專利名稱：Exendin-4緩釋微球及其注射劑和該緩釋微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及包含促胰島素分泌素 (Exendin-4)的長(zhǎng)效緩釋微球，以及該緩釋微球的制備方法和由該緩釋微球制得的注射劑。
背景技術(shù)：
據(jù)流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)目前全球糖尿病患者總數(shù)已逾1. 2億，其中90%左右為II型糖尿病，而此數(shù)字還將不斷上漲，估計(jì)到2025年，世界范圍將有3億人患上糖尿病。由此可見，治療糖尿病藥物的市場(chǎng)不僅巨大而且仍有極大的開發(fā)空間。促胰島素分泌素(Exendin-4)是從大毒蜥口腔分泌物中分離出來(lái)的一種39個(gè)氨基酸的多肽，其氨基酸序列與類胰高血糖素肽(glucagon-like peptide,GLP-1)有53%的同源性，并在多種動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了與GLP-I類似的抗糖尿病作用。但與GLP-I不同， exendin-4進(jìn)入體內(nèi)后不受二肽酶分解的影響，因此半衰期比GLP-I明顯延長(zhǎng)(Mciire E 等· Pharmacology&Therapeutics 2007(113)546-593)。Exendin-4 通過(guò)刺激胰島 β 細(xì)胞的增殖與分化，降低胃排空的速率，促進(jìn)飽食感等機(jī)制達(dá)到降低、控制血糖的作用，在治療2 型糖尿病方面具有廣闊的前景。目前國(guó)外開發(fā)的類似藥物是美國(guó)Amylin公司和Lilly公司合作開發(fā)的 Exenatide (合成促胰島素分泌素)。促胰島素分泌素還可以利用基因工程方法制備(例如，參見ZL 200410052039. 4)通過(guò)人工合成exendin-4的DNA序列，然后將序列插入到表達(dá)質(zhì)粒pET3h(+)，再轉(zhuǎn)化大腸桿菌DH5ci構(gòu)建而成。這樣制得的產(chǎn)品存放在低溫下、1 8°C )是穩(wěn)定的。與現(xiàn)有的降糖藥相比，exendin-4最大的優(yōu)勢(shì)在于其獨(dú)特的作用機(jī)制，它可以在高血糖時(shí)刺激胰島素的分泌，而低血糖時(shí)不刺激胰島素的分泌，這樣就有效防止了低血糖的發(fā)生，大大提高了用藥的安全性，減少了胰島素的用量，有效改善了患者的生活質(zhì)量及用藥危險(xiǎn)性。Exendin-4的氨基酸序列為His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met GluGlu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro SerSer Gly Ala Pro Pro Pro Ser簡(jiǎn)寫為HGEGTFTSDLSKQMEEEAVR LFIEffLKNGGPSSGAPPPS藥物控制釋放體系是指將藥物制成一定的劑型，控制藥物在人體內(nèi)的釋放度，使藥物按照設(shè)計(jì)的劑量、在要求的時(shí)間范圍內(nèi)以一定的速度在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到治療疾病的目的。這種藥物釋放系統(tǒng)包括可注射的油、乳液、懸浮液、脂質(zhì)體、微粒(微囊或微球)、 植入或凝膠系統(tǒng)等(Baker R W 等.Plenmu, NewYork, 1974，15-71)。近年來(lái)生物可降解的高分子材料廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)多肽類藥物長(zhǎng)效緩釋微球的制備，以生物可降解材料作載體的緩釋微球注射制劑，順應(yīng)了制劑學(xué)向長(zhǎng)效、高效、低毒發(fā)展的方向，已成為三十年來(lái)藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。緩釋微球注射制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)①與普通注射劑相比，長(zhǎng)效注射微球顯著延長(zhǎng)給藥間隔，大大提高了病人用藥的依從性；②可以持續(xù)維持最低有效濃度，因而可以減少總的給藥劑量，減輕某些副作用。如亮丙瑞林微球的給藥劑量可減少至每日給藥劑量的1/4 1/8 ；③生物可降解微球注射劑不需手術(shù)植入， 僅肌肉注射，釋藥后載體可生物降解，其降解物被機(jī)體吸收，克服了以往植入劑使用上的不便，為患者提供了一種很好的給藥方式。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是由丙交酯(LA)和乙交酯(GA)兩種單體在催化劑的作用下聚合而成的高分子共聚物。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性，在生物體內(nèi)可以降解成乳酸、水和二氧化碳(Anderson JM Shive MS. Adv Drug Deliv Revl997, 28(1) :5- )，參與體內(nèi)的新陳代謝，在體內(nèi)不會(huì)引起任何毒性反應(yīng)，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)組織工程(Okada, H. Adv. Drug Deliver. Rev. 1997，28，43)，如藥物控制釋放體系、生物體吸收縫合材料、骨科固定及組織修復(fù)材料等。該材料已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為藥用高分子輔料使用。如iTakeda公司的亮丙瑞林微球Lupron Depot, Debiopharm公司的曲普瑞林微球 Trelstar D印ot和Novartis公司的奧曲肽微球Sandostatin D印ot等。將藥物經(jīng)PLGA包埋，制成緩釋微球，可以提高藥物的生物利用率，減少給藥次數(shù)和藥量，減輕患者的痛苦，最大限度減少藥物對(duì)全身特別是肝、腎的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種exendin-4緩釋微球。本發(fā)明的目的還在于提供一種由所述exendin-4緩釋微球制得的注射劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種exendin-4緩釋微球的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種exendin-4緩釋微球，包含(1)內(nèi)水相，該內(nèi)水相包含exendin-4 ；(2)包封所述內(nèi)水相的中油相，該中油相包含聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)；以及(3)包封所述中油相的外水相，該外水相包含聚乙烯醇(PVA)；其中所述 exendin-4、PLGA、PVA 的重量配比為(22-44) (1000-20000) (2000-30000)。優(yōu)選地，PJf 述exendin-4, PLGA, PVA的重量配比為 33 (1800-17200) (2500-20000)。優(yōu)選地，所述exendin-4緩釋微球的粒徑為40 100 μ m。優(yōu)選地，所述中油相中PLGA的分子量為5000 100000，其中聚乳酸與聚羥基乙酸的質(zhì)量百分比為25 75 85 15 ；更優(yōu)選地，所述PLGA的分子量為6000，其中聚乳酸與聚羥基乙酸的質(zhì)量百分比為40 60 60 40。優(yōu)選地，exendin-4為通過(guò)基因重組或人工合成的方法制備的。本發(fā)明還提供一種注射劑，其是將本發(fā)明所述的exendin-4緩釋微球，通過(guò)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員已知的注射劑制備方法制得的。本發(fā)明還提供一種exendin-4緩釋微球的制備方法，該方法包括下列步驟1)將exendin-4溶解或混懸于pH為5至7的緩沖水溶液中，制得內(nèi)水相溶液；2)將PLGA溶解于有機(jī)溶劑中，制得中油相溶液；3)將PVA溶解于pH為5至7的緩沖水溶液中，制得外水相溶液；
4)制備初乳(一次乳化)將步驟1)中的內(nèi)水相溶液加入到步驟2)中的中油相溶液中，進(jìn)行乳化，制得初乳；5)制備復(fù)乳(二次乳化)將步驟4)制得的初乳在攪拌條件下加入到步驟3)中的外水相溶液中，進(jìn)行第二次乳化，制得復(fù)乳；6)溶劑揮發(fā)使有機(jī)溶劑揮發(fā)，得到本發(fā)明硬化exendin-4緩釋微球。制得的微球采用離心法收集，用注射用水洗滌微球，然后用少量水懸浮后凍干，于干燥器中保存。微球長(zhǎng)期不用時(shí)，需放置于4°C保存。優(yōu)選地，在制備內(nèi)水相溶液的所述步驟1)中，還加入下列物質(zhì)中的一種或多種 0. 5% 10% (g/ml)的甘氨酸、0. 10% (g/ml)的聚乙烯醇、0. 10% (g/ml)的海藻糖、0.5% 10% (g/ml)的碳酸鋅、和0.001% 1.0% (g/ml)的吐溫20，以增加重組 exendin-4在包封和/或釋放時(shí)的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述步驟2)中的中油相溶液中的PLGA分子量為5000 100000，其中聚乳酸與聚羥基乙酸的質(zhì)量百分比為25 75 85 15;更優(yōu)選地，所述PLGA的分子量為 6000，其中聚乳酸與聚羥基乙酸的質(zhì)量百分比為40 60 60 40。優(yōu)選地，所述步驟幻中的中油相溶液的有機(jī)溶劑為二氯甲烷(DCM)、或是二氯甲烷和乙酸乙酯(EA)的混合液，其中DCM和EA的體積比為60 40 100 0。優(yōu)選地，其中所述步驟1)中的內(nèi)水相溶液與所述步驟2、中的中油相溶液的體積比為2 10 100。優(yōu)選地，所述步驟3)中制得的外水相溶液中PVA的濃度為0. 1 % 5% (g/ml)。優(yōu)選地，在制備外水相溶液的所述步驟幻中，還加入一種或多種濃度為0 10% (g/ml)無(wú)機(jī)鹽，以增加重組exendin-4的包封率，其中無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選為NaCl。優(yōu)選地，在制備初乳的步驟4)中，乳化方法為采用間歇式超聲(135W，40KHz)法進(jìn)行乳化，超聲的總時(shí)間為1 4分鐘；或是采用攪拌方式乳化。優(yōu)選地，在制備復(fù)乳的步驟5)中，乳化方法為高速攪拌，攪拌速度為1000 4000rpm，乳化時(shí)間為1 5分鐘。優(yōu)選地，在溶劑揮發(fā)的步驟6)中，使有機(jī)溶劑揮發(fā)采用的方法為攪拌法，其中攪拌速度為400-600rpm，溫度為室溫，溶劑揮發(fā)時(shí)間為3 4小時(shí)。本發(fā)明Exendin-4緩釋微球的制備方法如圖1所示。本發(fā)明所制備微球表面光滑，外觀均勻，顆粒規(guī)則無(wú)粘連，平均粒徑在40 100 μ m，載藥量、包封率高，緩釋期在30天左右，可生物降解，生物相容性好，可用于皮下、 肌肉等非靜脈形式給藥。Exendin-4給藥的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍為每人每天10-20 μ g(微克)。因此，使用本發(fā)明所述的Exendin-4緩釋微球治療2型糖尿病時(shí)，可每周給藥一次或每?jī)芍芙o藥一次，優(yōu)選給藥量為每人每周一次1-140 μ g exendin-4，更優(yōu)選為每人每周一次10-100 μ g exendin-4。


圖1. Exendin-4緩釋微球的制備方法流程圖。圖2. Exendin-4緩釋微球體外釋放度累積釋放曲線圖。圖3.載有exendin-4的PLGA微球的掃描電鏡照片。
圖4.各試驗(yàn)組給藥后db/db小鼠血糖的變化情況。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
的描述并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例中Exendin-4為自制生產(chǎn)，其制備工藝參見中國(guó)專利200410052039. 4 ；其余試劑均為商購(gòu)PLGA,購(gòu)于濟(jì)南岱罡生物科技有限公司，批號(hào)20080625，分子量6000 ；PVA，購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)T20071227，分子量1750 ；NaCl，購(gòu)于廣州市金華大化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20080701 ；甘氨酸，購(gòu)于上海源聚生物科技有限公司，批號(hào)200407 ；二氯甲烷，購(gòu)于廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心，批號(hào)20061107。實(shí)施例中涉及粒徑、包封率、載藥量的測(cè)定，參考文獻(xiàn)“唐佩福，等，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2緩釋微球的制備與評(píng)價(jià)，中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(6) 1001-1004”中的測(cè)定方法。實(shí)施例1 將0. Iml濃度為8. 25mg/ml的exendin-4溶液(0. 02M磷酸鹽緩沖液，PH6. 5)加到 4. 3ml濃度為100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液中，將上述混合液在冰浴條件下超聲(135W， 40KHz)乳化2分鐘，得到ff/Ο乳液。將該乳狀液滴加到IOOml #0.5% (g/ml)PVA的0. 02M 磷酸鹽緩沖液(PH6.…中，以2000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌3分鐘制得W/0/W乳狀液，然后將轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)至600rpm，室溫下攪拌3-4h，除去有機(jī)溶劑，微球固化后離心收集，雙蒸水洗滌三次，冷凍干燥，低溫保存。所得微球平均粒徑為56 μ m,包封率為87.5%，載藥量為0. 67 % (g/g)。實(shí)施例2 將0. 2ml濃度為8. 25mg/ml的exendin-4溶液(0. 02M磷酸鹽緩沖液，PH6. 5)加到 4. 2ml濃度為100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液中，將上述混合液在冰浴條件下超聲(135W， 40KHz)乳化2分鐘，得到ff/Ο乳液。將該乳狀液滴加到IOOml #0.5% (g/ml)PVA和5% (g/ml)NaCl的0. 02M磷酸鹽緩沖液(ρΗ6· 5)中，以2000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌3分鐘制得W/0/ W乳狀液，然后將轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)至600rpm，室溫下攪拌3_4h，除去有機(jī)溶劑，微球固化后離心收集，雙蒸水洗滌三次，冷凍干燥，低溫保存。所得微球平均粒徑為58. 4 μ m，包封率為85. 4%，載藥量為0. 63% (g/g)。實(shí)施例3 將0. 4ml 濃度為 8. 25mg/ml 的 exendin-4 溶液(含 3 % (g/ml)甘氨酸的 0. 02M 磷酸鹽緩沖液，PH6. 5)加到4. Oml濃度為lOOmg/mlPLGA的二氯甲烷溶液中，將上述混合液在冰浴條件下超聲(135W，40KHz)乳化2分鐘，得到W/0乳液。將該乳狀液滴加到IOOml含 0. 5% (g/ml)PVA的0. 02M磷酸鹽緩沖液(PH6. 5)中，以2000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌3分鐘制得W/ Ο/ff乳狀液，然后將轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)至600rpm，室溫下攪拌3_4h，除去有機(jī)溶劑，微球固化后離心收集，雙蒸水洗滌三次，冷凍干燥，低溫保存。
所得微球平均粒徑為72 μ m,包封率為78. 1 %，載藥量為0. 59 % (g/g)。實(shí)施例4 將0. 8ml 濃度為 8. 25mg/ml 的 exendin-4 溶液(含 3 % (g/ml)甘氨酸的 0. 02M 磷酸鹽緩沖液，PH6. 5)加到3. 6ml濃度為lOOmg/mlPLGA的二氯甲烷溶液中，將上述混合液在冰浴條件下超聲(135W，40KHz)乳化2分鐘，得到W/0乳液。將該乳狀液滴加到IOOml含 0. 5% (g/ml)PVA 和 5% (g/ml)NaCl 的 0. 02M 磷酸鹽緩沖液(pH6. 5)中，以 2000rpm 的轉(zhuǎn)速攪拌3分鐘制得W/0/W乳狀液，然后將轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)至600rpm，室溫下攪拌3_4h，除去有機(jī)溶劑，微球固化后離心收集，雙蒸水洗滌三次，冷凍干燥，低溫保存。所得微球平均粒徑為80. 3 μ m,包封率為72.9%，載藥量為0. 52 % (g/g)。以上實(shí)施例1-4的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的exendin-4緩釋微球隨著PLGA含量的增加，微球的平均粒徑降低，同時(shí)，包封率和載藥量提高。實(shí)施例5 分別精密稱取實(shí)施例1-4制備的微球50mg，置于容積為5ml聚丙烯管中，并加入釋放介質(zhì)(PH7.4的磷酸鹽緩沖液)2ml。將聚丙烯管置于恒溫水浴震蕩器中，在37°C和75rpm 的條件下恒溫震蕩，于0、1、2、3、5、7、10、14、18、21、25、28、35天取樣取樣時(shí)將聚丙烯管取出，5000rpm離心10分鐘，取上清液Iml作為供試液。取樣后，棄去聚丙烯管中剩余的上清液，再添加空白釋放介質(zhì)(PH7. 4的磷酸鹽緩沖液)2ml，然后將聚丙烯管放入恒溫水浴振蕩器繼續(xù)震蕩。用HPLC分別測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)供試液中exendin-4的濃度，計(jì)算exendin-4累積釋放度。試驗(yàn)結(jié)果見表1和圖2。 表lExendin-4緩釋微球體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間(天)累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％) X±SD(n=3)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4111.512.017.719.2223.823.924.625.5326.926.729.727.2427.228.132.831.6531.132.539.240.5734.838.345.645.01059.2554.860.562.81468.0564.570.773.31877.9774.681.182.22285.1284.789.391.92889.9891.594.895.2 以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的exendin-4緩釋微球可以有效延緩exendin-4的釋放速度，在第觀天累計(jì)釋放達(dá)到90%，具有長(zhǎng)效緩釋的效果；且隨著微球粒徑的減小、包封率的提高，釋放速度減慢。
實(shí)施例6 將實(shí)施例3制備的exendin-4緩釋微球放在貼有雙面膠的金屬小柱上，噴金制成掃描電鏡標(biāo)本，在掃描電鏡下觀察其外形，見圖3(標(biāo)尺為100 μ m)。掃描電鏡結(jié)果顯示本發(fā)明的exendin-4緩釋微球表面光滑，外觀均勻，顆粒規(guī)則無(wú)粘連。實(shí)施例7 :Exendin-4緩釋微球的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)施例3制備的exendin-4緩釋微球，使用注射用水溶解。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6周齡的db/db小鼠，共30只。實(shí)驗(yàn)分組將30只小鼠隨機(jī)分為5組，即Exendin-4對(duì)照組(exendin-4給藥量0. 2 μ g/kg，每天給藥一次，簡(jiǎn)稱對(duì)照組)；PLGA微球組(無(wú)exendin-4，每周給藥一次，簡(jiǎn)稱微球組)；Exendin-4微球大劑量組(exendin-4給藥量4 μ g/kg,每?jī)芍芙o藥一次，簡(jiǎn)稱大劑量組)；Exendin-4微球中劑量組(exendin-4給藥量2 μ g/kg,每?jī)芍芙o藥一次，簡(jiǎn)稱中劑量組)；Exendin-4微球小劑量組(exendin-4給藥量1 μ g/kg,每?jī)芍芙o藥一次，簡(jiǎn)稱小劑
量組)。實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在溫度25°C、相對(duì)濕度60%、自由飲水、定時(shí)定量的環(huán)境中飼養(yǎng)一周，然后皮下注射給藥，每次給藥前禁食4小時(shí)。給藥后于0h、8h、ld、3d、5d、7d、10d、 13d、16d、20d、25d、30d取小鼠尾靜脈血進(jìn)行快速血糖測(cè)定(所用血糖儀及血糖試紙均為強(qiáng)生公司生產(chǎn))。實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見圖4，其中exendin-4微球組均可明顯降低血糖；與對(duì)照組相比， exendin-4微球組降低血糖稍遲，但8小時(shí)左右即可達(dá)到顯著降低血糖的作用，之后血糖一直維持在正常水平，三個(gè)劑量組之間沒有顯著差異；微球組的動(dòng)物血糖沒有明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種exendin-4緩釋微球，包含(1)內(nèi)水相，該內(nèi)水相包含exendin-4；(2)包封所述內(nèi)水相的中油相，該中油相包含分子量為5000 100000的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)；以及(3)包封所述中油相的外水相，該外水相包含聚乙烯醇(PVA)；其中所述exendin-4、PLGA、PVA 的重量配比為 02-44) (1000-20000) (2000-30000 )；并且所述exendin-4緩釋微球的粒徑為40 100 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的exendin-4緩釋微球，其中所述exendin-4、PLGA,PVA的重量配比為 33 (1800-17200) (2500-20000)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的exendin-4緩釋微球，其中所述中油相中PLGA的分子量為 6000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的exendin-4緩釋微球，其中所述exendin-4為通過(guò)基因重組或人工合成的方法制備的。
5.一種由權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的exendin-4緩釋微球制得的注射劑。
6.一種權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的exendin-4緩釋微球的制備方法，該方法包括下列步驟1)將exendin-4溶解或混懸于pH為5至7的緩沖水溶液中，制得內(nèi)水相溶液；2)將PLGA溶解于有機(jī)溶劑中，制得中油相溶液；3)將PVA溶解于pH為5至7的緩沖水溶液中，制得外水相溶液；4)將步驟1)中的內(nèi)水相溶液加入到步驟幻中的中油相溶液中，進(jìn)行乳化，制得初乳；5)將步驟4)制得的初乳在攪拌條件下加入到步驟幻中的外水相溶液中，進(jìn)行第二次乳化，制得復(fù)乳；6)使有機(jī)溶劑揮發(fā)，制得硬化exendin-4緩釋微球。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述步驟幻中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、或是二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述步驟4)中的乳化方法為間歇式超聲法，超聲頻率40KHz，超聲總時(shí)間為1 4分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述步驟幻中的乳化方法為高速攪拌法，攪拌速度為1000 4000rpm，乳化時(shí)間為1 5分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含exendin-4的緩釋微球，該緩釋微球經(jīng)乳化交聯(lián)技術(shù)而得到，為W/O/W的結(jié)構(gòu)，其中內(nèi)水相包含主藥exendin-4，中油相包含聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，外水相包含聚乙烯醇(PVA)。所獲得的微球表面光滑，粒徑在40～100μm之間；微球載藥量在0.4-0.8％之間。本發(fā)明還涉及由該緩釋微球制得的注射劑。本發(fā)明還涉及該緩釋微球的制備方法。該緩釋微球具有載藥量高，包封率高，釋放速率穩(wěn)定，持續(xù)釋放時(shí)間長(zhǎng)(4周以上)以及可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，這樣可以明顯減少給藥次數(shù)，避免用藥前后的手術(shù)植入和取出，從而利于臨床應(yīng)用，大大提高了患者的依從性，從而達(dá)到長(zhǎng)效抗糖尿病的治療作用。
文檔編號(hào)A61K38/17GK102370624SQ20101025753
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者付四海, 何凱, 葉學(xué)君, 張仁懷, 楊立明, 汪猜, 王為, 陽(yáng)勇, 韓為躍 申請(qǐng)人:東莞太力生物工程有限公司