專利名稱：一種含吡非尼酮的藥物組合物及其制備方法
一種含吡非尼酮的藥物組合物及其制備方法本發(fā)明涉及一種吡非尼酮藥用組合物以及此種組合物的制備方法。 技術背景特發(fā)性肺纖維化(I P F)是遍及全世界的常見病，近10年發(fā)病率及病死率者升 高，據(jù)估計，美國、歐洲和日本三地遭受I P F折磨的病人人數(shù)大約在22萬左右，其中美國 就有9萬名I P F患者。I P F的流行程度可以與慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并 論。本病是一種持續(xù)發(fā)展疾病。繼發(fā)性肺纖維化發(fā)展則較為緩慢，由外因引起者去除病因 后肺纖維化可停止發(fā)展。肺纖維化是呼吸系統(tǒng)的疾病，除了肺臟本身間質(zhì)性疾病的纖維化 外，許多其它系統(tǒng)的疾病損傷肺間質(zhì)，都可形成肺纖維化，如風濕免疫類疾病、藥物性疾病、 放射性疾病、職業(yè)和環(huán)境性疾病等，這些疾病在發(fā)展過程中損傷肺臟，傷及肺間質(zhì)，導致肺 泡持續(xù)性損傷，出現(xiàn)肺纖維化。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明的、慢性、進行性肺間質(zhì)性病變?，F(xiàn)代醫(yī)學 認為系自身免疫性疾病。近年來發(fā)病率及病死率不斷上升，其病因及發(fā)病機制迄今不明確。 臨床表現(xiàn)為輕度干咳、胸悶、喘息及進行性呼吸困難為特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病 預后不良，臨床缺乏特效療法。目前治療IPF首選藥物是糖皮質(zhì)激素，其次是免疫抑制劑和 中草藥，而長期應用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，可導致嚴重的不良反應，甚至加快死亡。隨 著人口的老齡化和診斷技術的改進，預計患IPF的病人人數(shù)將會大幅度增加。IPF病人的5 年存活率僅為20 %，這一比例要低于包括非何杰金氏病、結腸直腸癌、前列腺癌和乳腺癌在 內(nèi)的許多贅生性疾病。目前，市場上還沒有專門用于治療IPF的藥物銷售。經(jīng)過不斷研究探索，目前發(fā)現(xiàn)吡啶酮類化合物在對抗纖維化方面有較好的表現(xiàn)， 一種新的抗纖維化化合物5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。目前國內(nèi)仍未見吡非尼酮上市銷售。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吡非尼酮藥用組合物及其組合物的制備方法。本發(fā)明人試制時意外的發(fā)現(xiàn)制備吡非尼酮片劑時，崩解劑選用部分內(nèi)加，部分外 加的方法，片劑溶出速度能極大的提高。日本處方中選用乳糖水合物作為稀釋劑，乳糖作為一種常規(guī)藥用輔料，流動性、壓 縮性較好，適用于引濕性較強的藥物壓片。但考慮到本品為長期給藥，加入乳糖有可能對部 分乳糖不耐受人群帶來不良反應，且本品引濕性實驗測定結果表明，24小時RH80%濕度條 件下，吸濕增重不超過0.3%。故放棄選用乳糖作為本品稀釋劑。微晶纖維素作為目前常 用的一種多用途的藥物輔料，常用于作為稀釋劑，另外還用于作為片劑粘合劑、潤滑劑、崩 解劑。故選用微晶纖維素作為本品的稀釋劑。取吡非尼酮Ig與微晶纖維素0.5g，混合，置 60°C放置，分別5天、10天考察混合后有關物質(zhì)及含量變化，與0天測定結果比較，同法考察 乳糖，結果見表0天5天10天
乳糖外觀性狀 類白色粉末類白色粉末類白色粉末
有關物質(zhì) 0.33%(0.15%)0.31%(0.14%)0.31%(0.15%)
含量0.663 lmg/mg0.6668mg/mg0.6642mg/mg
微晶纖維外觀性狀 類白色粉末類白色粉末類白色粉末
素有關物質(zhì) 0.16%(0.05%)0.16%(0.05%)0.15%(0.05%)
含量0.6654mg/mg0.6656mg/mg0.6672mg/mg同法考察羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂混合后，穩(wěn)定性良 好，有關物質(zhì)無明顯變化，含量測定結果表明，吡非尼酮含量未降低。表明吡非尼酮與各輔 料穩(wěn)定性良好。各輔料處方量考察，微晶纖維素加入量為主藥12. 5% 50%時，均可順利壓制成片，隨微晶纖維素加 入量增大，片劑成型性變好。但輔料作為額外添加物，本著最小加入量原則，可選用25%加 入量作為本品微晶纖維素加入。羧甲基淀粉鈉加入量2-10%時，崩解時間隨加入量增加，有明顯的減少，10-20% 時，羧甲基淀粉鈉對崩解時間影響很小。外加羧甲基淀粉鈉，片劑崩解時間明顯減少，當加 入量過大時，粉塵量較大，故應控制外加量在5%左右。純內(nèi)加時，片劑崩解度亦可符合規(guī) 定，考慮到包衣可一定程度影響到崩解時限，故宜外加部分羧甲基淀粉鈉加速崩解。羥丙甲纖維素加入量增多，崩解時間有一定增大，0.5%加入量時細粉略多，選用 1% -1.5%加入量較好。硬脂酸鎂加入量應不少于0.25%，選擇0.5% -1%為宜經(jīng)考察，本品微晶纖維素加入量25%，羧甲基淀粉鈉加入量2-10%，采用內(nèi)外各 加一半，羥丙甲纖維素加入量選用1 % -1. 5 %，硬脂酸鎂應加入.0. 5 % -1 %。各輔料按 以上加入量制備顆粒，所得顆粒壓片性能良好。確定處方吡非尼酮200g、羧甲基淀粉鈉 20g (10g+10g)、微晶纖維素56g、羥丙甲纖維素6g、硬酯酸鎂3g、加入適量蒸餾水，制成1000 片各輔料比例符合要求。(生產(chǎn)工藝取羧甲基淀粉鈉置105°C干燥5小時，稱取處方量一 半羧甲基淀粉鈉和處方量的吡非尼酮、微晶纖維素分別粉碎，分別過80目篩，將粉碎好的 原輔料按處方量稱取混合均勻，用蒸餾水將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-6(TC干燥， 過20目篩整粒，加入處方量硬酯酸鎂及剩余羧甲基淀粉鈉，終混，測中間體含量，定片重， 壓片)取本處方制得的片劑與日本吡非尼酮片(Pirespa)比較，具有以下優(yōu)點1.溶出速度快，能夠快速達到較高濃度，利于藥效發(fā)揮。2.選用微晶纖維素作為本品的填充劑，有效減少由于乳糖引起的人體不耐受等不 良反應。本發(fā)明的吡非尼酮片的制備方法是通過下面步驟實現(xiàn)的；
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稱取IOg羧甲基淀粉鈉置105°C干燥5小時備用；稱取IOg羧甲基淀粉鈉和處方 量的吡非尼酮、乳糖分別粉碎，分別過80目篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取混合 均勻備用；加蒸餾水將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒，加入 處方量硬酯酸鎂及IOg羧甲基淀粉鈉，終混；測中間體含量，定片重，壓片；對上述素片進行 包衣(包衣層增重3 5%)。本發(fā)明的吡非尼酮片可以用于特發(fā)性肺纖維癥的治療。通常，成人吡非尼酮初期 用量1次200mg，l日3次(1日600mg)飯后經(jīng)口給藥，根據(jù)患者的狀態(tài)每次逐漸增加200mg， 最大增至1次600mg(l日1800mg)。此外，隨癥狀適宜增減。本品制備的吡非尼酮片中，為符合其用藥特點，每1制劑單位吡非尼酮含量可為 0. lg、0. 2g、0. 4g、0. 6g。具體可見實施例說明
具體實施例方式實施例1 吡非尼酮片制備(0. 2g/片)處方吡非尼酮 200g微晶纖維素 56g羧甲基淀粉納20g羥丙甲纖維素6g硬脂酸鎂3g_1000 片稱取20g羧甲基淀粉鈉和處方量的吡非尼酮、微晶纖維素分別粉碎，分別過80目 篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取混合均勻備用；用蒸餾水將物料制軟材，用20目 篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒，加入處方量硬酯酸鎂，終混；測中間體含量，定片 重，壓片；對上述素片進行包衣(包衣層增重3 5% )實施例2 吡非尼酮片制備(0. 2g/片)處方吡非尼酮200g微晶纖維素56g羧甲基淀粉納 10g+10g羥丙甲纖維素 6g硬脂酸鎂3g_1000 片稱取IOg羧甲基淀粉鈉置105°C干燥5小時備用；稱取IOg羧甲基淀粉鈉和處方量 的吡非尼酮、微晶纖維素分別粉碎，分別過80目篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取 混合均勻備用；加蒸餾水將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒， 加入處方量硬酯酸鎂及IOg羧甲基淀粉鈉，終混；測中間體含量，定片重，壓片；對上述素片 進行包衣(包衣層增重3 5% )實施例3 吡非尼酮片制備(0. 4g/片)處方吡非尼酮400g
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微晶纖維素112g羧甲基淀粉鈉20g+20g羥丙甲纖維素I2g硬脂酸鎂6g_1000 片稱取20g羧甲基淀粉鈉置105°C干燥5小時備用；稱取20g羧甲基淀粉鈉和處方 量的吡非尼酮、乳糖分別粉碎，分別過80目篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取混合 均勻備用；加蒸餾水將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒，加入 處方量硬酯酸鎂及20g羧甲基淀粉鈉，終混；測中間體含量，定片重，壓片；對上述素片進行 包衣(包衣層增重3 5%)實施例4 吡非尼酮片制備(0. 6g/片)處方吡非尼酮600g微晶纖維素168g羧甲基淀粉鈉30g+30g羥丙甲纖維素I8g硬脂酸鎂9g_1000 片稱取30g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉置105°C干燥5小時備用；稱取30g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 和處方量的吡非尼酮、乳糖分別粉碎，分別過80篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取 混合均勻備用；加蒸餾水將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒， 加入處方量硬酯酸鎂及IOg交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，終混；測中間體含量，定片重，壓片；對上述 素片進行包衣(包衣層增重3 5% )實施例5 吡非尼酮片穩(wěn)定性試驗研究按照中國藥典2005年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗指導原則”中穩(wěn)定性試驗所列 的考察項目，我們對吡非尼酮片行了穩(wěn)定性考察。加速試驗取上市包裝樣品置40 士 2 °C、RH75 士 5 %的密閉容器中，放置6個月，分別于0、1、2、 3、6個月取樣測定，結果見表。 結論本品經(jīng)6個月加速試驗考察，各項指標與0月比較無明顯變化。長期留樣試驗取上市包裝樣品，置25士2°C、RH60士5%條件下放置，分別于0、3、6、9、12、18、24
個月取樣測定，結果見表。 結論本品長期留樣9個月，各項指標與0月比較無明顯變化。吡非尼酮片經(jīng)6個月加速試驗和9個月長期試驗，性狀、微生物限度、有關物質(zhì)、溶 出度、含量等相關指標檢測結果與0月比較無明顯變化，結果表明本品較穩(wěn)定，建議有效期 暫定為24個月。
權利要求
一種吡非尼酮組合物，其特征在于含有25％ 75％的吡非尼酮、12.5 50％填充劑、2 10％崩解劑、1 1.5％黏合劑，0.5 1％潤滑劑。
2.根據(jù)權利要求1所述一種吡非尼酮組合物，其特征在于所述制劑每單位含吡非尼酮 0. Ig,0. 2g、0. 4g、0. 6g。
3.根據(jù)權利要求1所述一種吡非尼酮組合物，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素， 加入量為總片重12. 5-50%。
4.根據(jù)權利要求1所述一種吡非尼酮組合物，其特征在于所述崩解劑為羧甲基淀粉 鈉，加入量為2-10%。
5.根據(jù)權利要求1所述一種吡非尼酮組合物，其特征在于所述黏合劑為羥丙甲纖維 素，加入量為1-1.5%。
6.根據(jù)權利要求1所述一種吡非尼酮組合物，其特征在于所述潤滑劑為硬脂酸鎂，加 入量為0. 5-1%。
7.根據(jù)權利要求1所述一種含吡非尼酮的組合物，其制備工藝為稱取IOg羧甲基淀 粉鈉干燥5小時備用；稱取IOg羧甲基淀粉鈉和處方量的吡非尼酮、微晶纖維素分別粉碎， 分別過80目篩備用；將粉碎好的原輔料按處方量稱取混合均勻備用；用蒸餾水將物料制軟 材，用20目篩制粒，于50-60°C干燥；過20目篩整粒，加入處方量硬酯酸鎂及IOg羧甲基淀 粉鈉，終混；測中間體含量，定片重，壓片；對上述素片進行包衣。
8.根據(jù)權利要求4所述崩解劑加入，其崩解劑加入方法可選用內(nèi)加、外加、內(nèi)加+外加 方法予以投入。
全文摘要
一種含吡非尼酮的藥物組合物，其特征在于含有20％-90％的吡非尼酮、10-50％填充劑、1-10％崩解劑、0.1-8％黏合劑，0.2-3％潤滑劑。
文檔編號A61K31/4418GK101912395SQ20101025350
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月12日 優(yōu)先權日2010年8月12日
發(fā)明者楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司