專利名稱：一種制備桂附地黃膠囊的新工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種中藥成方制劑，特別涉及一種制備桂附地黃膠囊的新工藝方法。
背景技術(shù)：
桂附地黃丸源于醫(yī)圣張仲景的金匱腎氣丸，是補腎的祖方，方由肉桂1 2份、附子(制)1 2份、熟地黃8 16份、酒萸肉4 8份、牡丹皮3 6份、山藥4 8份、茯苓3 6份、澤瀉3 6份組成。具有溫補腎陽的功效。用于腎陽不足，腰膝痠冷，肢體浮腫，小便不利或反多，痰飲喘咳，消渴。該方問世近兩千年，由于療效確切，久用不衰。腎氣陽虛是人的自然規(guī)律，隨著年齡的增長，腎氣陽虛日益加重，特別是中老年之后腎氣陽虛的證候日趨明顯。故日本人對漢方制劑的崇尚首推金匱腎氣丸(日本人稱為八味丸)。日本人認為人過四十就應(yīng)服用八味丸，可以預(yù)防很多老年性疾病的發(fā)生，如白內(nèi)障、 前列腺增生、糖尿病以及心腦血管疾病等。對于老年性白內(nèi)障、前列腺增生也有顯著療效。 這就是中醫(yī)經(jīng)典的“治未病為上醫(yī)”的理論。所謂治未病，就是未病先防，已病防變。桂附地黃膠囊正是“上醫(yī)治未病”這一經(jīng)典理論的最佳成方制劑。中國老齡化的速度、規(guī)?？胺Q全球第一。據(jù)權(quán)威預(yù)測，二 O五0年中國老年人口將達到3. 3億，占全國人口總數(shù)的近四分之一。因此預(yù)防和治療老年性疾病的藥物具有龐大的市場，而這些藥物首推桂附地黃丸類。 原方法制備的桂附地黃膠囊，每次服7粒，日服2次，老年人很難接受，一方面吞咽困難，一方面太多的膠囊漂浮于胃中引起脹滿感。因此，減少服用量是必由之路。本發(fā)明正是采用先進的藥學(xué)技術(shù)使其服用量減少了 85%，一次1粒，一日2次，成功地克服了原方制備的桂附地黃膠囊的諸多缺陷，會創(chuàng)造極好的社會經(jīng)濟效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)組成桂附地黃膠囊的八味中藥的有效成分及其理化性質(zhì)，設(shè)計并完成了桂附地黃膠囊新的工藝方法的實驗研究，成功地使服用量大幅度下降，且其主要有效成分的含量指標(biāo)不低于原方法制備的桂附地黃膠囊，并增加了薄層色譜鑒別其余藥材的方法，總體成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了明顯的提高。動物實驗表明，對于改善腎陽虛證候，本發(fā)明制備的桂附地黃膠囊1粒與原法制備的桂附地黃膠囊7粒效果相當(dāng)或偏高。表明本發(fā)明所制備的桂附地黃膠囊1粒完全可代替原方法制備的桂附地黃膠囊7粒使用。本發(fā)明首先是采用了不同于原方法的提取工藝，應(yīng)用DlOl大孔吸附樹脂的柱分離技術(shù)提純除雜，既減少了服用量，又極大程度的保留了有效成分。牡丹皮粗粉3 6份，加6 12倍量水，浸泡2 5小時，進行水蒸汽蒸餾，蒸餾速度控制在1 3小時內(nèi)蒸出3倍生藥量的蒸餾液，在其中加入lmol/ LHCl或NaCl使結(jié)晶，放置，析出結(jié)晶丹皮酚，濾過，用冷水洗滌，低溫(40 50°C )干燥，備用，其牡丹皮藥渣 山藥粗粉4 8份、茯苓粗粉3 6份，加4 6倍量水回流提取2 4次，每次 0.5 1.5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0.09MPa)濃縮，至稠膏，備用；
酒萸肉粗粉4 8份，加4 6倍量70%乙醇，回流提取2 4次，每次0. 5 1.5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇至無醇味，備用，其酒萸肉藥渣肉桂粗粉1 2份、附子(制)粗粉1 2份，加4 6倍量95 %乙醇回流提取 2 4次，每次提取1 2小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0. 09MPa)回收乙醇至盡，濃縮膏備用；其肉桂、附子藥渣備用；熟地黃粗粉8 16份、澤瀉粗粉3 6份，與牡丹皮藥渣、酒萸肉藥渣、肉桂、附子藥渣，加5 8倍量水共熱回流提取3次，每次0. 5 2小時，提取液濾過，與酒萸肉醇提濃縮液合并，采用DlOl大孔吸附樹脂柱進行柱分離提純除雜。DlOl大孔吸附樹脂柱柱分離的技術(shù)參數(shù)如下大孔吸附樹脂體積與上述除山藥、附子外六味藥提取液體積比為1 3 4;大孔吸附樹脂上柱前按常規(guī)方法進行預(yù)處理；吸附速度為IBV樹脂/小時；吸附結(jié)束后用2倍量樹脂體積的蒸餾水快速沖洗柱子，流出液棄之；用3倍量樹脂體積的70 %乙醇解吸，解吸速度為0. 8BV樹脂/小時。解吸液減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇，繼續(xù)濃縮至稠膏，加入上述山藥、茯苓水提濃縮膏及肉桂、附子醇提濃縮膏，繼續(xù)減壓濃縮至稠膏，轉(zhuǎn)入真空干燥箱，在70°C以下，0. 09MPa真空干燥至干，加入丹皮酚及適量輔料粉碎混合均勻，使膠囊重每粒為0. 35g， 一次服1粒，一日服用2次。這些輔料包括微粉硅膠、微晶纖維素、羥丙纖維素中的一種或數(shù)種。用本發(fā)明所制得的桂附地黃膠囊有嚴格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)采用高效液相色譜法測定了本品的主要有效成分，其中每粒膠囊含酒萸肉以馬錢苷(C17H26Oltl)計，不低于2. 2%ig，每粒膠囊含牡丹皮以丹皮酚(C9HltlO3)計不低于4. 20mg ；采用薄層色譜法定性鑒別了方中的酒萸肉、熟地黃、澤瀉、肉桂等藥材，其中以齊墩果酸為對照品鑒別酒萸肉，以梓醇為對照品鑒別熟地黃；以23-乙酰澤瀉醇B為對照品鑒別澤瀉；以桂皮醛為對照品鑒別肉桂。因為附子中含有有毒成分烏頭堿，故采用薄層色譜法以烏頭堿為對照品進行了烏頭堿限量的檢查，規(guī)定每粒膠囊含烏頭堿(C34H47NO11)不得超過 28ppm,以保證使用本品的安全。因使用大孔吸附樹脂柱柱分離提純除雜，故必須檢測成品中可能殘留的有機溶媒，采用頂空進樣氣相色譜法檢測正己烷、苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯等有機殘留物，并確定了殘留物的限度分別不得超過正己烷lOppm、苯2ppm、甲苯lOppm、二甲苯20ppm、 苯乙烯lOppm、二乙烯苯60ppm。動物實驗的結(jié)果表明對增強機體免疫功能的作用優(yōu)于桂附地黃丸，與原法制備的桂附地黃膠囊相當(dāng)；具有明顯的糖代謝作用，且優(yōu)于桂附地黃丸和原法桂附地黃膠囊；能明顯改善腎陽虛模型的證候，與桂附地黃丸和原法桂附地黃膠囊作用相當(dāng)。為本品治療腎陽虛證提供了動物實驗依據(jù)。連續(xù)大鼠灌胃六個月，除高劑量組體重略有下降，與對照組無顯著性差異，且恢復(fù)期恢復(fù)正常外，其它劑量組的飲食、飲水、體重、形態(tài)、血液學(xué)、血液生化、臟器指數(shù)及臟器病理解剖均未出現(xiàn)異常，表明本品是安全的。實施實例制成1000粒膠囊，
處方肉桂155. Mg 附子(制)155. Mg 熟地黃 1244. 39g 酒萸肉 622. 16g牡丹皮466. 62g 山藥 622. 16g 茯等 466. 62g 澤瀉 466. 62g操作取粗粉牡丹皮466. 62g加4666. 2ml水，浸泡3小時，水蒸汽蒸餾，在2. 5 3小時內(nèi)收集蒸餾液1400ml，于蒸餾液中加入70gNaCl，冰箱(冷藏)放置過夜，析出白色結(jié)晶，過濾，用冷水洗滌，45°C以下干燥，備用，牡丹皮藥渣另器收集備用；取粗粉山藥622. 16g、茯苓466. 62g加水M50ml回流提取3次，每次0. 5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0. 09MPa)濃縮至稠膏(D60。= 1.20- 1. 24)備用；取粗粉酒萸肉622. 16g，加70%乙醇3110ml，回流提取2次，每次1小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇至無醇味，備用，酒萸肉藥渣另器收集備用；取粗粉肉桂155. 54g附子(制)155. 54g，加95%乙醇1560ml，回流提取2次，每次
I.5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇至盡，濃縮膏備用，肉桂、附子藥渣另器收集備用；將牡丹皮藥渣、酒萸肉藥渣、肉桂、附子藥渣合并，加入粗粉熟地黃1M4. 39g、澤瀉 466. 62g，加水18. 7L，回流提取3次，每次1小時，提取液濾過，濾液與酒萸肉醇提濃縮液合并，約49L，用DlOl大孔吸附樹脂柱柱分離。DlOl大孔吸附樹脂體積為14L，吸附速度為IBV樹脂/h (即14L/h左右)，吸附畢， 用28L蒸餾水快速沖洗分離柱，然后用70 %乙醇42L解吸，解吸速度為0. 8BV樹脂/h (即
II.2L/h左右)。解吸液減壓(70°C以下，0.09MPa)濃縮至稠，加入上述山藥、茯苓水提濃縮膏、酒萸肉醇提濃縮液、繼續(xù)減壓濃縮至稠膏(D6tr = 1.25左右)，轉(zhuǎn)入真空干燥箱，于70°C 以下0. 09MI^干燥至干，加入上述丹皮酚結(jié)晶及適量微粉硅膠使成品量為1000粒，粉碎混合均勻，裝入膠囊，每粒膠囊重0. 35g，每次服1粒，每日服2次。
權(quán)利要求
1.一種制備桂附地黃膠囊的新工藝方法，其特征在于這個新工藝方法完全不同于原桂附地黃膠囊的制備方法(中國藥典2010年版，第981頁)，新方法制備的桂附地黃膠囊口服量較原方法制備的桂附地黃膠囊減少了 85%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于桂附地黃膠囊由下列中藥組成 肉桂 1 2份附子(制)1 2份熟地黃8 16份酒萸肉4 8份牡丹皮3 6份山藥 4 8份茯苓 3 6份澤瀉 3 6份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于首先對處方的各味藥進行提取，其提取的工藝方法如下取牡丹皮粗粉3 6份，加水6 12倍量，浸泡2 5小時后，進行水蒸汽蒸餾，蒸餾速度為在1 3小時內(nèi)蒸出3倍量生藥的蒸餾液，蒸餾液中加入lmol/L HCl或NaCl使結(jié)晶，放置，析出丹皮酚結(jié)晶，濾過，用冷水洗滌，低溫干燥，備用，其藥渣備用；取山藥粗粉4 8份、茯苓粗粉3 6份，加4 6倍量水回流提取2 4次，每次提取0. 5 1. 5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0. 09MPa)濃縮至稠膏，備用；取酒萸肉粗粉4 8份，加4 6倍量70%乙醇回流提取2 4次，每次提取0. 5 1.5小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇至無醇味，備用，其藥渣備用；取肉桂粗粉1 2份、附子(制)粗粉1 2份，加4 6倍量95%乙醇回流提取2 4次，每次提取1 2小時，提取液濾過，減壓(70°C以下，0. 09MPa)回收乙醇至盡，濃縮膏備用，藥渣備用；取牡丹皮藥渣、酒萸肉藥渣、肉桂、附子藥渣，加熟地黃粗粉8 16份、澤瀉粗粉3 6 份，加5 8倍量水共熱提取3次，每次0. 5 2小時，提取液濾過，與酒萸肉醇提濃縮液合并，采用DlOl大孔吸附樹脂柱進行柱分離。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于權(quán)利要求3所述的提取液采用 DlOl大孔吸附樹脂柱分離，其工藝參數(shù)如下大孔吸附樹脂與上述提取液體積比為1 3 4; 吸附速度為IBV樹脂/h ；吸附結(jié)束后用2倍量樹脂體積的蒸餾水快速沖柱，流出液棄之； 用3倍量樹脂體積的70%乙醇解吸，解吸速度為0. 8BV樹脂/h ； 得到的解吸液減壓(70°C以下，0.09MPa)回收乙醇，繼續(xù)濃縮至稠膏，加入山藥、茯苓水提濃縮膏及肉桂、附子醇提濃縮膏，繼續(xù)減壓濃縮，轉(zhuǎn)入真空干燥箱，在70°C以下， 0.09MI^真空干燥至干，加入丹皮酚及適量輔料混合粉碎。裝入膠囊中，使膠囊每粒重 0. 35g，一次服1粒，一日服用2次。這些輔料包括微粉硅膠、微晶纖維素、羥丙纖維素中的一種或數(shù)種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于所制得的膠囊其主要有效成分均采用高效液相色譜法測定，其中每粒含酒萸肉以馬錢苷(C17H26Oltl)計，不低于2. 2%ig，每粒含牡丹皮以丹皮酚(C9HltlO3)計不低于4. 20mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于所制成的膠囊采用薄層色譜法定性鑒別如下藥材，以齊墩果酸為對照品鑒別酒萸肉；以梓醇為對照品鑒別熟地黃；以23-乙酰澤瀉醇B為對照品鑒別澤瀉；以桂皮醛為對照品鑒別肉桂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，其特征在于所制成的膠囊以烏頭堿為對照品，采用薄層色譜法進行烏頭堿限量的檢查，烏頭堿限量，每粒膠囊含烏頭堿(C34H47NO11)不得過 28ppm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新工藝方法，所制成的膠囊其特征在于采用氣相色譜法檢測下列可能存在的有機溶媒殘留量不得過正己烷lOppm、苯2ppm、甲苯lOppm、二甲苯 20ppm、苯乙烯 lOppm、二乙烯苯 60ppmo
全文摘要
一種制備桂附地黃膠囊的新工藝方法，桂附地黃膠囊由肉桂1～2份、附子(制)1～2份、熟地黃8～16份、酒萸肉4～8份、牡丹皮3～6份、山藥4～8份、茯苓3～6份、澤瀉3～6份組成。本發(fā)明的優(yōu)點在于根據(jù)各味藥的主要有效成分及其理化性質(zhì)，采用各自不同的溶媒提取，采用D101大孔吸附樹脂柱分離提純除雜，使服用量大副度減少，較原工藝方法制備的膠囊服用量少了85％，動物實驗表明對腎陽虛證候有明顯治療效果，長期毒性試驗表明臨床應(yīng)用安全，且質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)較原工藝制備的膠囊有較大的提高。
文檔編號A61K36/8945GK102343021SQ20101024282
公開日2012年2月8日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者孔伶俐, 魏吉城 申請人:天津丹溪國藥研究所