，可以減少葡萄糖利用時(shí)胰島素分泌下降 和胰島素抵抗帶來的代謝紊亂；同時(shí)避免了全部以木糖醇供能易導(dǎo)致腎功能障礙的危險(xiǎn)。 并且由于在特定比例賦形劑的輔助下，取得了如本文中所述的預(yù)想不到的技術(shù)效果，從而 完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種混合糖電解質(zhì)注射液及其制備方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其包括如下重量份數(shù)的 組分葡萄糖30份，乙酸鈉0. 41份，果糖15份，氯化鈣0. 185份，木糖醇7. 5份，氯化鎂 0. 255份，磷酸氫二鉀0. 87份，氯化鈉0. 730份，硫酸鋅0. 0007份，其中葡萄糖的用量以不 含結(jié)晶水的無水物計(jì)，即按純物質(zhì)計(jì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物為注射液，該注射液還包括注射用水500份。本發(fā)明混合糖電解質(zhì)注射液可以緩慢靜脈滴注。通常，成人每 次500ml 1000ml。給藥速度(按葡萄糖計(jì))，通常成人每小時(shí)不得超過0. 5g/kg體重。根 據(jù)年齡、癥狀及體重等不同情況可酌量增減。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合糖電解質(zhì)藥物組合物還包括抗氧劑，抗氧劑選 自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉?？寡鮿┑?用量范圍為為所述注射液(或者所述藥物組合物的水溶液)總體積的0.01% -0.2%。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合糖電解質(zhì)藥物組合物還包括pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié) 劑選自檸檬酸、鹽酸、醋酸、硼酸、甲酸、磷酸、酒石酸中的一種或多種，優(yōu)選為檸檬酸。PH調(diào) 節(jié)劑的用量為使整個(gè)溶液體系的PH值達(dá)到4. 5-7. 0范圍內(nèi)，具體用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)需要達(dá)到的PH值確定。在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明所述混合糖電解質(zhì)注射液的方 法，包括如下步驟(1)將葡萄糖、果糖和木糖醇溶于50°C以下(比如30-50°C，40-50°C，45°C )的注 射用水中，混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入乙酸鈉、氯化鈣、 氯化鎂、磷酸氫二鉀、氯化鈉和硫酸 鋅，攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至處方量，用pH調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)pH為4. 5-7. 0，優(yōu)選5. 0-6. 0， 加熱該混合物至70-80°C，再加入占該混合物總體積0. 1-0.5% (g/ml)的針用炭，攪拌吸附 20-30min，先用微孔濾膜過濾脫碳，再用微孔濾膜精濾，精濾所用的微孔濾膜尺寸小于過濾 脫碳所用的微孔濾膜的尺寸；(4)裝袋，封口；(5)滅菌，優(yōu)選地采用121 °C熱壓滅菌15-30min。在一個(gè)優(yōu)選的方案中，步驟(1)中，先將抗氧劑溶于50°C以下的注射用水中，再 加入葡萄糖、果糖和木糖醇，混合攪拌至完全溶解；步驟(3)中pH值調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)pH為 5. 0-6. 0，微孔濾膜過濾脫碳中所用的微孔濾膜為0. 45 μ m，微孔濾膜精濾中所用的微孔濾 膜為0. 3 μ m。在步驟(1)中，注射用水的用量為能夠完全溶解步驟(1)中所給出的組分的量為 宜。在步驟(3)中補(bǔ)加注射用水至處方量或全量即可，比如注射用水的量在如步驟(1)與 步驟(3)中的比例為4 1，注射用水的全量為本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)知識(shí)，根據(jù)人體所 需要的所述電解質(zhì)物質(zhì)以及其中所含電解質(zhì)物質(zhì)適宜注射的量可確定的。在本發(fā)明的制備方法中，如果沒有特別地指出，所采用的步驟、方法、裝置或儀器 等都是本領(lǐng)域常用的已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請的教導(dǎo)，結(jié)合本領(lǐng)域公知常 識(shí)可以容易地得到的。與現(xiàn)有技術(shù)中的混合糖電解質(zhì)相比，本發(fā)明的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，優(yōu)選地 注射液，主要具有如下優(yōu)點(diǎn)1、特別地，在危重病患者補(bǔ)液治療時(shí)，本發(fā)明的混合糖代替葡萄糖可有效減少血 糖波動(dòng)，減少單一單糖供能帶來的其他代謝并發(fā)癥，較好地提供危重病患者所需的能量；2、代謝完全、供能高。3、血糖波動(dòng)小、胰島素依賴性小等特點(diǎn)
經(jīng)過試驗(yàn)測定，本發(fā)明的產(chǎn)品(實(shí)施例1的產(chǎn)品)以3.9ml/kg/hr速度，靜脈滴注 4位成年男子8小時(shí)，在此期間血糖水平有輕微升高，在末期時(shí)，血糖濃度又逐漸降低，需在 治療后2小時(shí)恢復(fù)到治療前水平。果糖和木糖醇最高血液濃度各為8. 5mg/dL和6. 8mg/dL, 但輸液后1小時(shí)就無法檢測。葡萄糖腎代謝量為0. 1%，果糖為0. 8%，木糖醇為14. 2%，總 計(jì)2. 3%混合糖被代謝。將用14C標(biāo)記的混合糖電解質(zhì)注射液以5ml/kg. hr和10ml/kg. hr 的劑量分別通過靜脈注射入正常小鼠和手術(shù)導(dǎo)致的中度糖尿病小鼠。放射性迅速分布全 身，在肝部和腦部尤為集中，放射活性物質(zhì)主要通過呼出氣體排出，24小時(shí)總共排出的14CO2 約為58%。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將采用如下具體實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅僅是用于 闡述的目的，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說明書的教 導(dǎo)下，可以在不違背本發(fā)明的精神和主旨下，對本發(fā)明的實(shí)施方案作出多種修飾或改變，這 些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1混合糖電解質(zhì)注射液的制備處方組分用量葡萄糖(按無水物計(jì)) 30g乙酸鈉0. 41g果糖15g氯化鈣0. 185g木糖醇7. 5g氯化鎂0. 255g磷酸氫二鉀0. 87g氯化鈉0. 730g硫酸鋅0. 0007g亞硫酸氫鈉0. Ig注射用水500ml制備方法(1)先將0. Ig亞硫酸氫鈉溶于40°C的注射用水400ml中，再加入30g葡萄糖(無 水)、15g果糖和7. 5g木糖醇，混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入0. 41g乙酸鈉、0. 185g氯化鈣、0. 255g氯化鎂、0. 87g 磷酸氫二鉀、0. 730g氯化鈉和0. 0007g硫酸鋅，攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至500ml，用5%的檸檬酸溶液(適量)調(diào)節(jié)pH為5.0，加熱該 混合物至70°C，再加入0. 5g的針用炭，攪拌吸附30min，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾脫碳， 再用0.3μπι的微孔濾膜精濾；(4)裝袋，封口；(5)滅菌121°C 熱壓滅菌 15min。實(shí)施例2混合糖電解質(zhì)注射液的制備
處方組分量葡萄糖(按無水物計(jì))60g乙酸鈉0. 82g果糖30g氯化鈣0.37g木糖醇15g氯化鎂0. 5Ig磷酸氫二鉀1. 74g氯化鈉1. 46g硫酸鋅0. 0014g亞硫酸氫鈉0. Ig注射用水IOOOml制備方法(1)先將0. Ig亞硫酸氫鈉溶于45°C的注射用水800ml中，再加入60g無水葡萄糖、 30g果糖和15g木糖醇混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入0. 82g乙酸鈉、0. 37g氯化鈣、0. 51g氯化鎂、1. 74g 磷酸氫二鉀、1. 46g氯化鈉和0. 0014g硫酸鋅，攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至1000ml，用5%的檸檬酸溶液(適量)調(diào)節(jié)pH為6.0，加熱 藥液至80°C，再加入5g的針用炭，攪拌吸附20min，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾脫碳，再用 0. 30 μ m的微孔濾膜精濾；(4)裝袋，封口；(5)滅菌121°C 熱壓滅菌 20min。實(shí)施例3混合糖電解質(zhì)注射液的制備處方組分用量葡萄糖(按無水物計(jì))30g乙酸鈉0. 41g果糖15g氯化鈣0. 185g木糖醇7. 5g氯化鎂0. 255g磷酸氫二鉀0. 87g氯化鈉0. 730g硫酸鋅0. 0007g焦亞硫酸鈉0. Ig注射用水500ml制備方法(1)先將0. Ig焦亞硫酸鈉溶于50°C的注射用水400ml中，再加入30g無水葡萄糖、15g果糖和7. 5g木糖醇混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入0. 41g乙酸鈉、0. 185g氯化鈣、0. 255g氯化鎂、0. 87g 磷酸氫二鉀、0. 730g氯化鈉和0. 0007g硫酸鋅，攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至500ml，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4. 5，加熱該混合物 至70°C，再加入2. 5g的針用炭，攪拌吸附30min，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾脫碳，再用 0.3μπι的微孔濾膜精濾；(4)裝袋，封口； (5)滅菌121°C 熱壓滅菌 25min。實(shí)施例4混合糖電解質(zhì)注射液的制備處方組成用量葡萄糖(按無水物計(jì)) 60g乙酸鈉0. 82g果糖30g氯化鈣0.37g木糖醇15g氯化鎂0. 5Ig磷酸氫二鉀1. 74g氯化鈉1. 46g硫酸鋅0. 0014g亞硫酸鈉0. 2g注射用水IOOOml制備方法(1)先將0. 2g亞硫酸鈉溶于45°C的注射用水800ml中，再加入60g無水葡萄糖、 30g果糖和15g木糖醇混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入0.82g乙酸納、0. 37g氯化鈣、0. 51g氯化鎂、1.74g 磷酸氫二鉀、1. 46g氯化鈉和0. 0014g硫酸鋅，攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至1000ml，用5%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，加熱該混合物至 80°C，再加入Ig的針用炭，攪拌吸附20min，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾脫碳，再用0. 3 μ m 的微孔濾膜精濾；(4)裝袋，封口；(5)滅菌121°C 熱壓滅菌 15min。
權(quán)利要求
一種混合糖電解質(zhì)藥物組合物注射液，其特征在于其包括如下重量份數(shù)的組分葡萄糖30份，乙酸鈉0.41份，果糖15份，氯化鈣0.185份，木糖醇7.5份，氯化鎂0.255份，磷酸氫二鉀0.87份，氯化鈉0.730份，硫酸鋅0.0007份，其中葡萄糖的用量以不含結(jié)晶水的無水物計(jì)，即按純物質(zhì)計(jì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其為注射液，還包括注射用水500份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其特征在于其還包括抗氧劑， 抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其特征在于所述抗氧劑的用量范 圍為所述注射液總體積的0. 01% -0. 2%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其特征在于其還包括PH調(diào)節(jié)劑， PH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、鹽酸、醋酸、硼酸、甲酸、磷酸、酒石酸中的一種，優(yōu)選檸檬酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑的用量 為使整個(gè)溶液體系的PH值達(dá)到4. 5-7. 0范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的混合糖電解質(zhì)藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將葡萄糖、果糖和木糖醇溶于50°C以下的注射用水中，混合攪拌至完全溶解；(2)再向上述混合溶液中加入乙酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、磷酸氫二鉀、氯化鈉和硫酸鋅， 攪拌至完全溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至處方量，用pH調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)pH為4.5-7. 0，加熱該混合物至 70-80°C，再加入占該混合物總體積0. 1-0.5% (g/ml)的針用炭，攪拌吸附20-30min，先用 微孔濾膜過濾脫碳，再用微孔濾膜精濾，精濾所用的微孔濾膜尺寸小于過濾脫碳所用的微 孔濾膜的尺寸；(4)裝袋，封口；(5)滅菌。
8.權(quán)利要求7的混合糖電解質(zhì)藥物組合物的制備方法，其中步驟(1)為先將抗氧劑溶于50°C以下的注射用水中，再加入葡萄糖、果糖和木糖醇， 混合攪拌至完全溶解；步驟(3)中pH調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)pH為5. 0-6. 0，微孔濾膜過濾脫碳中所用的微孔濾膜為 0. 45 μ m，微孔濾膜精濾中所用的微孔濾膜為0. 3 μ m ；步驟(5)中的滅菌優(yōu)選地為在121°C熱壓滅菌15-30min。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種混合糖電解質(zhì)藥物組合物注射液，所述藥物組合物包括葡萄糖30份，乙酸鈉0.41份，果糖15份，氯化鈣0.185份，木糖醇7.5份，氯化鎂0.255份，磷酸氫二鉀0.87份，氯化鈉0.730份，硫酸鋅0.0007份。本發(fā)明的混合糖電解質(zhì)藥物組合物不僅同時(shí)為機(jī)體提供多種電解質(zhì)及混合糖，并且可有效減少血糖波動(dòng)，減少單一單糖供能帶來的其他代謝并發(fā)癥，較好地提供危重病患者所需的能量，另外還具有代謝完全、供能高、血糖波動(dòng)小等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101947240SQ201010278590
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者王明 申請人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司