專利名稱：新型五環(huán)三萜衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一系列新型五環(huán)三萜衍生物，本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途，尤其是在制備抗糖尿病藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物和抗腫瘤藥物等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
五環(huán)三萜類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，廣泛存在于中草藥、食物及其它植物中。這類化合物結(jié)構(gòu)數(shù)目龐大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，多以游離或苷類形式存在。五環(huán)三萜類化合物具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗病毒、肝保護(hù)、抗氧化、抗腫瘤、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)作用。目前已有多種五環(huán)三萜類藥物上市。近年來圍繞五環(huán)三萜類化合物的藥物研發(fā)日益活躍，已有多種五環(huán)三萜類藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究克羅索酸(corosolic acid)用于抗糖尿病在日本進(jìn)入臨床研究；白樺脂酸(betulinic acid, ΒΑ)用于治療黑素瘤已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究；白樺脂酸衍生物Bevirimat (MPC-4326，ΡΑ-457)用于抗艾滋病藥物已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究，另一類似物ΡΑ-1050040用于抗艾滋病藥物耶已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究(結(jié)構(gòu)未公開)；齊墩果酸衍生物⑶DO和⑶DO-Me用于治療白血病和實(shí)體腫瘤已經(jīng)分別進(jìn)入一期和二期臨床研究；內(nèi)皮素受體拮抗劑S-0139(SB-737004)用于治療出血性、缺血性中風(fēng)已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容
此前文獻(xiàn)報(bào)道的五環(huán)三萜類化合物多是2位或者3位有含氧官能團(tuán)(如羥基、羰基、酰氧基等)取代的五環(huán)三萜類化合物及其衍生物，本發(fā)明首次公開了 2位或者3位有含氮官能團(tuán)取代的五環(huán)三萜類化合物及其衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途，尤其是用于治療糖尿病(特別是2型糖尿病)及其并發(fā)癥、缺血性心血管疾病(特別是心肌梗死、心絞痛、 心律失常、冠心病等)、腦缺血疾病(特別是中風(fēng)、腦梗塞和缺血性神經(jīng)退行性疾病等)、和腫瘤疾病(特別是乳腺癌、肺癌、胃癌、宮頸癌和前列腺癌)等。本發(fā)明公開的新化合物包括通式I和通式II所示的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
權(quán)利要求
1.通式I或II所示的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中 R1 獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13^N(R14)2 ;R2 獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13^N(R14)2 ；其中 R3 獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13、N(R14)2 ；其中 R4 獨(dú)立代表氫、OR13、NHR13、N(R14)2 ；且禮、1 2、1 3 和 R4 中至少有一個(gè)為上述含氮基團(tuán)氓和&不同時(shí)為含氮基團(tuán)；R3和R4不同時(shí)為含氮基團(tuán)；R5代表氫或甲基，R6代表氫或甲基，并且，當(dāng)&代表氫時(shí)，R6僅代表甲基；當(dāng)&代表甲基時(shí)，&僅代表氫；R7 代表 CH3、CH20R13、COOR14 ；其中&獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13、N(R14)2 獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13、N(R14)2 ；其中R10獨(dú)立代表氫、0R13、NHR13^N(R14)2 ；其中 R11 獨(dú)立代表氫、OR13> NHR13、N(R14)2 ；且 R8, R9, R10 和 R11 中至少有一個(gè)為上述含氮基團(tuán)出8和&不同時(shí)為上述含氮基團(tuán)； R10和R11不同時(shí)為上述含氮基團(tuán)； R12 代表 CH3、CH2OR13、COOR14 ； R13 代表氫或隊(duì)4、R14CO, R14OCO ；R14代表1 10個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、NO2, NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, C00H、C00CH3、COOC2H5,1 10個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；但是當(dāng)&為氫，R6為CH3時(shí)，R1或者&若為NH2或者NHCOCH3或者戊二酸單酰胺基團(tuán)或者取代戊二酸單酰胺基團(tuán)時(shí)，則R7不代表COOH或COOCH3 ；當(dāng)&為氫，R6為CH3時(shí)，R1或者&若為肉桂酰胺基團(tuán)或者取代肉桂酰胺基團(tuán)時(shí)，則R7不代表COOBn ；當(dāng)&為CH3, R6為氫時(shí)，隊(duì)或者&若為NH2或者NHCOCH3時(shí)， 則R7不代表COOH或COOCH3 ；當(dāng)&或者&為NH2或者NHCOCH3或者戊二酸單酰胺基團(tuán)或者取代戊二酸單酰胺基團(tuán)時(shí)，R12不代表COOH或者COOCH3 ；并且通式I或II不代表任何先于本專利申請(qǐng)的所有已知化合物。
3.權(quán)利要求2的化合物，為下列任一結(jié)構(gòu)的化合物3β-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2β-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I芐酯3α-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2 α-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2β-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I2 α-氨基齊墩果烷-12-烯-28-羧_I3β_(芐氧羰基氨基)齊墩果烷-12-■烯- -3β-(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯--28-羧酸芐酉丨3β-(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯--28-羧酸2 α-羥基_3β-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧芐酯2 α-羥基-3 α-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧芐酯2 α-羥基_3β-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧2 α-羥基-3 α-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧2β-羥基_3β-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧芐酯2β-羥基-3 α-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧芐酯2β-羥基_3β-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧2β-羥基-3 α-氨基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧2β-胺基_3β-羥基齊墩果烷-12-.烯-28--羧·脧芐酯2β-胺基-3 α-羥基齊墩果烷-12-.烯-28-3-羧·脧芐酯3β-丙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨3β-丙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I3β-丁酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨3β-丁酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I3 β -苯甲酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 3 β -苯甲酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸3ο[-乙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨3ο[-乙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I3ο^-丙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨3ο^-丙酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I3ο^-丁酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨3ο^-丁酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I3 α -苯甲酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 3 α -苯甲酰胺基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸3β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I芐酯3α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I芐酯2β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I2 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I3β_(芐氧羰基氨基)熊果烷-12--烯fib3 β -(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 3 β -(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酸 2 α -羥基-3 β -氨基熊果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 2 α -羥基-3 β -氨基熊果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 2β-胺基-3 β-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸2β-胺基-3 α-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-胺基-3 β-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸芐酯2 α-胺基-3 α-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸芐酯2 α-胺基-3 β-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-胺基-3 α-羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨2 α-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I2 α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨2 α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齊墩果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羥基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羥基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羥基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-羥基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-羥基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羥基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-胺基-3 β-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-胺基-3 α-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-胺基-3 β-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-胺基-3 α-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-胺基-3 β-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2 α-胺基-3 α-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2 α-胺基-3 β-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-胺基-3 α-羥基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2 α-羥基-3 β-(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2 α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.3β-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.3β-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3 β -苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酸芐酯 3 β -苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酸.3ο[-乙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.3ο[-乙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3ο^-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.3ο^-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3ο^-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!芐酉丨.3ο^-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3α-苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉髮芐酉丨.3α-苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮芐酉丨.2β-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮芐酉丨.3α-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮芐酉丨2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸芐酯 2 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸3β -(芐氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸芐酯3β_(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷--2(Κ29)_烯-28-羧酸芐酯3β-(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷--2(Κ29)_ 烯-28-羧酸2α-羥基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2α-羥基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2α-羥基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-羥基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-羥基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2β-羥基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2β-羥基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-羥基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-胺基-3 β-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2β-胺基-3 α-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2β-胺基-3 β-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-胺基-3 α-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-胺基-3 β-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2α-胺基-3 β-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸芐酯2α-胺基-3 β-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-胺基-3 α-羥基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯芐酉2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯芐酉2β-羥基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯芐酉2α-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯芐酉2β-羥基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I3β-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉!芐酉丨3β-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3β-丁酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉!芐酉丨3β-丁酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸芐酯 3 β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸3α-乙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉髮芐酉丨3α-乙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3α-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉髮芐酉丨.3 α -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸芐酯 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸芐酯 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.2β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.3β _ (芐氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸 2 α -羥基-3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -羥基-3 α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -羥基-3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 β -羥基-3 α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -胺基-3 β -羥基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 β -胺基-3 α -羥基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -胺基-3 β -羥基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -胺基-3 α -羥基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -羥基-3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -羥基-3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 α -羥基-3 α -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷_20 (29)-烯_28_醇.2β -羥基-3 α -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.3β -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 β - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3 β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 α -乙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽為通式I或II所示化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽或堿性氨基酸(如賴氨酸和精氨酸)鹽。其藥學(xué)上可接受的鹽還包括通式I或II所示化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 5.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括以下步驟 (1)3-肟基五環(huán)三萜化合物的制備方法1
6. 一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式I或II所示化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和治療糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病和腫瘤疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中糖尿病是2型糖尿病；其中心血管疾病是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰、高血壓或肺動(dòng)脈高血壓；其中腦血管疾病是中風(fēng)、腦梗死、腦梗塞、腦缺血或缺血性神經(jīng)退行性疾病。
9.權(quán)利要求7的用途，其中腫瘤疾病是乳腺癌、肺癌、胃癌、宮頸癌和前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一系列通式I或II的五環(huán)三萜化合物、其制備方法及其在制備用于預(yù)防和治療糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病和腫瘤的藥物中的用途。R1-12的定義見說明書。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102399254SQ20101027420
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者孫宏斌, 張璞, 柳軍, 魏雪瑩 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)