專利名稱：一種穩(wěn)定的復(fù)合維生素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及用于制備穩(wěn)定的復(fù)合維生素組合物的水溶 液，以及復(fù)合維生素組合物注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胃腸外營(yíng)養(yǎng)在疾病的治療上發(fā)揮重要的支持作用，廣泛用于如先天性消化道畸 形、中重度營(yíng)養(yǎng)不良、消化道疾病(嚴(yán)重腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、短腸綜合征早期、腸梗 阻、腸瘺、壞死性胰腺炎)、不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重 感染、較大的手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等的治療。維生素是維持人體生命活動(dòng)必需的一類微量有機(jī) 物質(zhì)，一般不能在人體內(nèi)經(jīng)自身的同化作用合成，正常人體通過食物即可獲得人體所需的 維生素，燒傷、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等可能引起超高代謝等將導(dǎo)致人體營(yíng)養(yǎng)不良，包括維生 素的缺乏，患者對(duì)維生素需求增加，補(bǔ)充腸外維生素利于患者康復(fù)。按溶解性質(zhì)分，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素，脂溶性維生素主要 為維生素A、維生素E、維生素K、維生素D及其它們的類似物，水溶性維生素主要為維生素 B1、維生素化、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺、維生素C及其它們的類似 物。已有技術(shù)顯示，維生素類成分理化性質(zhì)復(fù)雜，溶解性質(zhì)不同，多不穩(wěn)定，多對(duì)光、 熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴(yán)格，如葉酸對(duì)酸堿不穩(wěn)定，維生素D 要求避光、密封、充氮、冷處保存；維生素各成分之間也不穩(wěn)定，如維生素B1、維生素B12相互 作用會(huì)使含量降低，維生素B12可使維生素C含量降低。臨床上單成分維生素注射劑如維生素E注射液、維生素&注射液利用其脂溶性而 采用油為溶劑制備，而水溶性維生素如維生素B1注射液、維生素4注射液、維生素C注射液 等根據(jù)其不同理化性質(zhì)等而調(diào)節(jié)不同PH范圍及加入抗氧劑等而制備得到；目前國(guó)內(nèi)上市 的多種維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液、注射用水溶性維生 素和注射用12種復(fù)合維生素[又名注射用多種維生素(12)，商品名施尼維他]；國(guó)外上 市的如美國(guó)Sabex Inc.的13種維生素注射液Qnfuvite Adult)，日本化薬株式會(huì)社的注 射用13種維生素(才、才，S > · ι > f V注射用)。為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其溶解性及穩(wěn)定性為主要手段， 上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為賦形劑制備成穩(wěn)定的乳劑；Baxter公 司進(jìn)口的注射用12種復(fù)合維生素(施尼維他)采用大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑和穩(wěn)定 劑；"Infuvite Adult，，采用A、B瓶分裝的形式；CN101433547公開了一種以甘氨酸為填 充劑，以大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑的12種維生素凍干粉針制劑。此外，CN1989975、 CN101491499、CN1843362、CN101073580、CN100361659、CN101181289、JP2006143599, JP4235925、EP0247616、CN1843327也公開了一系列多種維生素注射制劑。上述藥物或文獻(xiàn)主要分兩類，一類為根據(jù)其理化性質(zhì)不同采用A、8瓶O瓶)及 A、B、C瓶(3瓶)分別分裝的形式，另一類為加入磷脂類、膽酸類助溶劑和穩(wěn)定劑的形式。由于多種維生素注射制劑的不穩(wěn)定性，其制劑貯存條件一般要求也很嚴(yán)格，一般要求避光、 藥品隔絕氧氣和低溫貯存，低溫貯存由于樣品運(yùn)輸、意外停電、南北方地域及四季氣溫的差 異，會(huì)出現(xiàn)不可完全避免的風(fēng)險(xiǎn)，如在夏季及中國(guó)南方地區(qū)，由于氣溫較高而出現(xiàn)因貯運(yùn)不 慎而造成的不同程度的產(chǎn)品質(zhì)量問題，將嚴(yán)重威脅臨床用藥的安全性。同時(shí)目前在使用時(shí) 仍存在很多問題，例如分瓶包裝的成本較高，且使用較為不便。此外，由于維生素與其類似 物在理化性質(zhì)方面存在不同，使得產(chǎn)品的組成也成為影響其穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。眾所周知， 消旋α -生育酚與維生素E互為類似物，并且與維生素E相比，α -生育酚具有更好的活性， 但是由于穩(wěn)定性的問題使用較少，而維生素E為消旋α -生育酚的醋酸酯，其理化性質(zhì)較消 旋α-生育酚穩(wěn)定，因此，目前上市的國(guó)內(nèi)外多種維生素注射劑中多用為更穩(wěn)定的維生素 Ε。如果要提高復(fù)合維生素的活性，使用消旋α-生育酚代替維生素Ε，那么解決其穩(wěn)定性就 成為必須要解決的關(guān)鍵問題。對(duì)此，目前國(guó)內(nèi)外還沒有實(shí)用、有效的方法。CN1879648雖然公開了一種以吐溫80為增溶劑的含13種維生素的凍干粉針劑，但 其產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題仍沒有解決。本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種使用消旋α -生育酚的穩(wěn)定的復(fù)合維 生素組合物，本發(fā)明同時(shí)提供了該組合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的復(fù)合維生素組合物及其制備方法，其制造成本低，可常 溫貯存，穩(wěn)定性優(yōu)異，尤其可以使含高活性消旋α -生育酚的復(fù)合維生素穩(wěn)定性提高。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)配制總體積的不同，聚山梨酯助溶劑含量也會(huì)有所不 同，聚山梨酯類助溶劑含量可根據(jù)復(fù)合維生素組合物的各成分及其類似物具體成分的不同 而不同。主要是消旋α-生育酚或其類似物的種類的變化對(duì)聚山梨酯類助溶劑含量影響 較大，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論復(fù)合維生素組合物的其他成分及其類似物是否變化，當(dāng)復(fù)合維生素組 合物使用維生素E時(shí)，聚山梨酯類助溶劑含量為0. 016g/mL時(shí)就能達(dá)到良好的制劑溶解狀 態(tài)，并能制備得到質(zhì)量符合要求的穩(wěn)定的復(fù)合維生素制劑；而當(dāng)復(fù)合維生素組合物使用消 旋α -生育酚時(shí)，其聚山梨酯類助溶劑含量為0. 018g/mL時(shí)其制劑均不能達(dá)到良好的溶解 澄清狀態(tài)，溶液為渾濁液或乳狀液。經(jīng)前期的試驗(yàn)證明，甚至在0. 028g/mL時(shí)仍不太令人滿 意。經(jīng)試驗(yàn)證明，聚山梨酯助溶劑含量達(dá)到0. 029g/mL,制劑就能達(dá)到較好的溶解澄清狀態(tài)， 制劑穩(wěn)定性基本滿足要求。但最令人意外的是當(dāng)聚山梨酯助溶劑含量為0. 035g/mL以上， 制劑的穩(wěn)定性得到顯著提高。通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇聚山梨酯作為組合物添加劑時(shí)，控制聚 山梨酯的含量達(dá)到0. 03g/mL時(shí)，藥品滿足一般需要；當(dāng)達(dá)到0. 035g/mL時(shí)，不僅α-生育酚 的穩(wěn)定性大大改善，與其混合存在的其他維生素類化合物也同時(shí)具有良好的穩(wěn)定性。應(yīng)用于本發(fā)明的聚山梨酯可為聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯 20或其任意混合物。優(yōu)選實(shí)施方式是聚山梨酯80。通過測(cè)定發(fā)現(xiàn)優(yōu)選聚山梨酯含量為大 于 0. 035g/mL 較好，優(yōu)選 0. 035 0. 105g/mL,更優(yōu)選 0. 035 0. 06g/mL,最優(yōu)選 0. 038 0. 05g/mL。在制備注射用制劑時(shí)，在冷凍干燥前需要先配置成溶液，聚山梨酯的用量以該溶 液的體積進(jìn)行投料，在凍干后形成的疏松塊狀物的外觀體積與溶液狀態(tài)時(shí)的體積相同，因 此對(duì)于疏松塊狀物而言此時(shí)聚山梨酯的量仍以體積進(jìn)行計(jì)算。因此，無論組合物是以液體 形式還是以固體形式存在，聚山梨酯的用量均以該組合物當(dāng)前形態(tài)下的體積計(jì)算。
本發(fā)明首先提供了一種復(fù)合維生素水溶液組合物，該組合物用于制備注射用復(fù)合 維生素組合物，其中含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷 酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺或上述化合物的類似物，任選組合 物中含有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該組合物含有消旋α-生育酚和聚山梨酯，其 中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL。其中聚山梨酯可以為聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨 酯40、聚山梨酯20或其混合物，優(yōu)選酯可以為聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山 梨酯20或其混合物，優(yōu)選為聚山梨酯80。聚山梨酯含量為大于0. 035g/mL，優(yōu)選0. 035 0. 105g/mL,更優(yōu)選 0. 035 0. 06g/mL,最優(yōu)選 0. 038 0. 05g/mL。優(yōu)選該水溶液組合物中含有的復(fù)合維生素由維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素 C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺和消旋 α-生育酚組成。具體優(yōu)選的實(shí)施方式是組合物中維生素和聚山梨酯滿足以下比例關(guān)系
維生素A棕櫚酸酯2800 4200IU
維生素D3176 乂264IU
維生素C110 --220mg
四水合輔羧酶5. 0 6. 6mg
核黃素磷酸鈉5. 1 6. 3mg
維生素 4. 9 --6. 6mg
維生素B124. 8 7. 2yg
葉酸332 ^ 720 μ g
右泛醇14. 5 18. Omg
生物素55. 2 82. 8μ g
煙酰胺41. 4 50. 6mg
消旋α-生育酚9. 1 11. 3mg
聚山梨酯150 300mg
本發(fā)明還具體提供了--種注射用復(fù)合維生素組合物，含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物
素、煙酰胺或上述化合物的類似物，其特征在于該組合物含有消旋α-生育酚和聚山梨 酯，以凍干后的疏松塊狀物體積計(jì)算，其中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL，任選組合物中含 有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料。 組合物中的復(fù)合維生素優(yōu)選的方式是由維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、 四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺和消旋 α-生育酚組成。組合物中維生素和聚山梨酯優(yōu)選滿足以下比例關(guān)系
維生素A棕櫚酸酯2800 4200IU
維生素D3176 264IU
維生素C110 )220mg
四水合輔羧酶5. 0 6. 6mg
核黃素磷酸鈉5. 1 6. 3mg
維生素 維生素B12葉酸
4. 9 6. 6mg 4. 8 7· 2μ g 332 720 μ g 14. 5 18. Omg右泛醇生物素?zé)燉０?br> 41. 4 50. 6mg 9. 1 11. 3mg 150 300mg
55. 2 82. 8μ g消旋α -生育酚聚山梨酯本發(fā)明的復(fù)合維生素組合物，可含有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料。例如，可添加穩(wěn)定劑， 穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸乙醇胺之一種或多種，如0.01% (w/v)的依地 酸鈣鈉，0.02% (w/v)的依地酸二鈉，2% (w/v)的龍膽酸乙醇胺，或者上述2種或3種溶液 的混合物。組合物也可含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖 酐70、葡萄糖、甘氨酸之一種或多種；如甘露醇，右旋糖酐40，葡萄糖，甘氨酸單獨(dú)成分作為 賦形劑，或如甘露醇、甘氨酸聯(lián)合使用作為賦形劑；賦形劑用量可以為3% 15% (w/v)，如 4% (w/v)右旋糖酐40，9% (w/v)甘露醇，11% (w/v)甘氨酸等。本發(fā)明的組合物，還可含 PH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑可以為鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉之一種或多種。pH值調(diào) 節(jié)劑為將其溶液調(diào)節(jié)至適宜的PH值，如將pH值調(diào)節(jié)為5. 5 6. 5，為避免調(diào)解過于劇烈，pH 值調(diào)節(jié)劑實(shí)際應(yīng)用多為如所述鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉之一種或多種配制的一定 濃度水溶液，并緩慢加入，如0. lmol/L氫氧化鈉溶液，飽和氫氧化鈉溶液，0. Imol/鹽酸溶 液等。為提高配制效率，也可以取適量PH值調(diào)節(jié)劑將部分原料先行溶解，如取適量0. Imol/ L氫氧化鈉溶液溶解生物素、葉酸等，然后與其他成分溶液混合。本發(fā)明敘述中w/v在其他 醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體時(shí)表示意義指重量/體積。本發(fā)明的組合物可以通過將本發(fā)明提供的復(fù)合維生素水溶液按本領(lǐng)域常規(guī)的制 備凍干制劑的方法制備得到。具體可以按以下方法操作，方法包括以下步驟取維生素A棕櫚酸酯、維生素D3或兩種物質(zhì)的類似物，以及消旋α-生育酚、聚山 梨酯，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，混合使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶 液，備用；取其余各維生素原料或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，分別或合 并與注射用水溶解，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5. 5 6. 5，并與上述脂溶性維生素溶液混合；加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥?；蛘咭部梢园匆韵路椒ú僮鳎椒òㄒ韵虏襟E取維生素A棕櫚酸酯、維生素D3或它們的類似物、消旋α -生育酚、聚山梨酯和任 選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，混合使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備用；取葉酸、生物素或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，加適量氫氧化鈉 溶液溶解，備用；取其余各維生素或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，用注射用水溶 解，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5. 5 6. 5，并與上述兩個(gè)備用液混合，加入活性炭，攪拌，過 濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥。
由于維生素理化性質(zhì)的不穩(wěn)定性，制備過程優(yōu)選在避光條件下進(jìn)行，并盡可能在 配制過程中充惰性氣體以避免氧的影響，如充氮?dú)?；各維生素原料在配制過程中，為提高效 率，可以根據(jù)其不同理化性質(zhì)單獨(dú)配制或部分性質(zhì)類似的合在一起配制，如維生素D3及其 類似物用適量乙醇溶解后加入至維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚或它們的類似物和聚 山梨酯類助溶劑的溶解液中；如葉酸、生物素先用適量PH值調(diào)節(jié)劑(如氫氧化鈉溶液)溶 解備用；維生素B12最后加入至其他各種維生素、賦形劑均配制混合好的溶液中以提高穩(wěn)定 性?；钚蕴坑昧恳话銥?.01% 0. 1% (w/v)；冷凍干燥工藝為一般的工藝，為本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知技術(shù)，可根據(jù)不同的生產(chǎn)設(shè)備、不同的賦形劑等作相應(yīng)調(diào)整。本發(fā)明組合物中含有的活性成分中維生素A棕櫚酸酯及其類似物可以是維生素A的酯，維生素A醇，優(yōu)選維生素A棕 櫚酸酯、維生素A醋酸酯等。維生素D3及其類似物可以是維生素D2、維生素D3及阿法骨化醇等。維生素C及其類似物可以是抗壞血酸及其相應(yīng)的鹽或酯等。四水合輔羧酶及其類似物可以是硫胺素、鹽酸硫胺素、硝酸硫胺素、磷酸硫胺素、 四水合輔羧酶等。核黃素磷酸鈉及其類似物可以是核黃素、核黃素磷酸鈉、核黃素5 ‘_( 二氫磷酸 酯)單鈉鹽二水合物等。維生素 及其類似物可以是鹽酸吡多辛、吡多辛、比多醛、比多胺等。維生素B12及其類似物可以是鈷胺素、氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲鈷胺素和5 ‘_脫氧 腺苷鈷胺素等。右泛醇及其類似物可以是泛酸、泛酸鈉、泛酸鈣、泛醇、右泛醇等。煙酰胺及其類似物可以是煙酰胺、煙酸等。本發(fā)明的復(fù)合維生素組合物主要成分含量測(cè)定方法可按以下方法進(jìn)行1)維生素A棕櫚酸酯、維生素D3與消旋α-生育酚照高效液相色譜法(中國(guó)藥 典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。(避光操作)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑6X 150mm)， 柱溫25°C，以甲醇-乙醇(15 25)為流動(dòng)相A，以乙腈-水(60 5)為流動(dòng)相B，按下列 程序進(jìn)行梯度洗脫時(shí)間(min)流動(dòng)相A(%)i
0. Ol3862
20. OO3862
30. OO1000
40. OO1000
40. 103862
45. OOSTOP 總流速為1. Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為^5nm，理論塔板數(shù)按維生素A棕櫚酸酯峰計(jì)算， 應(yīng)不低于4000，維生素D3峰與消旋α-生育酚峰以及維生素A棕櫚酸酯峰與消旋α -生育 酚峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。維生素D3峰、維生素A棕櫚酸酯峰與消旋α-生育酚峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為0. 8，1. 6。對(duì)照品溶液的制備取維生素D3對(duì)照品約5. 5mg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加正 己烷適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置IOml量瓶中，加正己烷稀釋至 刻度，搖勻，作為維生素D3對(duì)照品儲(chǔ)備液；取維生素A棕櫚酸酯對(duì)照品約21. Omg，精密稱定， 置25ml量瓶中，加正己烷適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為維生素A棕櫚酸酯對(duì) 照品儲(chǔ)備液；精密量取維生素D3對(duì)照品儲(chǔ)備液Iml與維生素A棕櫚酸酯對(duì)照品儲(chǔ)備液5ml， 置50ml量瓶中，另取消旋α -生育酚對(duì)照品約20. %ig，精密稱定，置上述同一量瓶中，加正 己烷適量振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密稱 定，用65%的乙醇50ml分次轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，精密加正己烷25ml，振搖，提取，放 置至上層澄清，取上層澄清液作為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。2)四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素C、煙酰胺、葉酸、右泛醇照高效 液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。(避光操作)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用hertsil 5 μ 0DS2 4. 6Χ 150mm色譜柱，柱溫 400C，以0. 005mol/L戊烷磺酸鈉的0. 1 %磷酸溶液為流動(dòng)相A，以0. 005mol/L戊烷磺酸鈉 的0. 1 %磷酸溶液-乙腈QO 80)為流動(dòng)相B，按下列程序進(jìn)行梯度洗脫時(shí)間(min) 流動(dòng)相A (% ) 流動(dòng)相B (% )0. 0194. 55. 56. 0094. 55. 534. 0070. O30. O39. 0020. O80. O39. 1094. 55. 545. 00STOP總流速為1. Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，理論塔板數(shù)按核黃素磷酸鈉峰計(jì)算應(yīng)不 低于15000，核黃素磷酸鈉峰與葉酸峰之間的分離度應(yīng)大于4.0。四水合輔羧酶峰、維生素 C峰、煙酰胺峰、維生素 峰、右泛醇峰、葉酸峰與核黃素磷酸鈉峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為 0. 11,0. 13,0. 18,0. 36,0. 42，1. 10。對(duì)照品溶液的制備取四水合輔羧酶對(duì)照品約11. 6mg、核黃素磷酸鈉對(duì)照品約 11. 3%ig、維生素 對(duì)照品約11. Omg，精密稱定，置IOml量瓶中，加水適量，振搖使溶解并稀 釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A ；取葉酸對(duì)照品約8. 28mg,精密稱定，置IOOml量瓶中， 加水適量及氫氧化鈉試液少許，振搖使溶解并用水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B ； 取右泛醇對(duì)照品約16. 16mg，精密稱定，置IOml量瓶中，加水適量，振搖使溶解并稀釋至刻 度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液C ；精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A、B各Iml與對(duì)照品儲(chǔ)備液C 2ml, 置50ml量瓶中，另取維生素C對(duì)照品約25. Omg與煙酰胺對(duì)照品約9. 2mg,精密稱定，置上述 同一量瓶中，加水適量振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密稱 定，至50ml容量瓶中，加水適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取溶液5ml，置25ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。3)維生素B12與生物素照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D) 測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用^6汁^15110032 4.6\150111111色譜柱，柱溫 40°C，以0.0015mol/L己烷磺酸鈉-甲醇(83 17)(用磷酸溶液(1 — 10)調(diào)節(jié)pH至 2. 65士0.05)為流動(dòng)相(根據(jù)色譜柱情況可適當(dāng)調(diào)整比例)，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。理論塔板 數(shù)按維生素B12峰計(jì)算應(yīng)不低于1800，生物素峰與維生素B12峰之間的分離度應(yīng)符合要求， 生物素峰與維生素B12峰的相對(duì)保留時(shí)間約為0. 87。對(duì)照品溶液的制備取維生素B12對(duì)照品約18mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加 水適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為維生素B12對(duì)照品儲(chǔ)備液；取生物素對(duì)照品約 20. 7mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量及氫氧化鈉試液少許，振搖使溶解并用水稀釋 至刻度，搖勻，作為生物素對(duì)照品儲(chǔ)備液；精密量取上述兩種儲(chǔ)備液各Iml于IOOml量瓶中， 加水適量稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密 稱定，精密加水5ml，振搖溶解，精密量取:3ml，置IOml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作 為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色 譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
實(shí)施例根據(jù)表7所示處方，制備注射用復(fù)合維生素。實(shí)施例1(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)猓瑪嚢枋谷芙?，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘氨酸，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例2除將甘露醇替換甘氨酸外，其他如實(shí)施例1工藝制備，即得。實(shí)施例3(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢瑁胖脗溆谩?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取右旋糖酐40，加入80°C的水?dāng)嚢枋谷芙?，冷卻，加入取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B12，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0% 氫氧化鈉調(diào)PH至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例4除將聚山梨酯20與聚山梨酯80先混合及甘露醇替換甘氨酸外，其他如實(shí)施例1 工藝制備，即得。實(shí)施例5(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)猓瑪嚢枋谷芙?，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取依地酸二鈉、維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷 酸鈉、維生素B12、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例6除將依地酸二鈉替換成依地酸鈣鈉外，同實(shí)施例5同法制備，即得。實(shí)施例7(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘氨酸、龍膽酸乙醇胺，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例8(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3,加入聚 山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。
實(shí)施例9同實(shí)施例1工藝制備，即得。實(shí)施例10同實(shí)施例5方法制備，即得。實(shí)施例11(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取右旋糖酐40，加入80°C的水?dāng)嚢枋谷芙猓鋮s，加入取維生素C、煙酰胺、四 水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B12、依地酸鈣鈉，加入注射用水?dāng)嚢?溶解，用10%氫氧化鈉調(diào)pH至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例12除將甘氨酸換成葡萄糖外，同實(shí)施例1方法制備，即得。實(shí)施例13(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、維生素D2,加入聚 山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢瑁胖脗溆谩?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例14(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80、聚山梨酯20混合液中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)ρΗ至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例15(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B12、依地酸鈣鈉、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例16處方同實(shí)施例1。(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用? 取葉酸、生物素、維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷 酸鈉、維生素B12、甘氨酸，加入注射用水?dāng)嚢?，?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5. 5 6. 5，備用。(3)將上述(1)、(2)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注射用 水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(4)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例17處方同實(shí)施例2。除將甘露醇替換甘氨酸外，其他同實(shí)施例16制備，即得。實(shí)施例18(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋α-生育酚、維生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素 、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素 B12、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5. 5 6. 5，備用。(4)將上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過濾，補(bǔ)注 射用水至全量，測(cè)定中間體含量、PH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例19、20制備工藝同實(shí)施例18。實(shí)施例21制備工藝除聚山梨酯80替換為聚山梨酉實(shí)施例22制備工藝除聚山梨酯80替換為聚山梨酉實(shí)施例23制備工藝除聚山梨酯80替換為聚山梨酉實(shí)施例M制備工藝同實(shí)施例18。穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)方法將被測(cè)樣品在某一環(huán)境中放置，測(cè)定其放置后不同時(shí)間的各主藥成分含量，并同 時(shí)觀察其外觀等指標(biāo)，以初始0天的檢測(cè)結(jié)果為100%作為參比，計(jì)算放置后樣品的含量。
旨20外，其他同實(shí)施例18。 旨40外，其他同實(shí)施例20。 旨60外，其他同實(shí)施例20。
14
1.高溫50°C試驗(yàn)將樣品在高溫50°C的條件下放置30天進(jìn)行考察。表1-150°C放置30天試驗(yàn)含量結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合維生素水溶液組合物，含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合 輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺或上述化合物的 類似物，任選組合物中含有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該組合物含有消旋α-生育 酚和聚山梨酯，其中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合維生素水溶液組合物，其特征在于所述的聚山梨酯含 量為大于0. 035g/mL,優(yōu)選0. 035 0. 105g/mL,更優(yōu)選0. 035 0. 06g/mL,最優(yōu)選0. 038 0.05g/mLo
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合維生素水溶液組合物，其特征在于所述的聚山梨 酯為聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20或其混合物，優(yōu)選為聚山梨酯80。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的復(fù)合維生素水溶液組合物，其特征在于所述組合物 中含有的復(fù)合維生素由維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸 鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺和消旋α-生育酚組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的復(fù)合維生素水溶液組合物，其特征在于所述組合物 中維生素和聚山梨酯滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯2800 4200IU維生素D3176 264IU維生素C110 )220mg四水合輔羧酶5. 0 6. 6mg核黃素磷酸鈉5. 1 6. 3mg維生素 4. 9 6. 6mg維生素B124. 8 7. 2yg葉酸332 720 μ g右泛醇14. 5 --18. Omg生物素55. 2 --82. 8μ g煙酰胺41. 4 -一 50. 6mg消旋α-生育酚9. 1 -一 11. 3mg聚山梨酯150 300mg
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)復(fù)合維生素水溶液組合物的用途，其特征在于所述復(fù)合維生 素水溶液組合物用于通過冷凍干燥工藝制備注射用復(fù)合維生素組合物。
7.—種注射用復(fù)合維生素組合物，含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合 輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺或上述化合物的 類似物，其特征在于該組合物含有消旋α -生育酚和聚山梨酯，其中聚山梨酯的用量大于 0. 03g/mL，任選組合物中含有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7-10之一所述的注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山 梨酯含量為大于0. 035g/mL,優(yōu)選0. 035 0. 105g/mL,更優(yōu)選0. 035 0. 06g/mL,最優(yōu)選 0.038 0. 05g/mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨 酯為聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20或其混合物，優(yōu)選為聚山梨酯80。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述組合物中含有的復(fù)合維生素由維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維 生素 、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺和消旋α -生育酚組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-11之一所述的注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述組合 物中維生素和聚山梨酯滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯2800 4200IU維生素D3176 264IU維生素C110 )220mg四水合輔羧酶5. 0 6. 6mg核黃素磷酸鈉5. 1 6. 3mg維生素 4. 9 6. 6mg維生素B124. 8 7. 2yg葉酸332 720 μ g右泛醇14. 5 --18. Omg生物素55. 2 --82. 8μ g煙酰胺41. 4 -w 50. 6mg消旋α-生育酚9. 1 -w 11. 3mg聚山梨酯150 300mg
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11之一所述的注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī) 學(xué)上可接受的輔料包括穩(wěn)定劑和/或賦形劑，穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸 乙醇胺之一種或多種；賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、 甘氨酸之一種或多種。
13.一種注射用復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的注射用復(fù)合維生素組合物是 使用權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)復(fù)合維生素水溶液組合物冷凍干燥制備得到。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-12之一所述的注射用復(fù)合維生素組合物的制備方法，該方法包括 將權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)水溶液進(jìn)行冷凍干燥的過程。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的注射用復(fù)合維生素組合物的制備方法包括以下步驟取維生素A棕櫚酸酯、維生素1)3或兩種物質(zhì)的類似物，以及消旋α -生育酚、聚山梨酯， 和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，混合使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備 用；取其余各維生素原料或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，分別或合并與 注射用水溶解，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ρΗ值5. 5 6. 5，并與上述脂溶性維生素溶液混合；加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥。
16.根據(jù)權(quán)利要求14之一所述的穩(wěn)定的注射用復(fù)合維生素組合物的制備方法，包括以 下步驟取維生素A棕櫚酸酯、維生素D3或它們的類似物、消旋α-生育酚、聚山梨酯和任 選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，混合使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備用；取葉酸、生物素或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，加適量氫氧化鈉溶液 溶解，備用；取其余各維生素或它們的類似物，和任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，用注射用水溶解，用 PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ρΗ值5. 5 6. 5，并與上述兩個(gè)備用液混合，加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備穩(wěn)定的復(fù)合維生素組合物的水溶液，以及復(fù)合維生素組合物注射劑及其制備方法。組合物中含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺等11種維生素或它們的類似物和消旋α-生育酚、聚山梨酯及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料經(jīng)冷凍干燥工藝制備而成，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的組合物具有更好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/23GK102068453SQ201010273979
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者劉烽, 張勇, 胡軍, 谷景斌 申請(qǐng)人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司