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一種控釋制劑及其制備方法

文檔序號:995921閱讀:555來源:國知局
專利名稱:一種控釋制劑及其制備方法
技術領域
本發(fā)明涉及一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其制備方法。更具體地 說,本發(fā)明涉及一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑,該制劑改善了釋 藥性能、生產重現性和/或釋藥貯藏穩(wěn)定性。本發(fā)明還更進一步地涉及一種性能改善的 控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑,該制劑不僅進一步地改善了上述性能,而且還改 善了控釋衣膜的機械性能,降低控釋制劑的劑量傾釋(dose-dumping)的可能性。
背景技術
一些水不溶性聚合物在控釋制劑,特別是零級釋放的控釋制劑中通過包衣控 制藥物釋放。由于聚合物的水不溶性,常常需要衣膜的微孔來改善包衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的滲透及藥物的釋放,特別是藥物的溶解性偏低及制劑總表面 積較小時。
至今,已有技術提出一些控釋制劑制備方法,其通過揮發(fā)在薄膜中的具有揮發(fā) 性的成分或降解在薄膜中的可降解成無害氣體的成分來形成微孔的方法來控釋藥物釋 放。例如EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一種含有微孔的纖維質薄 膜衣的通過滲透壓控釋釋放藥物的裝置,此微孔的平均孔徑為10埃-100微米,占薄膜衣 體積的5-95%。在此專利技術實施方案中,發(fā)明人提及了一種通過在薄膜愈合(固化, curing)處理過程中在薄膜中產生氣體使薄膜形成微孔的方法。所述產氣的方法是揮發(fā)在 薄膜中的具有揮發(fā)性的成分或通過化學反應生產氣體。
此外,US5798119揭示了一種含有微孔的薄膜衣及一釋藥開口的在非水環(huán)境中 控釋釋放有效成分的滲透泵裝置,此微孔被氣體充滿,其平均孔徑為0.1-30微米,占薄 膜衣體積的5-95%。在此專利技術實施方案中,發(fā)明人提及了利用薄荷腦、萘、樟腦、 苯酚、乙酸銨、碳酸銨等可升華性的或可降解性的成分顆粒在薄膜衣中形成微孔的方 法。
上述提及的二專利技術沒有對利用揮發(fā)在薄膜中的具有揮發(fā)(或升華)性的成分 (物質)或降解在薄膜中的可降解成無害氣體的成分(物質)來形成微孔的方法作進一步 的說明,同時至今沒有此類其他相關技術。本發(fā)明人對此方法作進一步深入的研究,結 果發(fā)現,制成的控釋制劑制,當其控釋聚合物衣膜的玻璃化溫度(Tg)較低時,例如低于 40特別是低于30°C,具有一些較嚴重的問題。
例如,制劑的釋藥貯藏穩(wěn)定性此技術制備的控釋制劑存放一段時間后,其釋 藥性能或釋藥的速率常常較大幅度的下降,而制劑中的藥物含量基本沒有變化或者變化 幅度相對小得多。用顯微鏡對這些貯藏一定時間后的產品進行觀測,結果發(fā)現其薄膜中 的微孔的大小較起始階段縮少甚至完全閉合了。
再如,制劑的生產重現性有時有些批次藥物釋放相對較快,但大都非常緩慢 甚至不釋放;即使用同一批次(顆粒大小一致)的可升華性的物質顆粒來制備控釋制劑 制,結果制成的控釋制劑制的藥物釋放速率在不同批次間差異非常大,在實際生產非常難控制,產重現性較差。用顯微鏡對上述不同批次的產品進行觀測,結果發(fā)現其薄膜 中的微孔的大小較原揮發(fā)性的成分顆粒大小大幅減少;在不同批次間平均孔徑差異非常 大,盡管原揮發(fā)性的成分顆粒平均大小一致,如采用同一批次的。
又如,此技術制備的控釋制劑的釋藥性能或釋藥的速率常常明顯偏低于采用顆 徑同等大小的水溶性較好的物質作致孔劑的膜控釋制劑,而理論上采用顆徑同等大小的 中空(無致孔劑存在)的微孔來控釋藥物的膜控釋制劑應快于或至少不低于含有顆徑同等 大小的致孔劑的膜控釋制劑,因為致孔劑需要溶解成微孔才能控釋藥物,而致孔劑需要 溶解需要一定的時間,使藥物釋放時會出現一定的時滯性。
此外,依上述技術制備的控釋制劑的控釋聚合物衣膜采用較高的玻璃化溫度 (Tg),可能會出現一些其他的問題,如一些機械性能可能降低,主要是聚合物衣膜的韌 性降低及抗沖擊能力變差,控釋聚合物衣膜可能破裂,從而可能引起控釋制劑的劑量傾 釋(dose-dumping),影響用藥安全。
因此,現實中還需要對上述控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑制備方法作進 一步的技術改進。
發(fā)明目的
本發(fā)明主要目的就是提供一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其制備方 法,該制劑在釋藥方面具有相對較高貯藏穩(wěn)定性。
本發(fā)明主要目的就是進一步地提供一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及 其制備方法,該制劑在釋藥方面的性能獲得相對較大的改善。
本發(fā)明主要目的就是進一步地提供一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及 其制備方法,該制劑在釋藥方面具有相對較高生產重現性。
本發(fā)明另一個主要目的就是更進一步地提供一種上述的控釋制劑特別是零級釋 放的控釋制劑及其制備方法,該制劑不僅可以更進一步地提高或改善了制劑的釋藥性 能、生產重現性和/或釋藥貯藏穩(wěn)定性,而且還提高或改善了制得的控釋制劑(控釋聚合 物衣膜)的機械性能,特別是外覆的控釋聚合物衣膜的韌性及抗沖擊能力,降低控釋制 劑的劑量傾釋(dose-dumping)的可能性,提高用藥安全。
其它目的詳見下列說明書。發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑,該控釋制 劑包含1)、含有至少一種生物活性物質的芯料;2)、外覆于上述芯料的含有眾多充有 空氣的釋藥微孔的控釋衣膜,上述控釋衣膜包含有藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于 水及消化液的聚合物及包含有或不含有藥學上可接受的增塑劑,上述控釋衣膜的玻璃化 溫度(Tg)為45 70°C,上述釋藥微孔是經升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學上可 接受的可升華的物質和/或降解掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學上可接受的可降解 成無害氣體的物質而獲得的。
本發(fā)明提供了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑,該控釋制 劑包含1)、含有至少一種生物活性物質的芯料;2)、外覆于上述芯料的含有眾多充有 空氣的釋藥微孔的控釋衣膜,上述控釋衣膜包含有藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于3/29 水及消化液的聚合物及藥學上可接受的起增韌作用的聚合物及包含有或不含有藥學上可 接受的增塑劑,上述聚合物控釋衣膜的玻璃化溫度(Tg)為45 70°C,上述釋藥微孔是經 升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學上可接受的可升華的物質和/或降解掉位于上 述聚合物控釋衣膜中的藥學上可接受的可降解成無害氣體的物質而獲得的。
本發(fā)明提供了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方 法,該制備方法包含下列幾個基本步驟1)、制備含有至少一種生物活性物質的芯料; 2)、用含有藥學上可接受的可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質顆粒的含有或 不含有藥學上可接受的增塑劑的藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合 物的溶液或分散液對上述芯料包覆聚合物控釋衣膜,該可升華的物質和/或可降解成無 害氣體的物質不溶于或幾乎不溶于該聚合物的溶液(劑)或分散液(劑)中,該聚合物控 釋衣膜的玻璃化溫度(Tg)為45 70°C; 3)、升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的可升華 的物質和/或降解掉位于上述聚合物控釋衣膜中的可降解成無害氣體的物質。
本發(fā)明提供了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方 法,該制備方法包含下列幾個基本步驟1)、制備含有至少一種生物活性物質的芯料; 2)、用含有藥學上可接受的可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質顆粒的及含有 藥學上可接受的起增韌作用的聚合物的及含有或不含有藥學上可接受的增塑劑的藥學上 可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液對上述芯料包覆聚合 物控釋衣膜,該可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質及該起增韌作用的聚合物 不溶于或幾乎不溶于該聚合物的溶液(劑)或分散液(劑)中,該聚合物控釋衣膜的玻璃 化溫度(Tg)為45 70°C; 3)、升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的可升華的物質和/或 降解掉位于上述聚合物控釋衣膜中的可降解成無害氣體的物質。
本發(fā)明使用的術語“控釋衣膜”是指包覆于控釋制劑的核芯外表面上的含有足 夠量的疏水性(聚合物)材料的并具有足夠機械強度維持控釋制劑在置于水溶液釋藥過程 中的不破裂的包衣膜,該包衣膜能延緩釋放上述控釋制劑被置于水溶液時其所含的藥物 或洽療活性劑。
本發(fā)明使用的術語“眾多”是指外覆于制劑的聚合物控釋衣膜上的釋藥微孔的 數量通常不低于50個,較佳地不低于100個,更佳地不低于300個,最佳地不低于1000 個。
本發(fā)明使用的術語“玻璃化溫度(Tg) ”是指聚合物(控釋)衣膜在聚合物衣膜 在干態(tài)即衣膜中的水分含量低至對玻璃化溫度(Tg)的影響幾乎可以忽略時(如影響幅度 低于l°c,更佳地低于0.5°C,最佳地低于O.rc )的玻璃化溫度(Tg)。
本發(fā)明使用的術語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、 “活性物”、“活性劑”及“生物活性物質”、“藥物”等是指任何物質當其施予活體時具有可檢測的生物效應包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術語 旨在包括但不限于任何藥學的、治療學的、預防性的、營養(yǎng)學的物質。
本發(fā)明使用的術語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包 含其他成分等類似的含義。
本發(fā)明使用的術語“一種”是指至少為一種,可以為只有一種,也可以為二種 或多種。
本發(fā)明使用的術語“藥學上可接受的”是指在制劑中能彼此混合且相互無有害 作用而不會降低制劑穩(wěn)定性和/或效力且適用于局部或全身給藥的意思。
具體實施方式
下面詳細介紹上述控釋制劑的控釋聚合物衣膜中的主要成分。
本發(fā)明采用藥學上可接受的可升華性的和/或可降解成無害氣體的的物質作為 控釋聚合物衣膜中的致孔物質(以下把藥學上可接受的可升華性的和/或可降解成無害氣 體的的物質稱作致孔物質),通過升華在控釋聚合物衣膜中的具有升化性的成分或降解在 薄膜中的可降解成無害氣體的成分來形成微孔來控釋藥物釋放。
上述致孔物質影響控釋聚合物衣膜及控釋制劑的性能的重要因素重要是其熔點 及其可升華的或可降解的溫度、在包衣液中的溶解度及其平均粒徑。上述致孔物質在1 標準大氣壓(101.325ka)下的熔點及其在1標準大氣壓(101.325ka)下的開始升華(升華 點)或降解的溫度通常高于40°C,較佳地不低于60°C,更佳地不低于80°C,最佳地不低 于100°C。上述致孔物質在1標準大氣壓(101.325ka)下的熔點及其開始升華(升華點) 或降解的溫度應高于上述聚合物的混合包衣液的最低成膜溫度或上述聚合物衣膜的玻璃 化轉變溫度,通常高出(含)10°C,較佳地高出(含)20°C,更佳高出(含)30°C,最佳地 高出(含)40°C。上述致孔物質在包衣液(即上述聚合物的溶液(劑)或分散液(劑)) 中的溶解度(溫度25°C,較佳地為包衣工藝進行時的溫度)應不高于30mg/ml,較佳地 不高于10mg/ml,更佳地不高于lmg/ml,最佳地不高于O.lmg/ml。上述致孔物質的平 均粒徑應為30 1200 μ m,較佳地為50 900 μ m,更佳地為100 600 μ m,最佳地 為150 400 μ m。由于致孔物質的平均粒徑是影響或決定控釋聚合物衣膜中釋藥微孔大 小的主要因素,故衣膜中釋藥微孔平均大小應基本位于30 1200 μ m,較佳地位于50 900 μ m,更佳地位于100 600 μ m,最佳地位于150 400 μ m。
過低的熔點、過低可升華的或可降解的溫度不利于包衣及釋藥微孔的形成,還 會使可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質在包衣過程中可能大量升華及降解, 過早從衣膜中損失,從而影響制劑的釋藥性能及生產重現性。過小的釋藥微孔可能在生 產引起生產重現性及貯藏穩(wěn)定性較差等的問題,更重要的是,過小的釋藥微孔將產生較 大的微孔附加壓(ΔΡ)(因AP = 20/r,其中,Δ P表示微孔附加壓,σ聚合物-空氣 表面張力,r表示微孔半徑),而較大的微孔附加壓(△ P)將使微孔在生產或貯藏過程自 行緩緩縮小,從而使膜控釋制劑的藥物釋放變得不夠穩(wěn)定,生產重現性較差。經反復實 驗證實,其穩(wěn)定性與控釋膜微孔孔徑大小相關,微孔孔徑俞大,其穩(wěn)定性俞好,微孔孔 徑俞小,其穩(wěn)定性俞差,其穩(wěn)定性增加(或減少)的幅度較微孔孔徑增加(或減少)的幅 度更大。故,本發(fā)明采用相對較大的釋藥微孔來控釋藥物釋放,以提高提高制劑的藥物 釋放的穩(wěn)定性。但過大的釋藥微孔也易在生產引起生產重現性較差等的問題。
致孔物質在包衣液中的用量由此技術領域中技能熟練的技術人員依據藥物的性 質及所期望的釋藥速率決定。致孔物質的用量通常依其粒徑、聚合物的種類及其用量、 藥物的性質、所希望的釋藥速率等決定,通常為5% 95% (重量比或體積比),較佳地 為25% 90%,更佳地為40% 80%,這是基于包衣膜組分的干重量或體積。
致孔物質的用量是影響或決定包衣膜的孔隙率的主要因素,因此,包衣膜的孔隙率應基本位于5% 95%,較佳地位于25% 90%,更佳地位于40% 80%。此處 所用的術語“孔隙率”是指揮去包衣膜中的致孔物質后所留下的空間占整個原包衣膜的 體積的比例。
適合本發(fā)明的作為致孔物質的可升華的組分或可降解成無害氣體的組分優(yōu)選實 例包括但不限于苯甲酸(mpl21.5 123.5°C,100°C開始升華(lata))、苯甲酸酯及苯甲 酸鹽類化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸芐酯、苯甲酸甲酯、 苯甲酸鹽如鈉鹽)、香草醛(mp81 83°C )、乙基香草醛(mp76 81°C,純品mp77 78°C)、天然或合成樟腦(天然樟腦mpl76 181°C,合成樟腦mpl74 179°C )、右旋 樟腦(mp約179.8°C,204°C開始升華(lata))、左旋樟腦(mp約178.6°C,204°C開始升 華(Iatm))、外消旋薄荷腦(醇)(mp42 44°C )、左旋薄荷醇(mp41 45°C )、天然或 合成冰片(mp205-210°C )、右旋龍腦(mp約208°C )、左旋龍腦(mp約204°C )、右旋異 龍腦(mp約214°C )、左旋異龍腦(mp約214°C )、外消旋異龍腦(mp約212°C )、二硫 代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp約41°C )、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)(mp約 330°C, 3 331°C分解)、奧磺酸鹽如鈉鹽、叔丁基對羥基茴香醚(mp57 65°C )、二 特丁基羥基甲苯0,6-二特丁基對甲酚)(mp69 71°C )、水楊酸(mpl58°C,76°C開始 升華)、阿司匹林、乙水楊胺、咖啡因類化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°,178°升 華)、咖啡因無水物、檸檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸鹽如鈉鹽)、丙氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、尿素、烏拉坦、鹵化銨如氯化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸 銨及其混合物。
適合本發(fā)明的包衣聚合物可以為藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化 液的嵌段聚合物或共聚物。合適的聚合物可選自但不限于不溶于或幾乎不溶于水及消化 液的纖維素酯類、丙烯酸(酯)類聚合物、聚醋酸乙烯酯類、聚氯乙烯類及其組合物。 優(yōu)選的示例的合適的聚合物實例包括但不限于乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、 醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維素、三戊酸纖 維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯 乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸 酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚 物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚異丁烯、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate,trimethylamo nioethylmetacrylatchloride)及其 "昆合物。
可采用上述聚合物商業(yè)上可供應的膠乳、偽膠乳及乳狀液進行包衣,如乙基纖 維素(EC)有Aquacoat 和Surelease ,丙烯酸樹脂有Eudragit RS30D、Eudragit RE30D 及Eudragit RL30D,醋酸纖維索(CA)有CA398-10。
一個可采用的實例為US4557925所提供的含80 95%的聚氯乙烯、0.5 19% 的聚乙烯乙酸酯及0.5 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散體包衣液。另一個可用的 實例為含50 100%聚氯乙烯及0 50%聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散體包衣液。
包衣聚合物在干衣中的比例依所選擇的聚合物的種類、致孔物質的種類及其用 量、藥物的性質、所選擇的劑型及其所希望的釋藥模式等決定,通常為40% 95%重量 比,較佳地50% 90%,更佳地55% 85%,這是基于包衣膜組分的干重量。
為改進衣膜的質量,常在包衣處方中添加增塑劑以降低聚合物的玻璃化轉變溫度(Tg)至合適的范圍內,并提高包衣材料的成膜能力,增強衣膜的柔韌性和強度,改善 衣膜對底物的粘附狀態(tài)。增塑后,合適用于本發(fā)明的聚合物衣膜的玻璃化轉變溫度(Tg) 范圍通常為45 70°C,較佳地為50 65°C,最佳地為50 60°C ;聚合物衣膜的玻璃 化轉變溫度(Tg)還應低于該可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質在1標準大氣 壓(101.32^a)下開始升華或降解的溫度,通常低出10°C,較佳地低出20°C,更佳低出 20°C,最佳地低出40°C。聚合物衣膜的玻璃化轉變溫度(Tg)不應太低,因較低可能較大 程度地影響(降低)制劑的貯藏穩(wěn)定性及釋藥性能與生產重現性;但聚合物衣膜的玻璃化 轉變溫度(Tg)也不應太高,因較高將增加工藝難度及成本,同時太高的玻璃化轉變溫度 (Tg)也可能影響(降低)制劑的釋藥性能、生產重現性。
希望不完全受此原理的限制,本發(fā)明采用相對較高的玻璃化轉變溫度(Tg),可 以使衣膜中的聚合物能在通常貯藏及運輸時的溫度(如45°C以下,極端天氣氣溫一股也 不會超過50°C)下處于玻璃態(tài)。在玻璃態(tài)下,聚合物內部的分子運動能量不足以克服主 鏈內旋轉的位壘,不足以激發(fā)起鏈段的運動,鏈段處于被凍結的狀態(tài),只有那些較小的 運動單元如側基、支鏈和小鏈節(jié)能運動,物體自由體積非常小,分子流動阻力較大,從 而體系宏觀上具有較大的“粘度”,衣膜中的聚合物分子擴散速率就很小,衣膜中的控 釋用的微孔大小在貯藏及生產過程中變化亦很小,從而對藥物釋放的影響很小。通常, 聚合物玻璃化轉變溫度(Tg)俞高,宏觀上表現的“粘度”俞大,俞有利于提高制得的制 劑在釋藥方面的貯藏穩(wěn)定性,俞有利于在揮去或降解致孔物質時減緩已形成的微孔進一 步地縮小。因此,采用相對較高的玻璃化轉變溫度(Tg)可以相對提高釋藥貯藏穩(wěn)定性、 工藝穩(wěn)定性或釋藥生產重現性及衣膜的通透性能(釋藥性能)。此外,由于玻璃化轉變溫 度(Tg)相對較高,可以適當提高揮去或降解致孔物質的溫度,提高工藝效率,縮短工藝 時間,降低工藝成本。
增塑劑通常為高沸點、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子(Mr約為150 800,較佳地為300 500)的液體物質或低熔點的固體物質。可用于本發(fā)明的增塑劑的 實例如生理學相容的由C6 C4tl (優(yōu)選C6 C3(l、特別優(yōu)選Cltl C16)脂肪族或芳香族一 至三元羧酸與C1 C8(優(yōu)選C2 C6、特別優(yōu)選C2 C5)脂肪族醇形成的親脂性的酯。 這種增塑劑的實例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二 乙酯、枸櫞酸三乙基酯、乙酰檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脫水山 梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑劑的實例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。
增塑劑的用量依據所期望衣膜的性質,如玻璃化轉變溫度、機械性能等,增塑 劑的種類,成膜劑(即水不溶性成膜聚合物)的種類、用量等而定,通常用量為5 70% (重量比),優(yōu)選10 50% (重量比),特別優(yōu)選10 40% (重量比),這是基于包衣 膜組分的干重量。
在溫度低于玻璃化轉變溫度(Tg)時,聚合物處于玻璃態(tài),其韌性相對較低及抗 沖擊能力相對較差,為了進一步地提高聚合物衣膜的韌性及抗沖擊能力,降低控釋聚合 物衣膜破裂的可能性,降低控釋制劑的劑量傾釋(dose-dumping)的可能性,提高用藥安 全,特別是進一步提高制劑釋藥貯藏穩(wěn)定性及釋藥性能與生產重現性,本發(fā)明在包衣液 或衣膜中加入藥學上可接受的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)。此處所述的“聚合物增 韌劑(抗沖擊改性劑)”是指與衣膜聚合物有一定相容性但不是完全相容的且以獨立的形態(tài)(分散相)分布于聚合物衣膜中的聚合物相(連續(xù)相)并能降低上述衣膜脆性和提高其 抗沖擊性能的藥學上可接受的聚合物。
希望不完全受此原理的限制,聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)與常規(guī)(小分子) 增塑劑都可以改善聚合物衣膜的韌性,提高其抗沖擊能力,但二者的作用機制等有所不 同。常規(guī)(小分子)增塑劑通常為小分子物質,與聚合物能極好地相容(或者說是完全 相容或幾乎完全相容),二者間極高的親合性,常規(guī)增塑劑通常以單個小分子分散于聚合 物間,其流動性很大。常規(guī)(小分子)增塑劑增加聚合物衣膜的韌性的同時又大幅地增 加聚合物分子間的“流動性”(這種“流動性”常與聚合物衣膜的玻璃化轉變溫度或常 規(guī)(小分子)增塑劑用量相關,常規(guī)(小分子)增塑劑用量俞大,玻璃化轉變溫度俞低, 這種“流動性”俞大),即聚合物分子間可以相互滑動,正是由于這種聚合物分子間的“流動”或“滑動”使已經形成的微孔(在生產及貯藏過程中)自動縮小其孔徑,從而 大程度地影響(降低)了制劑的釋藥性能、生產重現性及貯藏穩(wěn)定性。
然而,聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)與聚合物部分而不是完全相容,聚合物增 韌劑(抗沖擊改性劑)以顆粒物(分子聚合體)或者形象地說以“島嶼”的形式分散于 聚合物中,聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)提高聚合物衣膜的韌性的同時不會在溫度低于 其玻璃化轉變溫度(Tg)時增加或較大幅增加聚合物分子間的“流動性”。相反,聚合物 分子在溫度低于其玻璃化轉變溫度(Tg)時自由“流動”或“滑動”的能力則被聚合物增 韌劑(抗沖擊改性)減弱,聚合物分子的自由“流動”或“滑動”的范圍被限制在相對 較小的范圍內,聚合物宏觀表現出“粘度”上升,“流動性”下降。因而,聚合物增韌 劑可以減緩在一些生產過程中(如升華和/或降解掉位于上述聚合物衣膜中的上述可升華 的物質和/或可降解成無害氣體的物質)及貯藏過程中已形成的控釋微孔自行縮小或閉合 的趨勢,具有穩(wěn)定釋藥微孔大小的作用,可以更進一步地改善制劑的釋藥貯藏穩(wěn)定性及 釋藥性能與生產重現性。
據信,聚合物增韌劑(抗沖擊改性)不僅具有上述穩(wěn)定釋藥微孔大小的作用,而 且,還具有增加衣膜聚合物在溫度高于其玻璃化轉變溫度(Tg)時的“流動性”及“延 展性”,減少“熔體”內部張力且同時還能維持較高的“熔體”強度,加速“熔融” 或“軟化”,促進“塑化”,改善“加工性”,這些有利于控釋聚合物衣膜的包衣及愈 合,縮短它們加工所需的時間,減少上述致孔劑在上述加工過程中的揮發(fā)或降解。因 此,加入聚合物增韌劑(抗沖擊改性)具有更好的加工優(yōu)越性,有利于更進一步地提高藥 物制劑釋藥性能及生產重現性。
適宜的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)包括天然和合成彈性聚合物,如天然橡 膠、合成橡膠和熱塑性彈性體。它們通常衍生自各種單體,如烯烴(如C2-C8烯烴中的 乙烯、丙烯、1-丁烯、4-甲基-1-戊烯)、鏈烯基芳族單體(如C2-C8烯基芳族單體中 的苯乙烯和α-甲基苯乙烯)、共軛二烯(如C4-C8共軛二烯中的丁二烯、異戊二烯和氯 丁二烯)和乙烯基羧酸及其衍生物(如乙酸乙烯酯、丙烯酸、烷基丙烯酸、丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈)。它們可以是均聚物,也可以是共聚物(包括各種衍生自以下 將進行更具體描述的適宜單體的無規(guī)、嵌段、接枝和芯-殼共聚物)。特別適宜的聚合物 增韌劑(抗沖擊改性劑)是包含(但不局限于此)烯烴(如C2-C8烯烴中的乙烯、丙烯、 1- 丁烯、4-甲基-1-戊烯)或/和鏈烯基芳族單體(如C2-C8烯基芳族單體中的苯乙烯和α-甲基苯乙烯)或/和共軛二烯(如C4-C8共軛二烯中的丁二烯、異戊二烯和氯丁二 烯)等衍生單體且包含一種或數種的乙烯基羧酸及其衍生物(如乙酸乙烯酯、丙烯酸、烷 基丙烯酸、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈)的天然和合成彈性聚合物,其中, 乙烯基羧酸及其衍生物的含量優(yōu)選1 99%,更優(yōu)選5 90%,特別優(yōu)選10 75%。
更具體地說,包括不限于所有聚合物橡膠基材料,如從丙烯酸、甲基丙烯酸甲 酯-丁二烯-苯乙烯(MBS)型耐沖擊性改進劑衍生的那些;含硅的橡膠聚合物和共聚 物,如硅氧烷,硅酮等等;合成橡膠,如丁二烯橡膠,苯乙烯-丁二烯橡膠6BR),和 異戊二烯,等等;含有柔性鏈以降低玻璃化轉變溫度的聚合物,如聚酯;聚烯烴類;乙 烯基芳族烴-二烯烴嵌段共聚物;聚氨酯類;橡膠狀聚醚,如乙二醇和丙二醇型的聚合 物,等等;以及它們的共混物,接枝物,和共聚物。
適宜本發(fā)明的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)可以包括聚烯烴聚合物,其 SCnHai的一股結構,包括聚乙烯、聚丙烯和聚異丁烯,優(yōu)選的均聚物為聚乙烯、 ULDPE (超低密度聚乙烯)、LLDPE (線性低密度聚乙烯)、HDPE (高密度聚乙烯)和 MDPE(中密度聚乙烯)以及全同立構聚丙烯。該一股結構的聚烯烴樹脂及其制備方 法在本領域中是眾所周知的,并見述于例如美國專利號四33480、3093621、3211709、 3646168、 3790519、 3884993、 3894999、 4059654、 4166055 和 484334 中。
適宜本發(fā)明的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)也可以包括各種聚烯烴的共聚物, 如乙烯與α-烯烴類的丙烯和4-甲基-1-戊烯的共聚物。一個合適的例子如乙烯與 C3-C10單烯烴和非共軛二烯的共聚物(此處稱之為EPDM共聚物)。
適宜的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)還可以包括共軛二烯均聚物和無規(guī)共聚 物。其例子包括聚丁二烯、丁二烯-苯乙烯共聚物、丁二烯-丙烯酸酯共聚物、異戊二 烯-異丁烯共聚物、氯丁二烯聚合物、丁二烯丙烯腈聚合物、聚異戊二烯、聚乙烯-乙 酸乙烯(EVA)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物和聚丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)。
一類具有共軛二烯的較適宜用于本發(fā)明的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)包括 AB (雙-嵌段)、(AB)m-R(雙-嵌段)和ABA’(三-嵌段)嵌段共聚物。嵌段A和 A’,通常為鏈烯基芳族單元,嵌段B通常為共軛二烯單元。對式(AB)m-R的嵌段共聚 物而言,整數m為至少2,R為用于結構AB的嵌段的多官能偶合劑。特別適宜的例子 如聚苯乙烯-聚丁二烯6BR),聚苯乙烯-聚(乙烯-丙烯)、聚苯乙烯-聚異戊二烯、 聚(α-甲基苯乙烯)-聚丁二烯、聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯,聚苯乙烯-聚(乙 烯-丙烯)_聚苯乙烯、聚苯乙烯-聚異戊二烯-聚苯乙烯及聚(α-甲基苯乙烯)-聚丁 二烯-聚(α -甲基苯乙烯)以及其選擇性氫化產物等。也可使用前述嵌段共聚物的混合 物。這類共聚物可購自多種渠道,如包括fillips Petroleum的名為S OLPRENE的商品、 Shell Chemical Co.,的名為 KRATON 的商品、Dexco 名為 VECTOR 的商品及 Kuraray 的 名為SEPTON的商品。
適宜在本發(fā)明作聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)的一個實例為鏈烯基芳族化合物 和共軛二烯化合物的芯-殼接枝共聚物,尤其是包含苯乙烯嵌段和丁二烯、異戊二烯或 乙烯-丁烯嵌段的那些共聚物。適宜的共軛二烯嵌段包括上述可用已知方法進行部分或全部氫化的均聚物和共聚物,它們可以乙烯-丙烯嵌段等為代表,并具有類似于烯烴嵌 段共聚物的性能。適宜的鏈烯基芳族化合物包括苯乙烯、α-甲基苯乙烯、對甲基苯乙 烯、乙烯基甲苯、乙烯基二甲苯和乙烯基萘。嵌段共聚物優(yōu)選含有約至50%的鏈烯 基芳族單元,該類型的三嵌段共聚物的例子為聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯6BS),氫 化的聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯6EBS),聚苯乙烯-聚異戊二烯-聚苯乙烯6IS) 和聚(α-甲基苯乙烯)_聚異戊二烯-聚(α-甲基苯乙烯)。市售的三嵌段共聚物的例 子有來自Shell Chemical Co.公司的CARIFLEX及KRATON的系列商品。
此外,適宜在本發(fā)明作聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)的還包括包含乙烯基芳族 單體和共軛二烯單體的星形嵌段共聚物。該類型的共聚物一股包含約60%至95% (重量) 的聚合乙烯基芳族單體和約40%至5% (重量)的聚合共軛二烯單體。所述共聚物具有至 少3個形成星形構型的聚合物鏈。各鏈的末端為其上連接有彈性聚合物鏈段的基本上為 非彈性的鏈段。有時將這些嵌段共聚物稱為“支化的”聚合物(如美國專利號4097550 中所述),并且其用量類似于其它共軛二烯基抗沖改性劑。
本發(fā)明所用的聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)以一定尺寸的粒子存于包衣硬膜 中,即具有“硬殼-軟核”結構。本文此外所用術語“尺寸”意指粒子的大小和/或形 狀。關于其形狀,構成所述聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)的粒子典型地為球形。但它 們可有任何適合的形狀,各種形狀的粒子可通過聚合物粒子技術領域已知的方法制備。 適合的粒子形狀的例子包括但不限于軟(橡膠態(tài))芯/硬殼不均勻粒子、基本均勻硬殼 /軟(橡膠態(tài))芯粒子、有更復雜(例如硬/軟/硬三層;軟/硬/軟/硬四層等)模態(tài) 的粒子;長徑比大于11的橢圓體粒子;莓形粒子;多瓣形粒子;啞鈴形粒于;凝聚 粒子;雙瓣形粒子;和空心球粒子等。上述的芯-殼粒子典型地有大于約50% (重量) 的橡膠態(tài)組分,更典型地有大于70% (重量)的橡膠態(tài)組分,最典型地有大于80% (重 量)的橡膠態(tài)組分。為使抗沖效率最大,所述橡膠態(tài)組分接近所述聚合物粒子的99% (重 量)是理想的。
關于適宜用作聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)的聚合物粒子的大小,通常其平均 粒徑小于Iym(含)。較佳地,其平均粒徑小于400nm(含),更佳地小于IOOnm(含), 更更佳地小于20nm(含),最佳地小于5nm(含)。一股地,較小的粒子有利于改善抗沖強度。
適宜本發(fā)明的聚合物增韌劑(特別是芯-殼共聚物的聚合物增韌劑)(的聚合物 粒子)的熔點(或晶體熔化溫度,CrystallineMeltTemperature)或/和維氏軟化點(Vicat SofteningPoint)通常不低于上述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉變溫度(Tg),較佳地高 出其5°C (含),更佳地高出10°C (含),最佳地高出20°C (含),而其(中心)玻璃化 溫度(GlassTransitionTemperature)通常要求低于上述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉變 溫度(Tg),且較佳地低于溫度15°C,更佳地低于溫度0°C,最佳地為-10 -200°C ;此 外,上述“核-殼結構”粒子還應具有較好的機械性能,如較高的抗拉能力,有較高斷 裂伸長率或斷裂拉伸強度。
適宜用作聚合物增韌劑(特別是芯-殼共聚物的聚合物增韌劑)其他參數優(yōu)選 如下聚合物增韌劑的熔點(或晶體熔化溫度,CrystallineMeltTemperature) (DSC,via ASTM D3418ISO 3146)或 / 和維氏軟化點(Vicat Softening Point, via ASTM D1525 ISO306)優(yōu)選為40 120°C,更優(yōu)選為45 100°C,特別優(yōu)選為50 90°C ;聚合物增韌 劑的斷裂伸長率 CTensileElongation@Break)優(yōu)選為 200 5000% (via ASTM D638/ISO 527-2);聚合物增韌劑的斷裂拉伸強度(Tensile Strength@Break)優(yōu)選為2 50MRi(via ASTM D638/ISO 527-2);聚合物增韌劑的(中心)玻璃化溫度(Glass Transition Temperature)優(yōu)選為-10 _200°C (via ASTM D5418 loss modulus peak at lhz);聚合物增 韌劑的熔體流動速率(MeltFlowRate) (190°C /2.16kg)優(yōu)選為 O.5 l50g/10min(via ASTM D1238 ISO 1133),更優(yōu)選為 1 lOOg/lOmte,特別優(yōu)選為 2 50g/10mta。
聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑)通常用量0.5 50% (重量比),較佳地1 % 30% (重量比),更佳地2% 20% (重量比),這是基于包衣膜組分的干重量。
聚合物與聚合物增韌劑間的相容性或親合力可應用“相似相容”原則來評價或 預測,如極性或非極性的相似性。也可以用能表征聚合物分子間內聚力的大小的溶解度 參數用來評價聚合物與聚合物增韌劑間的相容性。通常情況下,尤其對于非極性無定形 聚合物共混物,當兩聚合物的溶度參數之差小于0.5或聚合物與有機溶劑的溶度參數之差 小于1.5時,二者便能以任意比例混容,二者具有很好的相容性。對于含有結晶聚合物的 共混體系或者聚合物分子具有很強的極性及能形成氫鍵時,可以采用二維或三維溶解度 參數來判斷體系的相容性(參見Shaw M.T., JAppl Polym Sci,1974,18: 449)。
本發(fā)明推薦應用下列較簡便的方法來證明或預測聚合物與聚合物間的相容性 1)、共同溶劑法,把兩種高分子分別溶解到同一種溶劑中,然后相混合,根據兩溶液混 合情況來判斷高分子相容性大小。2)、顯微鏡法,用相差顯微鏡法特別是電子顯微鏡法 可直接觀察其混相容程度。3)、溶液粘度法,溶液的粘度可以揭示共混聚合物溶液的相 容程度,在不同聚合物濃度下,以粘度對聚合物的百分組成作圖,如其關系成線性,表 明聚合物間達到分子水平的完全相容;如其關系成非線性,則是部分相容;當是完全不 相容共混體系,則其關系呈S型曲線。4)、熱方法及動態(tài)力學分析方法(測玻璃化溫度 Tg),本發(fā)明特別推薦此方法,聚合物合金體系會出現三種Tg變化趨勢,假設二元合金 體系中兩種聚合物的Tg分別為TgjP T& (Tg1 < Tg2), (1)、完全相容體系只出現一個 Tg,Tg1 < Tg < Tg2 ;⑵、完全不相容體系出現二個Tg,分別為(3)、 部分相容體系出現二個 Tg/、Tg2',Tg1 < Tg1' < Tg2' <T&。
更多或更為詳細的聚合物與衣膜聚合物間的相容性的評價或預測方法可參考相 關文獻,如,聚合物合金相容性的預測和表征,葉佳佳等,工程塑料應用,2007年,第 35卷,第12期,第81 83頁;改善聚合物共混材料界面相容性的研究進展,董萌等, 涂料涂裝與電鍍,2006年10月,第4卷第5期,第對 四頁;高分子合金膜的聚合物間 相容性預測及表征,谷曉昱等,高分子材料科學與工程,2004年1月,第20卷第1期, 第5 8頁;聚合物共混II.聚合物的相容性,姜膠東,高分子通報,1993年9月,第 3期,第178 184頁;聚合物共混的相容性及其理論計算,呂飛杰等,熱帶農業(yè)科學, 1985年02期,第15 19頁。
一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增韌劑聯合應用的實例為,衣膜聚合物選自不溶 于或幾乎不溶于水及消化液的纖維素酯類聚合物,而聚合物增韌劑粒子選自同時含有極 性及非極性基團的苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-(Cl C8) (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物,其中甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物(MBS)為更優(yōu)選。上述纖維素酯類聚合物的可應用實例包括但不限于乙基 纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate) >硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素及它們的混合物。
另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增韌劑聯合應用的實例為,衣膜聚合物選自不 溶于或幾乎不溶于水及消化液的丙烯酸(酯)類聚合物,而聚合物增韌劑粒子選自甲基丙 烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚 物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚 物、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑或 它們的混合物。上述聚合物的可應用實例包括但不限于不溶于或幾乎不溶于水及消化液 的甲基丙烯酸(酯)聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、丙 烯酸乙酯-丙烯酸乙酯-氯化三甲基氨基乙基間丙烯酸甲酯聚合物(polytethylacrylate, methylmetacrylate,trimethylamonioethylmetacrylatchloride))及它們的混合物。
另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增韌劑聯合應用的實例為,衣膜聚合物選自不 溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚醋酸乙烯酯類,而聚合物增韌劑粒子選自苯乙烯-丁 二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙 烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基 丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物 及它們的混合物。上述聚合物的可應用實例包括但不限于聚乙烯乙酸酯、氯乙烯-乙烯 醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物及它們的混合物。
另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增韌劑聯合應用的實例為,衣膜聚合物選自聚 氯乙烯,而聚合物增韌劑粒子選自苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸 甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物 (E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、 乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物。
上述乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物的可有上市的商品如DuPont公司的Elvaloy 系列產品(如Elvaloy AC 1、2、3系列,Elvaloy HP系列)。丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑可有上市的商品如 Rohm and Haas公司生產的納米級產品PARALOID BP系列產品。
在發(fā)明涉及的包衣液中可以添加衣膜通用添加劑材料。衣膜通用添加劑材料在 藥物包衣層中的加入量和應用是專業(yè)人員熟悉的。通用的添加劑包括但不限于抗粘著劑 (分離劑)、穩(wěn)定劑、顏料、消泡劑、抗氧化劑、促滲透劑、光澤劑、香料或調味劑。它 們用作加工助劑,并應該保證安全和可重現的制備方法以及長時間貯存穩(wěn)定性或賦予藥 物劑型附加的有利特性。它們在加工前加入配制的聚合物中,能影響衣層的滲透性,這 同樣可以用作附加的調節(jié)參數。衣膜中所有使用的物質原則上必須是藥學上可接受的, 是無毒的,在藥物中對病人沒有危險。
下面對本發(fā)明所用的芯料作說明。
可用于本發(fā)明的被包衣的芯料(載體)包括但不限于規(guī)則或不規(guī)則形式片、顆 粒、(微)丸、晶體、載藥樹脂。顆粒、(微)丸或晶體的尺寸通常為0.01 2.5mm, 片的尺寸通常在2.5 30mm。它們通常含有最高達95% (重量比,以下無特別說明同 此)的生物活性物質(活性物質)以及最高達99.9%的其它制藥助劑。
用于本發(fā)明的生物活性物質(活性物質)除了那些在制備過程中因熱效應發(fā)生降 解、揮發(fā)、失活而造成藥效損失的外,就沒有其他的限制,但如果應用一定的方法(如 環(huán)糊精包合、微囊化技術)能防止生物活性物質在制備過程中發(fā)生降解、揮發(fā)、失活, 這些生物活性物質也可以用于本發(fā)明。作為本發(fā)明所用的活性成分,可以是上述的任何 藥學上的或營養(yǎng)學上的具有治療作用的或預防作用的物質。本發(fā)明可用的活性成分包括 但不限于中樞興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗痛風藥、抗震顫麻痹藥、 抗精神病藥、抗焦慮藥、抗抑郁癥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、植物神 經系統(tǒng)藥物、鈣拮抗藥、治療慢性心功能不全的藥物、抗心律失常藥、防治心絞痛藥、 周圍血管擴張藥、降血壓藥、調節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥、呼吸系統(tǒng)藥物、抗酸藥 及治療消化性潰瘍病藥、胃腸解痙藥、助消化藥、止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥、肝膽 疾病輔助用藥、泌尿系統(tǒng)藥物、影響血液及造血系統(tǒng)的藥物、抗組胺藥、過敏反應介質 阻釋劑、腎上腺皮質激素及促腎上腺皮質激素、性激素及促性激素、胰島激素及其它影 響血糖的藥物、甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物、青霉素類、頭孢菌素類、內酰胺 酶抑制劑、氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、抗結核病藥、抗真菌藥、抗病毒藥、 抗腫瘤藥物、影響機體免疫功能的藥物、維生素及營養(yǎng)類藥、減肥藥、中草藥提取物及 它們的混合物。
優(yōu)選用于本發(fā)明的藥物實例包括但不限于LECOZOTAN6RA-333)、阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸鉀復方、阿司達莫、阿司匹林-磷酸川芎嗪復方、阿司匹林-雙 嘧達莫復方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、撲熱息痛-鹽酸偽麻黃堿-順丁烯二酸右旋溴苯 吡胺復方、別嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯-阿 司匹林復方、單硝酸異山梨酯、地西泮、二甲雙胍-羅格列酮復方、泛昔洛韋、非洛地 平、非諾貝特、鹽酸非索那定-鹽酸偽麻黃堿復方、氟伐他汀鈉、阿昔莫司及復方、非 洛地平-酒石酸美托洛爾復方、洛伐他汀-煙酸復方、維生素Β6復方、西替利嗪-鹽酸 偽麻黃堿復方、鹽酸非索非那定-鹽酸偽麻黃堿復方、愈創(chuàng)甘油醚-偽麻黃堿-右美沙 芬復方、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛爾、富馬酸依美斯汀、格列吡嗪-鹽酸二甲雙胍 復方、格列喹酮、格列美脲-二甲雙胍復方、格列齊特、枸櫞酸鉀、枸櫞酸他莫昔芬、 枸櫞酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉西坦、己酮可可堿、甲硝唑、 酒石酸托特羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利巴韋林、磷酸苯丙哌 林、磷酸川芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定-撲熱息痛-偽麻黃堿 復方、氯雷他定-偽麻黃堿復方、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他汀、馬來酸曲美布汀、 馬來酸依那普利-非洛地平復方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普生 鈉、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達非那 新、氫溴酸加蘭他敏、石杉堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭 孢克肟、維生素C陰道控釋片、維生素E煙酸酯、偽麻黃堿-萘普生鈉復方、烏拉地爾、 煙酸、煙酸-辛伐他汀復方、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧昔布寧、鹽酸倍他司汀、鹽酸二甲雙胍、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸尼卡地平、鹽 酸帕羅西汀、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸曲馬 多、鹽酸曲美他嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛、鹽酸左旋沙丁胺醇、鹽酸左氧氟沙 星、氧氟沙星、依托度酸、吲達帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、愈創(chuàng)甘油醚-鹽酸偽麻黃堿復方、 左羥丙哌嗪、苯扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二氫麥角堿、甲磺酸多沙唑 嗪、酒石酸美托洛爾、酒石酸雙氫可待因、卡比多巴-左旋多巴復方、硫酸嗎啡、硫酸 慶大霉、硫酸亞鐵、氯化鉀、嗎多明、萘呋胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、維 鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸普萘洛爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿 西美辛、茶堿-沙丁胺醇復方、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列齊特、琥珀酸亞鐵、卡 馬西平、磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、頭孢氨芐、鹽酸阿夫唑 嗪、鹽酸丁咯地爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、正清風痛寧、5-單硝異山梨 醇酯、丙戊酸鈉、多巴絲胼、硫酸慶大霉素-二氧化鋯復方、馬來酸氯苯那敏、巴尼地 平、布那唑嗪、戈洛帕米、鹽酸哌甲酯、鹽酸羥考酮、中草藥提取物。
由于,本發(fā)明涉及的控釋制劑特別是滲透泵型控釋制劑能同步地把中草藥提取 物中的各種成分推出制劑,不存在因成分性質不一樣而出現的活性成分釋放不同步的問 題,因此,本發(fā)明涉及的控釋制劑特別是滲透泵型控釋制劑特別適宜用于需要控釋中草 藥提取物。
用于本發(fā)明活性物包括以下活性成分其藥學上可選用的鹽形式、游離酸形式、 游離堿形式、水合物、各種晶型及光學異構體。
芯料除了生物活性物質還可以含有其它制藥助劑,如緩控釋材料、致孔劑、填 充劑、粘合劑、崩解劑、促崩解劑、潤滑劑(包括助流劑、抗粘著劑)、滲透壓活性物質 (即滲透壓促進劑)、促滲透聚合物(助滲劑)等基本成分。此外,還可以包含增溶劑、 助懸劑、甜味劑、芳香劑、色素、吸收劑及表面活性劑(如起潤濕、分散、增溶、乳化 等作用)。制藥助劑及其用量由此領域技術熟練的技術人員根據實際情況如藥物的性質、 所希望的釋藥速率等選擇。
下面就控釋制劑的制備方法中的各個基本步驟作詳細說明。
1)、制備含有至少一種生物活性物質的芯料
用于本發(fā)明的芯料的制備方法在本明無特別的限制。通常,芯料制備方法可采 用直接擠壓方法,干、濕或燒結顆粒的擠壓方法,擠出和隨后倒圓法,濕或干態(tài)造粒或 直接造丸(例如在圓盤上)法,或者采用將粉末(粉末層)粘結到無活性物質的球(粒 子)或含活性物質的顆粒上的方法,或者采用以一定方式如壓制制成片劑的方法,或者 混合使用上述方法。
2)、包衣步驟用含有可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質顆粒(/及 聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑))的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分 散液對上述芯料包覆控釋聚合物衣膜,該可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質 (/及聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑))不溶于或幾乎不溶于該聚合物的溶液或分散液,該 控釋聚合物衣膜玻璃化溫度(Tg)為45 70°C
在本發(fā)明,對含有至少一種生物活性物質的芯料包覆控釋聚合物衣膜的步驟更 詳細地,通常還包含下列過程。
a)、將可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質顆粒(/及聚合物增韌劑(抗 沖擊改性劑))分散并混懸于不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或(水)分 散體混懸液中,必要時,還可加入其他包衣膜通用添加劑,如增塑劑,甚至還可以加入 生物活性物質,混合均勻得混合包衣液。需特別指出的是,上述可升華的物質和/或可 降解成無害氣體的物質(/及聚合物增韌劑(抗沖擊改性劑))不溶于或幾乎不溶于上述聚 合物的溶液或分散液。該聚合物的溶劑或分散劑為藥學上可接受的有機溶劑、水及它們 的混合物。當上述可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質不溶于或幾乎不溶于某 種藥學上可接受的有機溶劑,且該有機溶劑能溶解上述聚合物時,則選用該有機溶劑作 為上述聚合物的溶劑;當上述可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質不溶于或幾 乎不溶于水時,較佳地選用水作為該聚合物的分散劑,即選用聚合物的水分散體??捎?本發(fā)明的有機溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、四氫呋喃、正丁醇、2-丁醇、甲乙酮、 乙酸丙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、戊烷、正丙醇、2-丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚、 甲乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯及它們的混合物。上述聚合物在有機溶液中的含量通常為 0.5 12 %,較佳地1 8 %,更佳地2 5 %。上述聚合物在水分散體混懸液中的含量 通常為5 30%,較佳地5 20%,更佳地8 15%。
b)、利用上述所得的混合包衣液通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂等涂層方法對 上述制得的芯料包覆控釋聚合物衣膜,制得的控釋聚合物衣膜玻璃化溫度(Tg)為45 70°C。較佳地采用噴涂方式進行。成膜過程不依賴于涂層方法而通過能量輸入來進行。 這可以通過對流(熱)、輻射(紅外或微波)或傳導來完成。由此將為涂覆而作為溶劑或 懸浮劑使用的有機溶劑或水蒸發(fā)掉,必要的話也可能應用真空加速蒸發(fā)。此過程需要較 高干燥效率,因此本發(fā)明常采用高效率包衣設備(如流化床、高效包衣鍋)。
芯料包衣前,還可根據實際對芯料包隔離層衣,這有助于①避免藥物隨溶劑 或分散劑(水)而遷移至衣膜;②改善芯料脆碎度,避免包衣過程中的破碎現象;③提 高芯料的表面平整性,減小孔隙率,保證衣膜連續(xù)性;④改善芯料表面疏水性,以利于 水性包衣液的鋪展;⑤避免水敏感性藥物在包衣過程中水解。根據實際情況,可選擇水 溶性聚合物(如羥丙基甲基纖維素溶液和羥丙基纖溶液)進行隔離層包衣。然而,此任 一包衣都應充分薄,以免妨制劑的釋藥性能。
包衣時芯料表面溫度應高于聚合物的最低成膜溫度(MFT)(最低成膜溫度是指 聚合物形成連續(xù)性衣膜的最低溫度,在最低成膜溫度以下,聚合物粒子不能變形融合而 成膜),通常高出最低成膜溫度10 20°C,但芯料表面溫度不應高到使包衣物料的一 些物質完全軟化或熔化從而使衣膜發(fā)生粘連,且也不應高到芯料中的一些成分被完全軟 化或熔化或者降解,芯料表面溫度尤其是不應高到使包衣物料的可升華的物質和/或可 降解成無害氣體的物質大量升華及降解,因此,芯料表面溫度較佳地低于可升華的物質 和/或可降解成無害氣體的物質的熔點或其可升華的或可降解的溫度至少10°C,更佳地 20V,最佳地30°C。芯料表面溫度在本發(fā)明不能過低,因芯料表面溫度過低使衣膜易脆 可能出現裂縫,影響制劑釋藥特性;同時,芯料表面溫度不能過高,因芯料表面溫度過 高則過分軟化聚合物,導致衣膜粘連,而且還會使可升華的物質和/或可降解成無害氣 體的物質大量升華及降解,過早從衣膜中損失。
包衣時,芯料通常預熱(采用聚合物有機溶液時此溫度相對較低,采用聚合物水分散體時此溫度相對較高)至40 80°C,較佳地50 60°C,先以較低噴液速率包衣, 至芯料表面已包覆一薄層衣膜后,再提高噴液速率至包衣結束,此操作可避免溶劑尤其 是分散劑(水)滲入芯料內部,造成儲存過程芯料性質發(fā)生變化。
最合適或較合適的工藝參數由此領域技術熟練的技術人員根據包衣材料和芯料 性質及實驗結果等確定。以流化床包衣為倒,包衣溫度、流化風量、霧化壓力和噴液速 率等工藝條件均可根據實際情況優(yōu)化定量控制。
為了保護不穩(wěn)定的活性成分在愈合處理中免于降解,可以使用氮氣置換密閉的 環(huán)境(如密閉的箱體)中的空氣。
3)、揮去致孔物質
在本發(fā)明中,制劑衣膜中的致孔物質需要揮去以獲得一定孔隙率的釋藥速率控 制滿意的衣膜。
使致孔物質揮去,通常在低于衣膜玻璃化轉變溫度及常壓、減壓或(近似)真空 下進行,較佳地在低于衣膜玻璃化轉變溫度5°C以下的溫度下進行,最佳地在低于衣膜玻 璃化轉變溫度10°C以下的溫度下進行。過高的溫度可能使已形成的微孔縮小甚至完全愈 合,最嚴重者導致衣膜粘連。
4)、愈合(固化)處理
本發(fā)明為了提高制劑的藥物釋放的穩(wěn)定性,較佳地在步驟幻(包衣)中和/或步 驟2)(包衣)結束后,最佳地步驟2)(包衣)結束后及步驟3)(揮去致孔物質)前,愈合 處理上述衣膜以消除衣膜中在包衣過程中產生眾多極小的微孔并形成致密的衣膜,以確 保藥物釋放的相對穩(wěn)定。
包衣結束后,在衣膜中聚合物的溶劑或分散劑基本已揮發(fā),在衣膜中留有許多 極小的微孔,衣膜中聚合物粒子往往未完全融合。據信,在聚合物-空氣間的界面張力 產生的微孔附加壓(ΔΡ)作用下,這些極小的微孔自動緩緩縮小,存放過程中發(fā)生融合 現象,使衣膜的通透性發(fā)生不斷的改變,從而使制劑的藥物釋放行為變得不穩(wěn)定。依微 孔附加壓(ΔΡ)的公式(AP = 2o/r,其中,Δ P表示微孔附加壓,σ聚合物-空氣表 面張力,r表示微孔半徑)可得推得,融合所需時間通常與膜微孔徑大小、聚合物-空氣 間的界面張力大小等相關。聚合物-空氣表面張力一定時,膜微孔徑越小,微孔附加壓 越大,融合所需時間越短,膜微孔徑越大,微孔附加壓越小,融合所需時間越長。正因 為此,本發(fā)明采用相對較大的微孔來控釋藥物釋放,并消除包衣過程中因溶劑或分散劑 揮發(fā)而產生的眾多極小的微孔。
本發(fā)明通過升華在薄膜中的具有升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成無害 氣體的成分來形成微孔控釋藥物釋放,而這些相對較大的微孔在愈合處理過程仍然會產 生一定的微孔附加壓(Δ P),使微孔一定程度上縮小(如微孔小于30 μ m時,特別是小于 1μ m時)。為了防止或延緩這些已產生的用來控釋藥物釋放的相對較大的微孔在愈合處 理縮小,提高衣膜的通透性能的穩(wěn)定性(與釋藥性能相關)及生產重現性,提高衣膜機械 性能等方面的穩(wěn)定性及生產重現性,在本發(fā)明中,衣膜愈合處理過程最佳地在用來控釋 藥物釋放的相對較大的微孔形成前(即揮去致孔物質前)完成。
在本發(fā)明中,愈合處理(curing treating)包括下列過程上述衣膜中溶劑或分散 劑(水)基本蒸發(fā)后,在封閉環(huán)境中,將上述已包覆聚合物衣膜的芯料置于高于上述衣膜的玻璃化轉變溫度的溫度下足夠長時間直至終點,使上述制劑衣膜中的聚合物粒子融合 完全或基本完全,消除或基本消除包衣過程中形成的極小微孔并形成完整致密或基本完 整致密的衣膜,上述控釋衣膜的滲透性能或者說釋藥性能達到穩(wěn)定的狀態(tài)或者說基本不 變的狀態(tài)。更具體地說,就是在高于上述衣膜的玻璃化點的溫度下愈合處理上述包衣制 劑直至制劑在例如約40士2°C的溫度及不低于50%且不高于上述的可升華的物質顆粒和/ 或可降解成無害氣體的物質的(吸濕)臨界相對濕度的相對濕度下的加速貯存條件下放置 3個月和/或6個月或更長如9個月或12個月其溶出特性基本上不受影響為止?;蛘邠Q 言之,將剛愈合處理后的生物活性物質的體外溶出與在約40士2°C的溫度及不低于50% 且不高于上述的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物質的(吸濕)臨界相對濕 度的相對濕度下的加速貯存條件下被放置3個月和/或6個月或更長如9個月或12個月 的生物活性物質的體外溶出相比,愈合處理的包衣制劑具有穩(wěn)定的溶出特性。此外術語 “穩(wěn)定的”的意思是與剛固化結束的、固化包衣制劑的溶出特性比較,其體外溶出處于 可接受的限度內,可接受的限度由管理機構,如中國藥品食品管理監(jiān)督局、美國食品和 藥品管理局等確定。基本不受加速貯存條件影響的穩(wěn)定的溶出特性。上述溶出試驗較佳 地采用含有上述的控釋聚合物衣膜中的所有成分(但不包括上述水溶性的致孔物質(即上 述可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物質顆粒),這里是因需要其溶出致孔) 的且上述所有成分均飽和的釋放介質(溶出介質)。采用上述控釋聚合物衣膜中的所有成 分的飽和溶液可以使在上述溶出試驗中,上述控釋聚合物衣膜中的所有成分的凈溶出量 為0(不包括上述水溶性的致孔物質的溶出),從而有利于判斷溶出的藥物是從原控釋聚 合物衣膜微孔中溶出的而不是因其中的成分溶出而產生的微孔中溶出的,因從更有利于 判斷上述控釋聚合物衣膜已愈合完全或已至終點狀態(tài)或者愈合基本完全或已基本至終點 狀態(tài)。
在本發(fā)明,愈合處理所需的時間通常為數十小時甚至更長。愈合處理所選擇的 溫度應高于衣膜玻璃化轉變溫度,較佳地高于衣膜玻璃化轉變溫度10°c以上,更佳地高 于衣膜玻璃化轉變溫度20 30°C,愈合處理所選擇的溫度且應以不使包衣物料中的成分 完全軟化或熔化或不發(fā)生衣膜粘連為度。愈合處理時較佳地使用一定的濕度,因控釋衣 膜在水分或濕氣的作用下,其玻璃化轉變溫度會顯著下降,從而有利于加速愈合處理。 所選擇的濕度通常不低于相對濕度50%,較佳地不低于相對濕度60%,更佳地不低于相 對濕度70%,所選擇的濕度通常不要太低,因濕度太低會使愈合處理的時間較長。但所 選擇的濕度通常通常不應高于上述的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物質 的(吸濕)臨界相對濕度,因高于上述的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物 質的(吸濕)臨界相對濕度后,上述的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物 質會顯著吸濕,特別是水溶性的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物質,顯 著吸濕后上述可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體的物質將出現局部或全部的溶 解-結晶現象,從而可能從衣膜中析出,出現“泛霜”現象,進而可能使釋藥微孔在愈 合過程中縮小,影響釋藥穩(wěn)定性。
在上述愈合處理過程中及上述的加速貯存條件下放置過程中,要求位于上述聚 合物衣膜中的上述可升華的物質和/或可降解成無害氣體的致孔物質的凈固體量不減 少。為了防止可升華或可降解性致孔物質在衣膜未完全融合前揮去或損失,防止微孔比預期的小,或者說使上述可升華的物質和/或可降解成無害氣體的致孔物質的凈固體量 不減少,從而進一步地防止微孔用同一批次的致孔劑也能出現的批間差異性,提高制劑 的生產重現性、穩(wěn)定性及釋藥速率,通常愈合處理過程在大于或等于所處條件如溫度下 的可升華性致孔物質的平衡分壓和/或在大于或等于所處條件如溫度下的可降解性致孔 物質的所有降解產物的平衡分壓下或者在低于所處條件如壓力下的可降解性致孔物質的 最低降解溫度的溫度下進行,在該過程中,位于上述聚合物衣膜中的上述可升華的和/ 或可降解成無害氣體的致孔物質的凈固體量不會減少。致孔物質(或其降解產物)的平 衡分壓是指封閉環(huán)境中一定溫度下,氣相中的致孔物質(或其所有降解產物)及其固相中 的致孔物質處于平衡狀態(tài)時即致孔物質的固體凈增或凈減量為零時的分壓。為了獲得大 于或等于可升華性或可降解性致孔物質的平衡分壓,通常的做法是在密閉的環(huán)境(如密 閉的箱體)中吹(充)入大于或等于可升華性致孔物質的平衡分壓的可升華性致孔物質氣 體和/或入大于或等于可降解性致孔物質的降解產物的平衡分壓的所有降解產物氣體, 或者在密閉的環(huán)境(或箱體)中放入過量(即通??傆幸徊糠钟嗔抗腆w存在)的可升華性 或可降解性致孔物質,升高溫度一定時間使氣相中的可升華性致孔物質或可降解性致孔 物質的降解產物與固相中的可升華性致孔物質或可降解性致孔物質處于平衡狀態(tài)。
愈合處理可以以烘箱和流化床等熱處理方式進行。流化床熱處理具有高效、省 時等特點,可在同一設備中完成包衣和熱處理操作,產業(yè)化適用性較高。包衣結束后升 高系統(tǒng)溫度,物料在同一流化床設備中繼續(xù)流化干燥,短時間內可促進膜愈合平衡。但 與烘箱方式相比,流化床方式對喪膜機械性能的要求較高,且熱處理后膜愈合程度相對 較低。故本發(fā)明較佳地采用烘箱熱處理方式。
最合適或較合適的工藝參數,如愈合溫度、濕度、時間由此領域技術熟練的技 術人員根據實驗結果等確定。
用上述任一方法制備的制劑都可以包上一薄層水溶性包衣材料以改善制劑的表 面整體性或防止在貯存過程中制劑相互粘結或防止或延緩在貯存過程中釋藥微孔發(fā)生變 化。合適的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麥芽糖糊精和果膠、和纖維素 衍生物如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素,然而,任一包衣都應充分薄并且是水溶性 的,以免妨礙制劑的釋藥性能。包上此薄層后,可水溶性包衣材料會部分封閉揮去致孔 物質而留下的微孔(占有部分空氣),故對已形成的微孔有(尺寸)穩(wěn)定作用。
用上述任一方法制備的藥物劑型基本上可直接使用,如直接口服。用上述制備 的顆粒、丸或顆粒也可用計量設備裝入如明膠膠囊、袋(小藥囊)或合適的多計量容器 中??赡艿脑捲谂c其它助劑混合后通過壓制得到,制劑在服用后分解,大部分包覆的小 單元釋放出來。同樣可以考慮將聚集物包埋入聚乙二醇或脂質中以制備檢劑或陰道用藥 物劑型。包覆的片劑用半球形容器或多劑量容器包裝,病人服用前直接取出。
由此已詳細地描述了本發(fā)明,對本領域技術人員而言在本發(fā)明的范圍內顯然還 可有各種改變,本發(fā)明并不受說明書所述的限制。
實施例
為了舉例說明本發(fā)明,提供了下述實施例。然而應該理解本發(fā)明不僅限于這些 實施例。
實施例1-4及對照例1-5
依照下列處方及工藝制備實施樣品及對照例樣品
1)、制備片芯
權利要求
1.一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方法,該制備方法包括1)、制備含有至少一種生物活性物質的芯料;2)、用含有藥學上可接受的可升華的物質和/或可降解成無害氣體的物質顆粒的含 有或不含有藥學上可接受的增塑劑的藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的 聚合物的溶液或分散液對上述芯料包覆聚合物控釋衣膜,該可升華的物質和/或可降解 成無害氣體的物質不溶于或幾乎不溶于該聚合物的溶液(劑)或分散液(劑)中,該聚合 物控釋衣膜的玻璃化溫度(Tg)為45 70°C ;3)、升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的可升華的物質和/或降解掉位于上述聚合 物控釋衣膜中的可降解成無害氣體的物質。
2.根據權利要求1的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜的玻璃化轉變溫度(Tg) 為 50 60°C。
3.根據權利要求1或2的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜中的不溶于或幾 乎不溶于水及消化液的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖 維素、醋酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、三戊酸纖維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維 素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯 乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙 酯-間丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚異丁烯、 poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylatchloride)及其 "昆合 物。
4.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜的溶液或 分散液進一步含有藥學上可接受的起增韌作用的聚合物,該起增韌作用的聚合物不溶于 或幾乎不溶于該聚合物的溶液或分散液。
5.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的平均粒徑(直徑) 不大于400nm。
6.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的平均粒徑(直徑) 不大于lOOnm。
7.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的平均粒徑(直徑) 不大于20nm。
8.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的平均粒徑(直徑) 不大于5nm。
9.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物具有“硬殼_軟核” 結構。
10.根據權利要求9的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的熔點或晶體熔化 溫度或/和維氏軟化點(Vicat Softening Point)不低于所述聚合物控釋衣膜的玻璃化溫度 (Tg),且其中心玻璃化溫度低于0°C。
11.根據權利要求9的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的熔點(或晶體熔 化溫度)或/和維氏軟化點(Vicat Softening Point)高出10°C (含)于所述聚合物控釋衣 膜的玻璃化溫度(Tg),且其中心玻璃化溫度為-10 -200°C。
12.根據權利要求9的制備方法,所述的起增韌作用的聚合物的斷裂伸長率為200 5000%。
13.根據權利要求4的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜中的不溶于或幾乎不溶 于水及消化液的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、 醋酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素或它們的混合物,所述 的起增韌作用的聚合物選自苯乙烯-丁二烯_丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二 烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙 烯酸_羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物。
14.根據權利要求4的制備方法,其中所述的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、 丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀 酸纖維素或它們的混合物,所述的起增韌作用的聚合物選自甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物。
15.根據權利要求4的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜中的不溶于或幾乎不 溶于水及消化液的聚合物選自不溶于或幾乎不溶于水及消化液的甲基丙烯酸(酯)聚 合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、polytethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylatchloride)或它們的、混合物,所述的起增韌作用的聚合物選自甲基丙烯酸甲酯_ 丁二烯_苯乙烯三聚物、乙烯_乙烯醋酸_羰基 (碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙 烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑或它們的混合物。
16.根據權利要求4的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜中的不溶于或幾乎不 溶于水及消化液的聚合物選自不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚乙烯乙酸酯、氯乙 烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-乙烯乙酸酯共聚物或它們的混合物,所 述的起增韌作用的聚合物選自苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二 烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基 丙烯酸_羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它們的混合 物。
17.根據權利要求4的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜中的不溶于或幾乎不 溶于水及消化液的聚合物選自聚氯乙烯,所述的起增韌作用的聚合物選自苯乙烯-丁二 烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基 (碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙 烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物及它們的混合物。
18.根據權利要求4的制備方法,其中所述的起增韌作用的聚合物的用量為 30% (重量比),這是基于聚合物控釋衣膜組分的干的總重量。
19.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的可升華的物質和/或可降 解成無害氣體的物質顆粒平均大小為50 900 μ m。
20.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的可升華的物質和/或可降 解成無害氣體的物質顆粒平均大小為100 600 μ m。
21.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的聚合物控釋衣膜的孔隙率 為5% 95%。
22.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的芯料為規(guī)則或不規(guī)則形式 的片、顆粒、丸、晶體或載藥樹脂。
23.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中所述的生物活性物質選自中樞 興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗痛風藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、 抗焦慮藥、抗抑郁癥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、植物神經系統(tǒng)藥物、 鈣拈抗藥、治療慢性心功能不全的藥物、抗心律失常藥、防治心絞痛藥、周圍血管擴張 藥、降血壓藥、調節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥、呼吸系統(tǒng)藥物、抗酸藥及治療消化性 潰瘍病藥、胃腸解痙藥、助消化藥、止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥、肝膽疾病輔助用 藥、泌尿系統(tǒng)藥物、影響血液及造血系統(tǒng)的藥物、抗組胺藥、過敏反應介質阻釋劑、腎 上腺皮質激素及促腎上腺皮質激素、性激素及促性激素、胰島激素及其它影響血糖的藥 物、甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物、青霉素類、頭孢菌素類、內酰胺酶抑制劑、 氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、抗結核病藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥 物、影響機體免疫功能的藥物、維生素及營養(yǎng)類藥、減肥藥及它們的混合物。
24.根據權利要求1至22中任意一項的制備方法,其中所述的生物活性物質選自中草 藥提取物。
25.根據權利要求1至22中任意一項的制備方法,其中所述的生物活性物質選自 LECOZOTAN (SRA-333)、阿莫西林、阿司達莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、別嘌醇、丙 硫氧嘧啶、丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯、地西泮、泛昔洛韋、非洛 地平、非諾貝特、氟伐他汀鈉、阿昔莫司、維生素Β6、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛 爾、富馬酸依美斯汀、格列喹酮、格列齊特、枸櫞酸鉀、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸他莫 昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉西坦、己酮可可堿、甲硝唑、酒石酸托特 羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利巴韋林、磷酸苯丙哌林、磷酸川 芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他汀、馬來酸 曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普生鈉、尼可他汀、尼美舒 利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達非那新、氫溴酸加蘭他敏、 石杉堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭孢克肟、維生素C(陰 道控釋片)、維生素E煙酸酯、烏拉地爾、煙酸、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧 昔布寧、鹽酸倍他司汀、鹽酸二甲雙胍、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛 爾、鹽酸尼卡地平、鹽酸帕羅西汀、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸 氫嗎啡酮、鹽酸曲馬多、鹽酸曲美他嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛、鹽酸左旋沙丁胺 醇、鹽酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲達帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、左羥丙哌嗪、苯 扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二氫麥角堿、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托 洛爾、酒石酸雙氫可待因、硫酸嗎啡、硫酸慶大霉、硫酸亞鐵、氯化鉀、嗎多明、萘 呋胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、維鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸普萘 洛爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列 齊特、琥珀酸亞鐵、卡馬西平、磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、 頭孢氨芐、鹽酸阿夫唑嗪、鹽酸丁咯地爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、青藤 堿、5-單硝異山梨醇酯、丙戊酸鈉、多巴絲胼、馬來酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑 嗪、戈洛帕米、鹽酸哌甲酯、鹽酸羥考酮。
26.根據權利要求1至22中任意一項的制備方法,其中所述的生物活性物質選自阿莫 西林-克拉維酸鉀復方、阿司匹林-磷酸川芎嗪復方、阿司匹林-雙嘧達莫復方、撲熱息 痛-鹽酸偽麻黃堿-順丁烯二酸右旋溴苯吡胺復方、單硝酸異山梨酯-阿司匹林復方、二 甲雙胍-羅格列酮復方、鹽酸非索那定_鹽酸偽麻黃堿復方、非洛地平-酒石酸美托洛爾 復方、洛伐他汀-煙酸復方、西替利嗪-鹽酸偽麻黃堿復方、鹽酸非索非那定-鹽酸偽麻 黃堿復方、愈創(chuàng)甘油醚-偽麻黃堿-右美沙芬復方、格列吡嗪-鹽酸二甲雙胍復方、格列 美脲-二甲雙胍復方、氯雷他定-撲熱息痛-偽麻黃堿復方、氯雷他定-偽麻黃堿復方、 馬來酸依那普利-非洛地平復方、偽麻黃堿-萘普生鈉復方、煙酸-辛伐他汀復方、愈創(chuàng) 甘油醚-鹽酸偽麻黃堿復方、卡比多巴-左旋多巴復方、茶堿-沙丁胺醇復方、硫酸慶大 霉素-二氧化鋯復方。
27.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中在升華和/或降解掉所述的可升 華性的物質和/或可降解成無害氣體的物質形成釋藥微孔前,將所述已包覆聚合物控釋 衣膜的芯料置于高于所述聚合物控釋衣膜的玻璃化轉變溫度的溫度下愈合處理,直至該 包衣芯料具有穩(wěn)定的溶出特性,愈合處理終點通過比較剛結束愈合處理的包衣芯料與在 40士2°C的溫度及不低于50%且不高于上述的可升華的物質顆粒和/或可降解成無害氣體 的物質的(吸濕)臨界相對濕度的相對濕度下的加速貯存條件中放置3個月和/或6個月 的包衣芯料的溶出特性而確定,在上述愈合處理過程中及上述加速貯存條件中放置過程 中,位于上述聚合物衣膜中的上述可升華的物質及可降解成無害氣體的物質的凈固體量 不減少。
28.根據權利要求27的制備方法,其中所述的愈合處理在大于或等于所述的愈合處理 進行時條件如溫度下的所述可升華的物質的平衡分壓和/或在大于或等于所述的愈合處 理進行時條件如溫度下的所述可降解成無害氣體的物質的所有降解產物的平衡分壓下或 者在低于所述的愈合處理進行時條件如壓力下的所述可降解的物質的最低降解溫度的溫 度下進行。
29.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,其中升華所述的可升華性的物質和/ 或降解掉所述的可降解成無害氣體的物質是在減壓或(近似)真空下及在低于衣膜玻璃化 轉變溫度5°C以下的溫度下進行的。
30.根據前述權利要求中任意一項的制備方法,所述的聚合物控釋衣膜外進一步包覆 水溶性衣膜。
31.一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑,該控釋制劑包括1)、含有至少一種生物活性物質的芯料;2)、外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥微孔的控釋衣膜,該控釋衣膜包含 藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物及包含或不含有藥學上可接受 的增塑劑,該聚合物控釋衣膜的玻璃化溫度(Tg)為45 70°C,該釋藥微孔是經升華掉位 于上述聚合物控釋衣膜中的藥學上可接受的可升華的物質和/或降解掉位于上述聚合物 控釋衣膜中的藥學上可接受的可降解成無害氣體的物質而獲得的。
32.根據權利要求31的控釋制劑,其中所述的聚合物控釋衣膜的玻璃化轉變溫度 (Tg)為 50 60"C。
33.根據權利要求31或32的控釋制劑,其中所述的聚合物控釋衣膜進一步含有藥學上可接受的起增韌作用的聚合物。
34.根據權利要求31至33中任意一項的控釋制劑,其中所述的可升華的物質和/或 可降解成無害氣體的物質顆粒平均大小為50 900 μ m。
35.根據權利要求31至34中任意一項的控釋制劑,其中所述的可升華的物質和/或 可降解成無害氣體的物質顆粒平均大小為100 600 μ m。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其制備方法,該制劑包括1)含有生物活性物質的芯料;2)外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥微孔的的聚合物控釋衣膜,上述聚合物控釋衣膜的玻璃化溫度(Tg)為45~70℃,上述釋藥微孔是經升華可升華的物質和/或降解可降解成無害氣體的物質而獲得的。該制劑改善了釋藥性能、生產重現性和/或釋藥貯藏穩(wěn)定性。該制劑的聚合物控釋衣膜進一步地包含起增韌作用的聚合物,該制劑不僅進一步地改善了上述性能,而且還改善了控釋衣膜的機械性能,特別是控釋衣膜的韌性及抗沖擊能力,進而降低控釋制劑的劑量傾釋的可能性,提高用藥安全。
文檔編號A61K45/00GK102018658SQ20101022770
公開日2011年4月20日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權日2010年7月16日
發(fā)明者鐘術光 申請人:鐘術光
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